Résumé des caractéristiques du médicament - LOPINAVIR/RITONAVIR

LOPINAVIR/RITONAVIR DEXTREG est indiqué en association avec d'autres médicaments antirétroviraux pour le traitement des adultes, des adolescents et des enfants âgés de plus de deux ans infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1).

Chez les patients infectés par le VIH-1 et déjà traités par des inhibiteurs de protéase, le recours au LOPINAVIR/RITONAVIR DEXTREG devrait être basé sur les résultats des tests individuels de résistance virale et sur l'historique du traitement des patients .

Le lopinavir est responsable de l'activité antivirale du lopinavir/ritonavir. Le lopinavir est un inhibiteur des protéases du VIH-1 et VIH-2. L'inhibition des protéases du VIH rend l'enzyme incapable de synthétiser le précurseur polyprotéique gag-pol, ce qui entraîne la production de particules VIH immatures et incapables d'initier de nouveaux cycles infectieux.

Effets sur l'électrocardiogramme

L'intervalle QTcF a été évalué dans une étude croisée, randomisée contrôlée contre placebo et contre comparateur actif (moxifloxacine 400 mg une fois par jour) menée chez 39 sujets adultes sains, au cours de laquelle 10 mesures ont été effectuées sur une période de 12 heures au 3ème jour. Les différences maximales des moyennes [limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95 %] du QTcF par rapport au placebo ont été de 3,6 [6,3] et de 13,1 [15,8] pour respectivement la dose de 400/100mg deux fois par jour et la dose suprathérapeutique de 800/200mg deux fois par jour de lopinavir/ritonavir. L'allongement induit du complexe QRS de 6 ms à 9,5 ms avec la dose élevée de lopinavir/ritonavir (800/200 mg deux fois par jour) contribue à l'allongement de l'intervalle QT. Ces deux traitements ont conduit à des expositions lopinavir/ritonavir au 3ème jour qui étaient approximativement 1,5 et 3 fois plus élevées que celles observées à l'état d'équilibre avec les doses recommandées de lopinavir/ritonavir en une ou deux fois par jour. Aucun sujet n'a présenté d'allongement du QTcF supérieur ou égal à 60 ms par rapport aux valeurs initiales ni d'intervalle QTcF excédant le seuil éventuellement cliniquement significatif de 500 ms.

Un léger allongement de l'intervalle PR a également été observé le 3ème jour chez les sujets recevant du lopinavir/ritonavir dans la même étude. Les modifications moyennes de l'intervalle PR par rapport aux valeurs initiales se sont réparties entre 11,6 ms et 24,4 ms dans les 12 heures post-dose. L'intervalle PR maximal a été de 286 ms et aucun sujet n'a présenté de bloc cardiaque du 2ème ou du 3ème degré .

Activité antivirale in vitro

L'activité antivirale in vitro du lopinavir contre des isolats cliniques ou des souches virales de laboratoire a été testée respectivement sur des lignées sévèrement infectées de cellules lymphoblastiques et de lymphocytes circulants. En l'absence de sérum humain, la valeur moyenne de la CI50 du lopinavir pour 5 souches virales de laboratoire différentes du VIH-1 a été de 19 nM. En l'absence et en présence de 50 % de sérum humain, la valeur moyenne de la CI50 du lopinavir pour les souches de VIH1 IIIB dans les cellules MT4 a été respectivement de 17 nM et de 102 nM. En l'absence de sérum humain, la valeur moyenne de la CI50 du lopinavir pour plusieurs isolats VIH-1 cliniques a été de 6,5 nM.

Les propriétés pharmacocinétiques du lopinavir associé au ritonavir ont été évaluées chez des adultes volontaires sains et chez des patients infectés par le VIH ; aucune différence significative n'a été observée entre les 2 groupes. Le lopinavir est essentiellement métabolisé par l'isoforme CYP3A. Le ritonavir inhibe le métabolisme du lopinavir, et augmente donc les concentrations plasmatiques du lopinavir. Au cours des essais cliniques, l'administration de l'association lopinavir/ritonavir à la posologie de 400/100 mg deux fois par jour, chez les patients infectés par le VIH, permet d'obtenir des concentrations moyennes de lopinavir à l'état d'équilibre de 15 à 20 fois supérieures à celles du ritonavir. Les taux plasmatiques de ritonavir représentent moins de 7 % de ceux obtenus après une dose de ritonavir de 600 mg deux fois/jour. La CE50 antivirale in vitro du lopinavir est environ 10 fois inférieure à celle du ritonavir.

L'activité antivirale de l'association lopinavir/ritonavir est, par conséquent, due au lopinavir.

Absorption

Plusieurs doses de l'association lopinavir/ritonavir de 400/100 mg deux fois par jour pendant 2 semaines et sans restriction alimentaire ont produit un pic plasmatique moyen ± SD (C_max) de 12,3 ± 5,4 μg/ml, atteint approximativement 4 heures après l'administration. A l'état d'équilibre, les concentrations moyennes avant la prise du matin étaient de 8,1 ± 5,7 μg/ml. L'ASC du lopinavir sur un intervalle de 12 heures présentait une valeur moyenne de 113,2 ± 60,5 μg•h/ml. La biodisponibilité absolue du lopinavir associée au ritonavir n'a pas été établie chez l'homme.

Effets de l'alimentation sur l'absorption orale

Une administration d'une dose unique de l'association lopinavir/ritonavir comprimé à la posologie de 400/100 mg, au cours d'un repas hyperlipidique (872 kcal, composé de 56% de lipides) n'a entraîné aucune modification significative ni de la C_max ni de l'ASC par comparaison aux valeurs obtenues après une administration à jeun. Par conséquent l'association lopinavir/ritonavir comprimé peut être administrée au cours ou en dehors des repas. L'association lopinavir/ritonavir en comprimé a également montré une moindre variabilité pharmacocinétique quel que soit le régime alimentaire par comparaison à l'association lopinavir/ritonavir capsule molle.

Distribution

À l'état d'équilibre, la liaison protéique du lopinavir est approximativement de 98 à 99 %. Le lopinavir se lie à la fois à l'alpha-1-glycoprotéine acide (α-1GPA) et à l'albumine, avec toutefois une affinité supérieure pour l'α-1GPA. A l'état d'équilibre, la liaison protéique reste constante pour la fourchette de concentrations obtenue à la posologie de l'association lopinavir/ritonavir de 400/100 mg deux fois par jour et elle est comparable chez les sujets sains et les patients séropositifs pour le VIH.

Biotransformation

Les expériences in vitro menées sur les microsomes hépatiques humains ont montré que le lopinavir subit principalement un métabolisme oxydatif. Le lopinavir est fortement métabolisé par le système hépatique du cytochrome P450, presque exclusivement par l'isoenzyme CYP3A. Le ritonavir étant un inhibiteur puissant de l'isoenzyme CYP3A, il inhibe donc le métabolisme du lopinavir et augmente ses concentrations plasmatiques. Une étude chez l'homme avec du lopinavir radiomarqué au ¹⁴C a montré que 89 % de la radioactivité plasmatique après une dose unique de 400/100 mg de l'association lopinavir/ritonavir était due à la molécule mère. Au moins 13 métabolites oxydatifs du Lopinavir ont été identifiés chez l'homme. Les épimères 4-oxo et 4-hydroxy métabolites représentent les métabolites principaux dotés d'une activité antivirale, mais correspondent seulement à de faibles quantités de la radioactivité plasmatique totale. L'effet inducteur enzymatique du ritonavir a été démontré, ce qui entraîne une induction de son propre métabolisme, et probablement l'induction du métabolisme du lopinavir. Les paliers de concentrations de lopinavir diminuent avec le temps après plusieurs doses, et se stabilisent environ après 10 jours à 2 semaines.

Élimination

Après une dose de 400/100 mg de ¹⁴C-lopinavir/ritonavir, environ 10,4 ± 2,3 % et 82,6 ± 2,5 % de la dose administrée de ¹⁴C-lopinavir ont été respectivement retrouvés dans les urines et dans les fèces. Environ 2,2 % et 19,8 % de la dose administrée de lopinavir inchangés ont été retrouvés dans les urines et dans les fèces. Après plusieurs doses, moins de 3 % de la dose de lopinavir se retrouvaient inchangés dans les urines. La demi-vie effective (du pic à la vallée) du lopinavir sur un intervalle de doses de 12 heures était de 5 à 6 heures en moyenne, et la clairance orale apparente (Cl/F) du lopinavir était de 6 à 7 l/h.

Administration en une prise par jour : les données pharmacocinétiques de l'association lopinavir/ritonavir en une prise par jour ont été évaluées chez des patients infectés par le VIH naïfs de traitement antirétroviral. L'association lopinavir/ritonavir 800/200 mg a été administrée en association avec 200 mg d'emtricitabine et 300 mg de ténofovir, en une prise par jour pour les trois antirétroviraux. L'administration répétée de l'association lopinavir/ritonavir 800/200 mg une fois par jour, pendant deux semaines, sans contrainte d'alimentation chez 16 patients, a conduit à un pic de concentration plasmatique (C_max) moyenne du lopinavir de 14,8 ± 3,5 μg/ml, survenant 6 heures environ après la prise. La concentration résiduelle (C_rés) moyenne à l'équilibre avant la prise du matin était de 5,5 ± 5,4 μg/ml. L'ASC sur 24h du lopinavir était de 206,5 ± 89,7 μg•h /ml.

En comparaison avec l'administration en deux prises par jour, l'administration en une prise par jour est associée à une diminution d'environ 50% des C_min et C_rés.

Populations particulières

Enfants :

Les données de pharmacocinétiques sont limitées chez les enfants de moins de deux ans. La pharmacocinétique de l'association lopinavir/ritonavir, solution buvable à la posologie de 300/75 mg/m² deux fois par jour et 230/57,5 mg/m² a été étudiée chez 53 enfants au total, âgés de 6 mois à 12 ans. A l'état d'équilibre, les valeurs moyennes de l'ASC, de la C_max et de la C_min de lopinavir ont été respectivement de 72,6 ± 31,1 µg•h/ml, 8,2 ± 2,9 et 3,4 ± 2,1 μg/ml, après une posologie de l'association lopinavir/ritonavir de 230/57,5 mg/m² deux fois par jour sans névirapine (n = 12) et respectivement de 85,8 ± 36,9 μg•h/ml, 10,0 ± 3,3 et 3,6 ± 3,5 μg/ml, après une posologie de lopinavir/ritonavir de 300/75 mg/m² deux fois par jour avec névirapine (n = 12). La posologie de lopinavir/ritonavir de 230/57,5 mg/m² deux fois par jour sans névirapine et le schéma thérapeutique à la posologie de 300/75 g/m² deux fois par jour avec névirapine entraîne des concentrations plasmatiques de lopinavir comparables à celles obtenues chez les patients adultes ayant reçu la posologie 400/100 mg deux fois par jour sans névirapine. L'administration de l'association lopinavir/ritonavir en une prise par jour n'a pas été évaluée chez les enfants.

Sexe, race et âge :

La pharmacocinétique de l'association lopinavir/ritonavir n'a pas été étudiée chez les sujets âgés. Aucune différence pharmacocinétique en relation avec l'âge ou le sexe n'a été observée chez les adultes. Des différences pharmacocinétiques dues à l'origine ethnique n'ont pas été identifiées.

Insuffisance rénale :

La pharmacocinétique de l'association lopinavir/ritonavir n'a pas été étudiée chez les sujets présentant une insuffisance rénale, toutefois, comme la clairance rénale de lopinavir est négligeable, une diminution de la clairance totale est improbable chez les patients insuffisants rénaux.

Insuffisance hépatique :

Dans une étude à doses répétées lopinavir/ritonavir 400/100 mg, deux fois par jour, les paramètres pharmacocinétiques à l'équilibre du lopinavir chez les patients infectés par le VIH présentant une insuffisance hépatique légère à modérée ont été comparés à ceux des patients infectés par le VIH présentant une fonction hépatique normale. Une augmentation limitée d'environ 30 % des concentrations totales en lopinavir a été observée, cependant aucun retentissement clinique n'est attendu .

Grossesse

En règle générale, l'utilisation des antirétroviraux pour traiter l'infection par le VIH chez les femmes enceintes et par conséquent réduire le risque de transmission verticale du VIH chez le nourrisson, nécessite de prendre en compte les données obtenues chez l'animal ainsi que l'expérience clinique acquise avec les antirétroviraux chez les femmes enceintes afin de déterminer la sécurité d'emploi pour le fœtus.

Il n'y a pas d'études pertinentes et contrôlées concernant l'utilisation de l'association lopinavir/ritonavir chez les femmes enceintes. Dans le cadre de la surveillance après commercialisation provenant du registre de suivi des grossesses sous antirétroviraux, mis en place depuis janvier 1989, aucune augmentation du risque de malformations congénitales suite à une exposition à l'association lopinavir/ritonavir n'a été rapportée chez plus de 600 femmes exposées au cours du 1^er trimestre. La prévalence des malformations congénitales suite à une exposition au l'association lopinavir/ritonavir, quel que soit le trimestre, est comparable à celle observée dans la population générale. Aucun type de malformations congénitales évocateur d'une étiologie commune n'a été observé. Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction . Sur la base du nombre limité de données disponibles, le risque malformatif est peu probable dans l'espèce humaine.

Allaitement

Des études réalisées chez les rats ont montré que le lopinavir est excrété dans le lait. Le passage éventuel de ce médicament dans le lait maternel humain n'a pas été établi. En règle générale, il est recommandé aux mères infectées par le VIH de ne pas allaiter leur enfant, quelles que soient les circonstances, afin d'éviter la transmission post-natale du VIH.

Fertilité

Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effet sur la fertilité. Aucune donnée chez l'homme concernant l'effet du lopinavir/ritonavir sur la fertilité n'est disponible.

L'expérience chez l'homme de surdosage aigu avec l'association lopinavir/ritonavir est limitée.

Les signes de toxicité observés chez les chiens comprennent une salivation, des vomissements, des diarrhées et/ou des selles anormales. Les signes de toxicité observés chez les souris, les rats, les chiens comprennent une diminution de l'activité, une ataxie, une émaciation, une déshydratation, des tremblements.

Il n'existe pas d'antidote spécifique de l'association lopinavir/ritonavir. Le traitement du surdosage est symptomatique et nécessite la surveillance des fonctions vitales et de l'état clinique du patient. L'élimination de la substance active non absorbée pourra être réalisée, le cas échéant, par un lavage gastrique ou en administrant des émétiques. L'administration de charbon activé peut également être utilisée pour aider l'élimination de la substance non absorbée. L'association lopinavir/ritonavir étant fortement lié aux protéines plasmatiques, l'intérêt de la dialyse pour éliminer une quantité significative de substance active est improbable.