Résumé des caractéristiques du médicament - ATOVAQUONE/PROGUANIL

ATOVAQUONE/PROGUANIL MYLAN est une association à dose fixe d'atovaquone et de chlorhydrate de proguanil présentant une activité schizonticide au niveau sanguin ainsi qu'un effet dirigé contre les schizontes hépatiques de Plasmodium falciparum. Il est indiqué dans :

Prophylaxie du paludisme à Plasmodium falciparum.

Traitement de l'accès palustre, non compliqué à Plasmodium falciparum.

ATOVAQUONE/PROGUANIL MYLAN étant efficace sur les souches sensibles et résistantes de P. falciparum, il est particulièrement recommandé pour la prophylaxie et le traitement de paludisme à P. falciparum dans les zones où peuvent sévir des souches résistantes aux autres antipaludiques.

Les recommandations officielles et les informations locales relatives à la prévalence locale de la résistance aux médicaments antipaludéens doivent être prises en considération. Les recommandations officielles incluront normalement les recommandations de l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS) et celles des autorités sanitaires locales.

Les comprimés pelliculés de l'association atovaquone/proguanil sont une association fixe d'atovaquone et de chlorhydrate de proguanil qui agit comme un schizonticide sanguin mais qui présente également une activité sur les schizontes hépatiques de Plasmodium falciparum.

L'atovaquone et le chlorhydrate de proguanil interfèrent à 2 niveaux de la biosynthèse des pyrimidines nécessaires à la réplication de l'acide nucléique du parasite. Le mécanisme d'action de l'atovaquone contre P. falciparum s'effectue par inhibition du transport mitochondrial d'électrons, au niveau du complexe du cytochrome bc₁, et par destruction du potentiel membranaire mitochondrial. Un des mécanismes d'action du proguanil, via son métabolite le cycloguanil, est l'inhibition de la dihydrofolate réductase, qui perturbe la synthèse du désoxythymidylate. Le proguanil a également une activité antipaludéenne indépendante de sa biotransformation en cycloguanil. Le proguanil, mais non le cycloguanil, peut potentialiser l'action de l'atovaquone pour entraîner une chute du potentiel de membrane de la mitochondrie des parasites responsables du paludisme. Ce dernier mécanisme peut expliquer l'action synergique de l'association proguanil/atovaquone.

Microbiologie

L'atovaquone est efficace contre Plasmodium spp (IC₅₀ in vitro contre P. falciparum 0,23-1,43 ng/ml).

Aucune interaction pharmacocinétique n'est observée entre l'atovaquone et le proguanil aux doses recommandées.

Au cours d'études cliniques durant lesquelles des enfants ont reçu prophylactiquement l'association atovaquone/proguanil à une posologie dépendant de leur poids corporel, les taux plasmatiques résiduels de l'atovaquone, du proguanil et du cycloguanil observés chez les enfants étaient semblables à ceux observés chez l'adulte (voir tableau ci-dessous).

Taux plasmatiques résiduels [Moyenne ± ET, (fourchette)] d'atovaquone, proguanil et cycloguanil durant la prophylaxie avec l'atovaquone/proguanil chez l'enfant* et l'adulte

* Données mises en commun à partir de deux études

Absorption

L'atovaquone est une molécule très lipophile. Elle est faiblement soluble dans l'eau. Chez les patients infectés par le VIH, la biodisponibilité absolue d'une dose unique de 750 mg d'atovaquone comprimés prise pendant un repas est de 23 %, avec une variabilité interindividuelle d'environ 45 %.

La prise d'un repas riche en graisses augmente la vitesse et le degré d'absorption de l'atovaquone. L'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques (ASC) mesurées dans ces conditions est 2 à 3 fois plus importante et la concentration maximale (C_max ) est 5 fois plus élevée que chez le sujet à jeun. Il est donc recommandé aux patients de prendre les comprimés d'atovaquone/proguanil au cours d'un repas ou avec une boisson lactée .

L'absorption du chlorhydrate de proguanil est rapide et importante, ceci indépendamment des apports de nourriture.

Distribution

Le volume de distribution apparent de l'atovaquone et du proguanil dépend du poids corporel.

L'atovaquone est fortement lié aux protéines plasmatiques (>99 %) mais, in vitro, elle ne déplace pas les autres médicaments fortement liés aux protéines, rendant ainsi peu probables des interactions significatives par déplacement de ces médicaments.

Après administration orale, le volume de distribution de l'atovaquone chez l'adulte et l'enfant est d'environ 8,8 l/kg.

La fixation protéique du proguanil est de 75 %. Suite à l'administration orale, le volume de distribution du proguanil chez l'adulte et l'enfant varie de 20 à 42 l/kg.

Dans le plasma humain, l'administration simultanée des 2 principes actifs n'a pas modifiée la fixation protéique de chacun des composants.

Métabolisme

Aucun métabolisme de l'atovaquone n'a été mis en évidence et son élimination urinaire est négligeable. Elle est éliminée majoritairement (> 90 %) sous forme inchangée dans les fèces.

Le chlorhydrate de proguanil est partiellement métabolisé, principalement par l'isoenzyme 2C19 du cytochrome P450 polymorphe, avec moins de 40 % excrétés sous forme inchangée dans les urines. Ses métabolites, le cycloguanil et le 4-chlorophényl-biguanide, sont également excrétés dans l'urine.

Lors de l'administration de l'association atovaquone/proguanil aux doses recommandées, le niveau de biotransformation du proguanil n'a aucune incidence sur le traitement ou la prophylaxie du paludisme.

Élimination

La demi-vie d'élimination de l'atovaquone est de 1 à 2 jours chez l'enfant.

Les demi-vies d'élimination du proguanil et du cycloguanil sont d'environ 12 à 15 heures chacune chez l'enfant.

La clairance de l'atovaquone et du proguanil augmente avec le poids corporel, et est environ 70 % plus élevée chez un sujet de 40 kg que chez un sujet de 20 kg. La clairance moyenne chez les patients pédiatriques et adultes pesant entre 5 et 40 kg était comprise entre 0,5 et 6,3 l/h pour l'atovaquone et entre 8,7 et 64 l/h pour le proguanil.

Pharmacocinétique dans l'insuffisance rénale

On ne dispose d'aucune étude chez l'enfant atteint d'insuffisance rénale.

La clairance et/ou l'aire sous la courbe de l'atovaquone, du proguanil et du cycloguanil observés chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée, sont semblables aux valeurs observées chez les patients présentant une fonction rénale normale.

La C_max et l'ASC de l'atovaquone sont réduites respectivement de 64 % et 54 % chez les patients adultes présentant une insuffisance rénale sévère (<30 ml/min/1,73 m²).

Chez les patients adultes présentant une insuffisance rénale sévère, les demi-vies d'élimination du proguanil (t_½ 39 heures) et du cycloguanil (t_½ 37 heures) sont prolongées, suggérant un risque d'accumulation du médicament en cas de prises répétées .

Pharmacocinétique dans l'insuffisance hépatique

On ne dispose d'aucune étude chez l'enfant atteint d'insuffisance hépatique.

Chez les patients adultes présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, il n'y a pas de différence cliniquement significative dans l'exposition à l'atovaquone par rapport aux patients sains.

Chez les patients adultes présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, il y a une augmentation de 85 % de l'ASC du proguanil, sans changement de la demi-vie d'élimination, et une diminution de 65 à 68 % de la C_max et de l'ASC du cycloguanil.

Aucune donnée n'est disponible chez les patients adultes atteints d'insuffisance hépatique sévère .

Au cours d'essais cliniques avec Malarone 62,5 mg/25 mg ENFANTS en traitement prophylactique du paludisme, 357 enfants et adolescents de 11 à 40 kg ont reçu ce médicament. La plupart d'entre eux résidaient dans des zones endémiques et ont pris Malarone 62,5 mg/25 mg ENFANTS pendant environ 12 semaines. Les autres ont voyagé en zone d'endémie et la plupart ont pris Malarone 62,5 mg/25 mg ENFANTS pendant 2 à 4 semaines.

Des études en ouvert évaluant le traitement des enfants dont le poids était compris entre ≥ 5 kg et < 11 kg ont montré que le profil de sécurité était similaire à celui des enfants pesant de 11 kg à 40 kg, et des adultes.

Il y a peu de données de sécurité à long terme chez l'enfant. En particulier, les effets à long terme de l'atovaquone/proguanil sur la croissance, la puberté et le développement général n'ont pas été étudiés.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés lors des essais cliniques avec atovaquone/proguanil dans le traitement du paludisme ont été des douleurs abdominales, des céphalées, de l'anorexie, des nausées, des vomissements, des diarrhées et de la toux.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportées lors des essais cliniques avec atovaquone/proguanil dans la prophylaxie du paludisme, ont été des céphalées, des douleurs abdominales et des diarrhées.

Le tableau ci-après résume les effets indésirables rapportés avec une relation causale suspectée (au moins possible) avec le traitement par atovaquone/proguanil, issus des études cliniques et de la notification spontanée post-commercialisation.

Les effets indésirables sont listés ci-après par système-organe et par fréquence. Les fréquences sont définies comme : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 et <1/10), peu fréquent (≥1/1000 et < 1/100), rare (≥1/10 000 et <1/1000) et fréquence indéterminée (effets dont la fréquence ne peut être estimée à partir des données disponibles).

Les effets indésirables de chacun des composants de l'association atovaquone/proguanil pris individuellement peuvent être attendus avec atovaquone/proguanil BIOGARAN. Aux doses utilisées pour le traitement et la prophylaxie du paludisme, les effets indésirables d'atovaquone/proguanil sont généralement d'intensité légère et de durée limitée. Il n'y a aucune évidence de toxicité additionnelle suite à la co-administration de l'atovaquone et du proguanil.

Les évènements indésirables rapportés sont résumés comme suit :

¹ Fréquence issue de la spécialité atovaquone. Les patients ayant participé aux essais cliniques sur l'atovaquone ont reçu des doses plus élevées et ont souvent présentés des complications liées à une infection avancée par le VIH. Ces évènements n'ont pas été observés ou ont été observés à une fréquence plus faible lors des essais cliniques avec l'atovaquone/proguanil.

² Observé lors de la notification spontanée post-commercialisation ; la fréquence est donc indéterminée.

³ Observé avec le proguanil.

⁴ Fréquence calculée sur les données des essais cliniques d'atovaquone/proguanil.

⁵ Des réactions médicamenteuses avec éosinophilie et symptômes systémiques (Syndrome de DRESS) ont été exceptionnellement rapportées .

Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) pour l'utilisation en traitement prophylactique du paludisme.

ATOVAQUONE/PROGUANIL ALFASIGMA 250 mg/100 mg comprimé pelliculé est contre-indiqué pour la prophylaxie à P.falciparum chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min).

Grossesse

La sécurité de l'administration concomitante d'atovaquone et de chlorhydrate de proguanil chez la femme enceinte n'a pas été établie et les risques potentiels ne sont pas connus.

Les études chez l'animal (rat et lapin) n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène avec cette association .

Les différents composants n'ont montré aucun effet sur la parturition ou sur le développement pré- et post‑natal. Une toxicité maternelle a été observée chez des lapines gravides lors d'une étude de tératogénicité . L'utilisation d'atovaquone/proguanil ne doit être envisagée pendant la grossesse que si le bénéfice attendu pour la mère est supérieur au risque potentiel pour le fœtus.

Le proguanil, l'un des composants de l'association atovaquone/proguanil, agit en tant qu'inhibiteur de la dihydrofolate réductase des parasites. Il n'existe pas de données cliniques indiquant que la supplémentation en folate diminue l'efficacité du médicament. Chez les femmes enceintes ou en âge de procréer et recevant des suppléments en folate pour prévenir les malformations du tube neural, ces suppléments devront être poursuivis pendant le traitement par atovaquone/proguanil.

Allaitement

Dans une étude chez la rate, les concentrations d'atovaquone dans le lait maternel représentent 30% de la concentration plasmatique maternelle. Chez la femme, l'excrétion de l'atovaquone dans le lait n'est pas connue.

Le proguanil est excrété en faible quantité dans le lait maternel humain.

ATOVAQUONE/PROGUANIL MYLAN ne doit pas être utilisée durant l'allaitement.

Fertilité

Il n'existe pas de données disponibles sur les effets de l'association sur la fertilité, mais les études sur les composants individuels atovaquone et proguanil n'ont pas montré d'effet sur la fertilité .

L'expérience est insuffisante pour prédire les conséquences ou proposer un traitement spécifique du surdosage de ATOVAQUONE/PROGUANIL ALFASIGMA 250 mg/100 mg comprimé pelliculé. Cependant, dans les cas rapportés de surdosage d'atovaquone, les effets observés correspondaient aux effets indésirables connus du médicament. En cas de surdosage, il convient de surveiller le patient et d'administrer un traitement symptomatique standard.

L'administration concomitante de rifampicine ou de rifabutine n'est pas recommandée, car une telle association réduit les concentrations plasmatiques d'atovaquone respectivement d'environ 50 % et 34 % .

L'administration concomitante de métoclopramide a été associée à une diminution significative (environ 50 %) des concentrations plasmatiques d'atovaquone . Un autre traitement antiémétique doit être administré.

Bien que des enfants aient reçu concomitamment l'association atovaquone/proguanil et le métoclopramide au cours d'études cliniques sans aucun signe de baisse de la protection contre le paludisme, la possibilité d'une interaction médicamenteuse cliniquement significative ne peut être exclue.

Lors d'une administration concomitante avec de l'éfavirenz ou des inhibiteurs de protéase boostés, une diminution des concentrations d'atovaquone allant jusqu'à 75% a été observée. Cette association doit être évitée autant que possible .

L'administration concomitante d'atovaquone et d'indinavir n'a donné lieu à aucun changement au niveau de l'aire sous la courbe (ASC) à l'équilibre ou de la C_max d'indinavir, mais a provoqué une diminution de la C_min d'indinavir (23 % de diminution ; IC à 90 % 8-35 %). La prudence s'impose lors de la prescription d'atovaquone et d'indinavir en raison d'une diminution des concentrations minimales de l'indinavir.

Le proguanil peut potentialiser l'effet de la warfarine et d'autres anticoagulants coumariniques pouvant conduire à un risque hémorragique accru. Le mécanisme responsable de cette interaction médicamenteuse potentielle n'est pas connu. La prudence est recommandée lors de l'instauration ou de l'arrêt d'une prophylaxie du paludisme ou d'un traitement antipaludéen par l'association atovaquone/proguanil chez des patients traités au long cours par des anticoagulants oraux. Il peut s'avérer nécessaire d'ajuster la dose de l'anticoagulant oral au cours d'un traitement par atovaquone/proguanil, ou après arrêt de celui-ci, en fonction des résultats de l'INR.

Un traitement concomitant avec une tétracycline a été associé à une diminution des concentrations plasmatiques d'atovaquone.

L'administration concomitante d'atovaquone, à la dose de 45 mg/kg/jour en traitement prophylactique de la pneumonie à pneumocystis carinii chez l'enfant (n=9) souffrant d'une leucémie lymphoblastique aiguë, a augmenté les concentrations plasmatiques (aire sous la courbe) d'étoposide et de son métabolite étoposide catéchol, respectivement d'une valeur médiane de 8,6 % (p = 0,055) et de 28,4 % (p = 0,031) (par rapport respectivement à l'administration concomitante d'étoposide et de sulfaméthoxazole-triméthoprime). La prudence est recommandée chez les patients traités simultanément par l'étoposide ).

Le proguanil est principalement métabolisé par le cytochrome CYP2C19. Toutefois, les interactions pharmacocinétiques potentielles avec d'autres substrats, inhibiteurs (par ex. le moclobémide, la fluvoxamine) ou inducteurs (par ex. artémisinine, carbamazépine) du CYP2C19 sont inconnues .

La sécurité et l'efficacité des comprimés d'atovaquone/proguanil administré pour la prophylaxie du paludisme à des sujets d'un poids inférieur à 40 kg ou pour le traitement du paludisme chez des sujets pédiatriques pesant moins de 11 kg n'ont pas été établies.

Les sujets prenant de l'atovaquone/proguanil pour la prophylaxie ou le traitement du paludisme doivent prendre une nouvelle dose s'ils vomissent dans l'heure qui suit la prise. En cas de diarrhée, l'administration normale doit être poursuivie.

L'absorption de l'atovaquone peut être diminuée chez les patients présentant des diarrhées ou des vomissements, néanmoins dans les études cliniques aucune diminution de l'efficacité de l'atovaquone/proguanil en prophylaxie du paludisme n'a été associée à la diarrhée ou aux vomissements. Cependant, comme avec les médicaments antipaludiques, il est fortement recommandé à tous les patients y compris aux patients présentant des diarrhées ou des vomissements de continuer à prendre les mesures de prévention du paludisme en utilisant des mesures de protection individuelle contre les piqûres de moustiques (répulsifs, moustiquaires imprégnées).

Chez les patients souffrant d'un accès de paludisme aigu et présentant des diarrhées ou des vomissements, il est préférable d'avoir recours à un autre traitement antipaludique. Si un traitement par atovaquone/proguanil est néanmoins instauré pour traiter le paludisme chez ces patients, la parasitémie et l'état clinique du patient devront être étroitement surveillés.

Atovaquone/proguanil n'a pas été évalué dans le traitement de l'accès pernicieux, ni dans les formes sévères ou compliquées du paludisme telles que hyperparasitémie, œdème pulmonaire ou insuffisance rénale.

Occasionnellement, des réactions allergiques sévères (notamment choc anaphylactique) ont été rapportées chez des patients prenant de l'atovaquone/proguanil. En cas de survenue de réactions allergiques graves , le traitement par atovaquone/proguanil doit être interrompu sans délai et un traitement adapté doit être initié.

Atovaquone/proguanil s'est montré inactif sur les formes hypnozoïtes de Plasmodium vivax car la survenue d'une revisviscence est arrivée généralement lors de paludisme à Plasmodium vivax traité par atovaquone/proguanil en monothérapie. Les voyageurs ayant une exposition importante à Plasmodium vivax ou à Plasmodium ovale et ceux qui développent un paludisme suite à l'exposition à l'un de ces parasites auront besoin d'un traitement supplémentaire avec un médicament agissant activement contre les formes hypnozoïtes.

La réapparition d'un accès de paludisme par recrudescence de la parasitémie à Plasmodium falciparum après un traitement initial par atovaquone/proguanil, de même qu'un échec de la chimioprophylaxie, doivent faire évoquer une résistance du parasite et impose le recours à un autre antipaludique schizonticide pour traiter l'accès.

La parasitémie doit être attentivement surveillée chez les patients recevant du métoclopramide ou une tétracycline de manière concomitante .

L'administration concomitante d'atovaquone/proguanil et d'éfavirenz ou d'inhibiteurs de protéase boostés doit être évitée autant que possible .

L'administration concomitante d'atovaquone/proguanil et de rifampicine ou de rifabutine n'est pas recommandée .

L'utilisation concomitante de métoclopramide n'est pas recommandée. Un autre traitement antiémétique doit être administré .

La prudence est recommandée lors de l'instauration ou de l'arrêt d'une prophylaxie ou d'un traitement du paludisme avec atovaquone/proguanil chez des patients traités de manière continue avec de la warfarine ou un autre anticoagulant coumarinique .

L'atovaquone peut augmenter la concentration de l'étoposide et de son métabolite .

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), il est recommandé d'avoir recours, autant que possible, à un traitement alternatif à l'atovaquone/proguanil pour traiter le paludisme aigu à P. falciparum .

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).