Résumé des caractéristiques du médicament - CHLORMADINONE/ETHINYLESTRADIOL

Contraception hormonale orale.

La décision de prescrire CHLORMADINONE/ETHINYLESTRADIOL ACTAVIS doit être prise en tenant compte des facteurs de risque de la patiente, notamment ses facteurs de risque de thrombo-embolie veineuse (TEV), ainsi que du risque de TEV associé à CHLORMADINONE/ETHINYLESTRADIOL ACTAVIS en comparaison aux autres CHC (Contraceptifs Hormonaux Combinés) .

La prise continue de CHLORMADINONE / ETHINYLESTRADIOL PIERRE FABRE MEDICAMENT sur 21 jours provoque la suppression de la sécrétion hypophysaire de FSH et de LH et donc une suppression de l'ovulation. L'endomètre prolifère et est à l'origine de la transformation sécrétoire. De même, la consistance de la glaire cervicale change, ce qui réduit la migration du sperme dans le canal cervical et modifie la motilité du sperme.

La dose journalière minimale d'acétate de chlormadinone nécessaire pour une suppression complète de l'ovulation est de 1,7 mg, celle pour une transformation complète de l'endomètre est de 25 mg par cycle.

L'acétate de chlormadinone est un progestatif de synthèse anti-androgène.

Son effet est basé sur sa capacité à déplacer les androgènes de leurs récepteurs.

Acétate de chlormadinone (ACM)

Absorption

Après l'administration orale, l'acétate de chlormadinone est rapidement et presque totalement absorbé. Sa biodisponibilité est élevée car non soumis à l'effet de premier passage hépatique. La concentration plasmatique maximale est atteinte au bout de 1,0 à 2,0 heures.

Distribution

La fraction de l'ACM liée aux protéines plasmatiques humaines, principalement l'albumine, représente plus de 95 %. L'ACM n'a pas d'affinité de liaison avec la SHBG. L'ACM est principalement stocké dans les tissus adipeux.

Métabolisme

Après réactions de réduction, d'oxydation, de conjugaison (par le glucuronide et le sulfate), l'acétate de chlormadinone est métabolisé en plusieurs métabolites. Les principaux métabolites chez l'Homme sont le 3 α -et le 3β-hydroxy-ACM dont les demi- vies ne sont pas sensiblement différentes de celles de l'ACM non métabolisé. Les métabolites 3α- et 3β- hydroxy présentent une activité anti androgène similaire à celle de la molécule mère. Dans l'urine, les métabolites se trouvent principalement sous forme conjuguée. Après clivage enzymatique, les autres métabolites sont le 2a-hydroxy- ACM et les métabolites dihydrox y et 3-hydroxy.

Elimination

La demi-vie moyenne d'élimination plasmatique est d'environ 34 heures (après dose unique) et d'environ 36 à 39 heures (après doses multiples). L'ACM et ses métabolites sont excrétés par voie rénale et dans les fèces en quantités équivalentes après administration orale.

Ethinylestradiol (EE)

Absorption

L'EE est rapidement et presque totalement absorbé après administration orale; le pic plasmatique est atteint au bout de 1 heure et demi. Après effet de premier passage hépatique, la biodisponibilité absolue est d'environ 40 % mais peut varier en fonction des individus (20 à 65 %).

Distribution

Les concentrations plasmatiques en éthinylestradiol rapportées dans la littérature varient considérablement. La fixation aux protéines plasmatiques est d'environ 98 % (essentiellement l'albumine).

Métabolisme

Comme les estrogènes naturels, l'EE est biotransformé par hydroxylation (cytochrome P- 450) et aboutit à la formation du métabolite principal, le 2-hydroxy-EE, métabolisé en plusieurs métabolites et conjugués. L'EE est métabolisé au niveau du foie et de l'intestin grêle. Dans l'urine, sont éliminés principalement des métabolites glucuroconjugués et dans la bile et le plasma, principalement des métabolites sulfates.

Elimination

La demi-vie moyenne d'élimination plasmatique de l'EE est d'environ 12 à 14 heures. L'EE est excrété dans les urines et dans les fèces avec un rapport d'excrétion urine/fèces de 2/3. Après hydrolyse par les bactéries intestinales et passage dans la circulation entéro-hépatique, l'EE est excrété dans la bile sous forme de sulfate.

Les contraceptifs hormonaux combinés (CHC) ne doivent pas être utilisés dans les situations suivantes.

CHLORMADINONE/ETHINYLESTRADIOL ACTAVIS devra être interrompu immédiatement si l'un de ces troubles apparaît au cours de son utilisation :

Présence ou risque de thrombo-embolie veineuse (TEV) :

Thrombo-embolie veineuse – présence de TEV (patient traité par des anticoagulants) ou antécédents de TEV (p. ex. thrombose veineuse profonde [TVP] ou embolie pulmonaire [EP]).

Prédisposition connue, héréditaire ou acquise, à la thrombo-embolie veineuse, telle qu'une résistance à la protéine C activée (PCa) (y compris une mutation du facteur V de Leiden), un déficit en antithrombine III, un déficit en protéine C, un déficit en protéine S.

Intervention chirurgicale majeure avec immobilisation prolongée .

Risque élevé de thrombo-embolie veineuse dû à la présence de multiples facteurs de risque .

Présence ou risque de thrombo-embolie artérielle (TEA) :

Thrombo-embolie artérielle – présence ou antécédents de thrombo-embolie artérielle (p. ex. infarctus du myocarde [IM]) ou de prodromes (p. ex. angine de poitrine).

Affection cérébrovasculaire – présence ou antécédents d'accident vasculaire cérébral (AVC) ou de prodromes (p. ex. accident ischémique transitoire [AIT]).

Prédisposition connue, héréditaire ou acquise, à la thrombo-embolie artérielle, telle qu'une hyperhomocystéinémie ou la présence d'anticorps anti-phospholipides (anticorps anti-cardiolipine, anticoagulant lupique).

Antécédents de migraine avec signes neurologiques focaux.

Risque élevé de thrombo-embolie artérielle dû à la présence de multiples facteurs de risque ou d'un facteur de risque sévère tel que :

§ diabète avec symptômes vasculaires, § hypertension artérielle sévère, § dyslipoprotéinémie sévère,

Diabète déséquilibré.

Hépatite, ictère, anomalies de la fonction hépatique, tant que les tests fonctionnels hépatiques ne se sont pas normalisés.

Prurit généralisé, cholestase, en particulier lors d'une précédente grossesse ou d'un traitement antérieur par œstrogènes.

Maladie de Dubin-Johnson, maladie de Rotor, troubles du flux biliaire.

Tumeurs hépatiques ou antécédents.

Douleur épigastrique aiguë, hypertrophie du foie ou symptômes d'hémorragie intra- abdominale .

Première apparition ou réapparition de porphyrie (les trois formes, en particulier la porphyrie acquise).

Tumeurs malignes hormono-dépendantes connues ou présumées (de l'utérus ou des seins).

Troubles graves du métabolisme lipidique.

Pancréatite ou antécédent de pancréatite, si associée à une hypertriglycéridémie sévère.

Crises d'épilepsie répétées.

Dépression sévère.

Antécédents d'otospongiose survenue au cours de grossesses précédentes.

Aménorrhées inexpliquées.

Hyperplasie endométriale.

Saignements vaginaux d'origine inconnue.

Hypersensibilité à l'un des composants actifs (acétate de chlormadinone, éthinylestradiol) ou aux excipients.

Grossesse

CHLORMADINOE/ETHINYLESTRADIOL ACTAVIS n'est pas indiqué au cours de la grossesse. Toute grossesse potentielle doit être écartée avant le début de l'administration du médicament. Si une grossesse survient au cours de la prise de CHLORMADINOE/ETHINYLESTRADIOL ACTAVIS, le traitement doit être immédiatement interrompu. De nombreuses études épidémiologiques n'ont montré aucune preuve clinique d'effets tératogènes ou de toxicité fœtale lors de la prise accidentelle d'œstrogènes pendant la grossesse en association avec d'autres progestatifs dans des doses similaires à celles présentes dans CHLORMADINOE/ETHINYLESTRADIOL ACTAVIS. Bien que les expériences sur les animaux aient identifié une toxicité reproductive , les données cliniques sur plus de 330 femmes enceintes exposées à l'acétate de chlormadinone n'ont identifié aucun effet embryotoxique.

L'augmentation du risque de TEV en période post-partum doit être prise en compte lors de la reprise de CHLORMADINOE/ETHINYLESTRADIOL ACTAVIS .

Allaitement

L'allaitement peut être affecté par les œstrogènes, ces derniers pouvant influer sur la quantité et la composition du lait maternel. De petites quantités de stéroïdes contraceptifs et/ou de leurs métabolites peuvent être excrétées dans le lait maternel et affecter l'enfant. Par conséquent, CHLORMADINOE/ETHINYLESTRADIOL ACTAVIS ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.

Aucune information sur les effets indésirables graves n'a été rapportée en cas de surdosage. Les symptômes suivants sont susceptibles d'apparaître: nausées, vomissements et, chez les jeunes filles, petits saignements vaginaux. Il n'existe pas d'antidote et le traitement doit être symptomatique. Un monitoring des électrolytes et des paramètres hépatiques peut être nécessaire dans de rares cas.

Les interactions de l'éthinylestradiol, estrogène contenu dans CHLORMADINONE/ETHINYLESTRADIOL ACTAVIS et d'autres médicaments peuvent diminuer ou augmenter les concentrations sériques en éthinylestradiol. Lors de l'administration au long cours de médicaments pouvant interagir avec l'éthinylestradiol, il est recommandé d'utiliser une contraception non hormonale. La diminution des concentrations sériques en éthinylestradiol peut entraîner une augmentation des fréquences de saignements irréguliers, des troubles du cycle et altérer l'efficacité contraceptive de CHLORMADINONE/ETHINYLESTRADIOL ACTAVIS. En revanche, une augmentation des concentrations sériques en éthinylestradiol peut entraîner une augmentation des effets indésirables en termes de fréquence et de sévérité.

Les substances suivantes peuvent diminuer les concentrations sériques d'éthinylestradiol :

+ Les médicaments augmentant la motilité gastro-intestinale (par ex. métoclopramide) ou altérant l'absorption (par ex. charbon actif) ; + Les médicaments inducteurs enzymatiques tels que rifampicine, rifabutine, barbituriques, anti-épileptiques (par ex. carbamazépine, phénytoine et topiramate), griséofulvine, barbexaclone, primidone, modafinil, certains inhibiteurs de protéase (par ex. ritonavir) et le millepertuis ; + Certains antibiotiques

Réduisant la circulation entéro-hépatique par les estrogènes (par ex. ampicilline, tétracycline).

En cas d'utilisation concomitante avec l'un de ces médicaments et CHLORMADINONE/ETHINYLESTRADIOL ACTAVIS, une contraception mécanique complémentaire doit être utilisée provisoirement pendant la durée du traitement et pendant 7 jours après le traitement. En cas de traitement par des substances actives ayant une action inductrice sur les enzymes hépatiques (diminution du taux d'éthinylestradiol sérique), une contraception mécanique complémentaire doit être utilisée pendant 28 jours après l'arrêt du traitement.

Si l'administration concomitante d'un médicament démarre vers la fin de la plaquette, la nouvelle plaquette doit démarrer sans intervalle libre.

Les substances suivantes peuvent augmenter les concentrations sériques d'éthinylestradiol :

+ Les substances inhibant la sulfatation de l'éthinylestradiol au niveau intestinal (par ex. acide ascorbique ou paracétamol); + Atorvastatine

(augmentation de 20% de l'aire sous la courbe (ASC) de l'éthinylestradiol) ;

+ Les substances inhibitrices enzymatiques hépatiques telles que les antimycosiques imidazolés (par ex. fluconazole), indinavir, troléandomycine.

L'éthinylestradiol peut altérer le métabolisme d'autres substances :

par inhibition enzymatique hépatique entraînant une augmentation de leur concentration sérique tel que diazépam (et autres benzodiazépines métabolisées par hydroxylation), ciclosporine, théophylline, prednisolone ;

par induction enzymatique hépatique (glucuroconjugaison) entraînant une diminution de leur concentration sérique: clofibrate, paracétamol, morphine et lorazépam.

Le besoin en insuline ou en anti diabétique oral peut être modifié en raison des effets sur les niveaux de quantité de glucose tolérée .

Ceci peut s'appliquer aux médicaments pris récemment.

Le Résumé des Caractéristiques du Produit du médicament prescrit devra être contrôlé en vue des interactions éventuelles avec CHLORMADINONE/ETHINYLESTRADIOL ACTAVIS.

Tests biologiques:

Les résultats de certains tests biologiques incluant les tests fonctionnels hépatiques, surrénaux et thyroïdiens, les taux plasmatiques de certaines protéines (lipoprotéines, SHBG), les métabolites carbohydratés, et les facteurs de la coagulation et de fibrinolyse peuvent être perturbés lors de l'administration concomitante d'une COC. Ces perturbations dépendent partiellement de la dose et de la nature des hormones utilisées.