Résumé des caractéristiques du médicament - RIMACTAZID

Antituberculeux essentiels	Abréviation	Dose recommandée (intervalle de dose), mg/kg Prise quotidienne
Isoniazide	H	5 (4-6)
Rifampicine	R	10 (8-12)
Pyrazinamide	Z	25 (20-30)
Streptomycine	S	15 (12-18)
Ethambutol	E	15 (15-20)

			Durée	Poids corporel du patient (en kg)
				30-39	40-54	55-70	>70
Phase Initiale - prise quotidienne
soit	RIMSTAR	HRZE (75 mg + 150 mg + 400 mg + 275 mg)	2 mois	2	3	4	5
ou (1)	RIMCURE	HRZ (75 mg + 150 mg + 400 mg) 1	2 mois	2	3	4	5
ou (2)	RIMSTAR + S	HRZE (75 mg +150 mg +400 mg +275 mg)	2 mois	2	3	4	5
		+ S (flacon 1 g) 2		0,5	0,75	1	1
	et (ultérieurement)
	RIMSTAR	HRZE (75 mg + 150 mg + 400 mg + 275 mg) 2	1 mois	2	3	4	5
Phase d'entretien - prise quotidienne
soit	RIMACTAZID	HR (75 mg + 150 mg)	4 mois	2	3	4	5
ou	Substances actives isolées	HE (150 mg + 400 mg)	6 mois	1,5	2	3	3
ou (2)	RIMACTAZID + E	HR (75 mg + 150 mg)	5 mois	2	3	4	5
		+ E (400 mg) 2		1,5	2	3	3

RIMACTAZID n'est pas une forme adaptée au traitement des patients ayant un poids corporel inférieur à 30 kg RIMACTAZID n'est pas une forme adaptée au traitement des enfants dont le poids corporel n'excède pas 30 kg. RIMACTAZID n'est pas indiqué chez les enfants de moins de 6 ans en raison du risque de fausse route RIMACTAZID doit être administré avec précaution et sous étroite surveillance médicale en cas d'insuffisance de la fonction hépatique (cf. RIMACTAZID est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents d'hépatite d'origine médicamenteuse et chez les patients ayant des maladies aiguës du foie RIMACTAZID doit être administré avec précaution en cas d'insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine : 25 à 60 mL/min, cf. RIMACTAZID est contre-indiqué chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 25 mL/min, cf.

Traitement de la tuberculose pendant la phase d'entretien du schéma thérapeutique selon les recommandations de l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS).

Il convient de tenir compte également des autres recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antituberculeux.

La rifampicine montre, in vitro et in vivo une action bactéricide sur Mycobacterium tuberculosis. Elle présente également une activité variable contre d'autres espèces atypiques de Mycobacterium.

In vivo, la rifampicine exerce son action bactéricide sur les micro-organismes non seulement extracellulaires mais aussi intracellulaires.

La rifampicine inhibe l'ARN-polymérase ADN-dépendante des souches bactériennes sensibles, sans affecter les systèmes enzymatiques de l'hôte.

L'isoniazide exerce une action bactéricide principalement sur les souches de Mycobacterium tuberculosis à croissance rapide. Son mécanisme d'action est probablement basé principalement sur l'inhibition de la synthèse de l'acide mycolique, un important constituant de la paroi cellulaire des mycobactéries.

Activité antibactérienne

La rifampicine aux concentrations de 0,005 à 0,2 µg/mL inhibe la croissance de M. tuberculosis in vitro. La rifampicine augmente l'activité in vitro de la streptomycine et de l'isoniazide sur M. tuberculosis, mais pas celle de l'éthambutol.

L'isoniazide est bactériostatique pour les bactéries quiescentes mais il est bactéricide pour les micro-organismes en phase de multiplication active. La concentration minimale tuberculostatique est 0,025 à 0,05 µg/mL.

Les taux de résistance suivants ont été observés chez des patients naïfs en Europe de l'ouest et en Europe centrale (données issues du projet ECDC Surveillance de 2012).

Agent antituberculeux	résistance
Isoniazide	7,8 % (0 à 31,3 %)
Rifampicine	3,0 % (0 à 19,1 %)
Isoniazide et Rifampicine (bacilles multirésistants) Ethambutol Pyrazinamide	2,6 % (0 à 18,6 %) Pas de donnée fournie Pas de donnée fournie

Tuberculose extrapulmonaire

Une chimiothérapie de courte durée est recommandée pour le traitement de la tuberculose extrapulmonaire par l'OMS, IUATLD (International Union Against Tuberculosis and Lung Disease) et plusieurs comités nationaux, bien qu'il n'y ait pas eu d'essais bien menés, dans la tuberculose extra-pulmonaire comme dans la tuberculose pulmonaire.

Estimation des fréquences :

Fréquent : ³ 1/100

Peu fréquent : ³ 1/1,000 and < 1/100

Rare : ³ 1/10,000 and < 1/1,000

Très rare : < 1/10,000

Indéterminée : ne peut être estimée à partir des données disponibles

Troubles hématologiques et du système lymphatique	Rare	Leucopénie transitoire, éosinophilie.
		Thrombocytopénie et purpura thrombocytopénique plus fréquemment observés lors du traitement intermittent que lors du traitement quotidien, au cours duquel ces effets surviennent seulement dans de très rares cas. Des hémorragies cérébrales et des décès ont été rapportés lorsque l'administration de rifampicine a été poursuivie malgré la survenue d'un purpura . Hémolyse, anémie hémolytique. La coagulation intravasculaire disséminée a également été rapportée.
Troubles du système endocrinien	Rare	Dysménorrhée (dans des cas extrêmes, aménorrhée) ; crises chez les patients atteints de la maladie d'Addison .
Troubles psychiatriques	Rare	Confusion mentale, psychose
Troubles du système nerveux	Fréquent	Asthénie, somnolence, céphalée, étourdissements, sensations vertigineuses.
	Rare	Ataxie, faiblesse musculaire, myopathie.
Troubles oculaires	Fréquent	Rougeur des yeux, coloration irréversible des lentilles de contact souples.
	Rare	Troubles de la vision, signes et symptômes sévères comme par exemple, conjonctivite exsudative.
Troubles gastro- intestinaux	Fréquent	Anorexie, nausée, douleurs abdominales, ballonnements.
	Rare	Vomissements ou diarrhées, cas isolés de gastrites érosives et de colites pseudomembraneuses, pancréatite.
Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés	Fréquent	Flush, démangeaisons avec ou sans rash cutané, urticaire.
	Rare	Réactions cutanées sévères comme des réactions d'hypersensibilité généralisées, par exemple, dermatite exfoliative, syndrome de Lyell et réactions pemphigoïdes
Troubles hépatobiliaires	Fréquent	Augmentation asymptomatique des enzymes hépatiques .
	Rare	Hépatite ou ictère, déclenchement de porphyrie .
Troubles rénaux et urinaires	Rare	Des augmentations de l'azote uréique du sang et de l'acide urique sérique ont été rapportées. Une insuffisance rénale aiguë liée à une hémoglobinurie, une hématurie, une néphrite interstitielle, une glomérulonéphrite et une nécrose tubulaire, a été rapportée.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Fréquent	Coloration rougeâtre des liquides physiologiques et des sécrétions comme l'urine, les crachats, le liquide lacrymal, les fèces, la salive et la sueur.
	Rare	Collapsus, état de choc, œdème.

Effets indésirables liés à la rifampicine survenant principalement pendant un traitement intermittent ou à la reprise d'un traitement après une interruption temporaire.

Chez les patients traités par la rifampicine sur une base différente de la dose quotidienne ou lors de la reprise du traitement après une interruption temporaire, un syndrome pseudo-grippal très probablement d'origine immunopathologique peut apparaître. Il est caractérisé par de la fièvre, des frissons éventuellement des céphalées, des sensations vertigineuses, des douleurs musculo-squelettiques. Dans de rares cas ce syndrome pseudo-grippal peut être suivi de thrombocytopénie, de purpura, de dyspnée, de crises asthmatiformes, d'anémie hémolytique, d'un état de choc et d'insuffisance rénale aiguë.

Néanmoins, ces complications graves peuvent aussi survenir soudainement sans syndrome pseudo-grippal préexistant, surtout quand le traitement est repris après une interruption temporaire ou quand la rifampicine est administrée seulement une fois par semaine à doses élevées (≥ 25 mg/kg) .

Lorsque la rifampicine est administrée à des doses plus faibles (600 mg) 2-3 fois par semaine, le syndrome se rencontre moins fréquemment, son incidence étant alors comparable à celle observée au cours de médicaments tous les jours .

Effets indésirables liés à l'isoniazide

Troubles hématologiques et du système lymphatique	Rare	Eosinophilie, thrombocytopénie, anémie (hémolytique, sidéroblastique).
	Très rare	Agranulocytose.
Troubles endocriniens	Rare	En interférant avec le métabolisme hépatique de plusieurs hormones, l'isoniazide peut entraîner la survenue de : troubles menstruels, gynécomastie, syndrome de Cushing et puberté précoce, ainsi que des difficultés dans l'équilibre du diabète, une hyperglycémie et une acidose métabolique.
Troubles psychiatriques	Rare	Psychoses, hyperactivité, euphorie, insomnie.
Troubles du système nerveux	Fréquent	Neuropathie périphérique (dose dépendante et plus fréquente chez les patients sous-alimentés, alcooliques, acétyleurs lents et diabétiques), généralement précédée par des paresthésies des pieds et des mains .
	Rare	Atteinte du nerf optique , convulsions, sensations vertigineuses, étourdissements, céphalées, encéphalopathie toxique. Des doses élevées peuvent augmenter la fréquence des crises chez les épileptiques .
Troubles vasculaires	Indéterminé	Vascularite.
Troubles gastro-intestinaux	Fréquent	Nausée, vomissement, épigastralgie.
	Indéterminé	Pancréatite.
Troubles hépatobiliaires	Fréquent Peu fréquent	Troubles de la fonction hépatique (généralement élévation légère et transitoire du taux sérique en transaminases). Les prodromes les plus fréquents sont : anorexie, nausée, vomissement, fatigue, malaise et faiblesse . Hépatite.
	Rare	Hépatite sévère.
	Très rare	Hépatite fulminante.
Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés	Rare	nécrolyse épidermique toxique (NET), syndrome de réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse, DRESS)
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Fréquent	Réactions allergiques et autres réactions comme exanthème médicamenteux et fièvre.
	Rare	Réactions allergiques et autres réactions comme sécheresse de la bouche, brûlures d'estomac, troubles de la miction, syndrome rhumatismal, signes et symptômes de type lupus érythémateux, pellagre, lymphadénopathie, acné.

Hypersensibilité aux rifamycines, à l'isoniazide et/ou à l'un des excipients mentionnés dans la section 6.1.

Antécédents d'hépatite d'origine médicamenteuse et maladies hépatiques aiguës quelle que soit l'origine.

Porphyrie.

Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 25 mL/min) (cf. Prise concomitante avec voriconazole et les inhibiteurs de la protéase, à l'exception du ritonavir quand il est administré à la dose habituelle de 600 mg deux fois par jour

Grossesse

Le traitement doit être considéré au cas par cas après évaluation du bénéfice de ce médicament sous forme d'association. Par conséquent, RIMACTAZID pourra être administré pendant la grossesse si le bénéfice attendu pour la mère justifie le risque potentiel encouru par le fœtus.

Rifampicine

A des doses très élevées chez les animaux, la rifampicine a été montrée comme ayant des effets tératogènes . Il n'y a pas d'études bien contrôlées avec la rifampicine chez les femmes enceintes.

Bien que la rifampicine ait été rapportée de traverser la barrière placentaire et à se retrouver dans le sang du cordon, l'effet de la rifampicine, seul ou en combinaison avec d'autres médicaments antituberculeux, sur le fœtus humain est pas connue.

Par conséquent, la rifampicine doit être utilisée chez les femmes enceintes ou chez les femmes en âge de procréer que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.

La prise de rifampicine au cours des toutes dernières semaines de grossesse peut provoquer des hémorragies post-natales chez la mère et le nouveau-né.

Isoniazide

A partir de données limitées, il n'a pas été observé d'incidence plus importante des malformations congénitales que celle attendue dans une population normale. L'isoniazide traverse le placenta. L'isoniazide peut provoquer des effets neurotoxiques chez l'enfant. Les études sur l'animal ont montré une toxicité sur les fonctions reproductives .

En cas d'exposition au cours du troisième trimestre, une administration orale de phytoménadione (vitamine K) chez la mère au cours du dernier mois de grossesse et une administration néonatale lors de l'accouchement sont recommandées car la rifampicine peut provoquer des hémorragies maternelles et néonatales.

Un apport complémentaire en pyridoxine (vitamine B6) est recommandé au cours de la grossesse car l'isoniazide peut provoquer des effets neurotoxiques chez l'enfant.

Allaitement

La rifampicine et l'isoniazide passent dans le lait maternel mais aucun effet indésirable n'a été observé chez les nouveau-nés allaités. L'allaitement est, cependant, non recommandé compte tenu de la possibilité théorique d'effets neurotoxiques liés à l'isoniazide.

Rifampicine

Signes et symptômes

Nausées, vomissements, douleurs abdominales, prurit, des céphalées et une léthargie croissante vont probablement se produire dans un court laps de temps après l'ingestion aiguë ; l'inconscience peut se produire quand il y a une maladie hépatique sévère. Des augmentations transitoires des enzymes et / ou de la bilirubine hépatiques peuvent se produire. Coloration brun-rouge ou orange de la peau, l'urine, la sueur, la salive, les larmes et les matières fécales se produira, et son intensité est proportionnelle à la quantité ingérée. Des œdèmes facial ou périorbitaire ont également été rapportés chez des patients pédiatriques. Hypotension, tachycardie sinusale, des arythmies ventriculaires, des convulsions et un arrêt cardiaque ont été signalés dans certains cas mortels.

La dose létale ou toxique aiguë minimale n'est pas bien établie. Cependant, les surdoses non mortelles aiguës chez les adultes ont été rapportées avec des doses allant de 9 à 12 g de rifampicine. Des surdosages aigus mortels chez les adultes ont été rapportés avec des doses allant de 14 à 60 g. L'alcool ou des antécédents d'abus d'alcool a été impliqué dans certains des rapports mortels et non mortels. Des surdoses non mortelles chez les patients pédiatriques âgés de 1 à 4 ans de 100 mg/kg pour une à deux doses ont été rapportés.

Traitement

Des mesures de soutien intensifs doivent être instituées et les symptômes individuels traités à mesure qu'ils surviennent. A partir du moment où des nausées et des vomissements sont susceptibles d'être présents, un lavage gastrique est probablement préférable pour induire des vomissements. Après l'évacuation du contenu gastrique, l'emploi d'une suspension de charbon dans l'estomac peut aider à absorber tout médicament restant dans le tractus gastro-intestinal. Des antiémétiques peuvent être nécessaires pour contrôler les nausées et vomissements sévères. Une diurèse active (avec entrée et sortie mesurées) aidera à promouvoir l'excrétion du médicament. L'hémodialyse peut être utile chez certains patients.

Isoniazide

Toxicité

Sa toxicité est potentialisée par l'alcool. La dose létale est de 80 à 150 mg/kg de poids corporel. L'absorption de 5 g par un enfant de 15 ans a conduit à une intoxication mortelle. L'absorption de 900 mg par un enfant de 8 ans a entraîné une intoxication modérée. L'absorption de 2 à 3 g par un enfant de 3 ans a conduit à une intoxication sévère. L'absorption de 3 g par un enfant de 15 ans et de 5 à 7,5 g par un adulte, a conduit à une intoxication extrêmement sévère.

Symptômes

Les symptômes caractéristiques sont des convulsions et une acidose métabolique, une cétonurie, une hyperglycémie. Peuvent également survenir : myoclonie périorbitaire, sensations vertigineuses, acouphènes, tremblements, hyperréflexie, paresthésies, hallucinations, troubles de la conscience ; dépression respiratoire, apnée, tachycardie, arythmie, hypotension, nausée, vomissement, fièvre, rhabdomyolyse, CIVD, hyperglycémie, hyperkaliémie, atteinte hépatique.

Des doses d'isoniazide supérieures à 10 mg/kg peuvent affecter le système nerveux, en provoquant par exemple des neuropathies périphériques qui diminuent par conséquent les capacités du patient à conduire et à utiliser des machines.

Traitement

En l'absence de contre-indication, lavage gastrique (si le patient ne convulse pas), avec administration de charbon. Des prélèvements sanguins doivent être réalisés pour la détermination immédiate des : gaz du sang, électrolytes, azote uréique sérique, glycémie, etc. En cas de convulsions et d'acidose métabolique, la pyridoxine est administrée à la dose de 1 g par gramme d'isoniazide. En cas de convulsions et de doses absorbées pas connues, 5 g de pyridoxine sont administrés par voie IV. En l'absence de convulsions, 2 à 3 g de pyridoxine sont administrés par voie IV de manière préventive. La pyridoxine doit être diluée pour réduire les problèmes d'irritation vasculaire et est administrée sur une durée de 30 minutes en utilisant une seringue électrique. La dose est répétée si nécessaire. Le diazépam potentialise l'action de la pyridoxine.

A forte dose, le diazépam peut également être utilisé pour combattre les convulsions en l'absence de pyridoxine. Dans les cas sévères : recours à l'assistance respiratoire, correction de l'acidose métabolique et des déséquilibres en électrolytes. Assurer une bonne diurèse. Dans le cas d'intoxication extrêmement sévère : hémodialyse ou hémoperfusion. Traitement symptomatique.

Effet des autres médicaments sur RIMACTAZID

Les antiacides réduisent la biodisponibilité de la rifampicine et de l'isoniazide. Afin d'éviter cette interaction, RIMACTAZID doit être pris au moins 1 heure avant la prise des antiacides. Les corticostéroïdes peuvent réduire les taux plasmatiques de l'isoniazide en augmentant son métabolisme et/ou sa clairance rénale.

Effet de RIMACTAZID sur les autres médicaments

La rifampicine est le plus puissant inducteur du cytochrome P450, en particulier sur deux sous-familles de cytochromes CYP3A et CYP2C, qui représentent plus de 80 % des isoenzymes du cytochrome P450. Ainsi, la rifampicine peut augmenter le métabolisme de nombreux médicaments administrés conjointement qui sont métabolisés partiellement ou totalement par ces deux sous-familles du cytochrome P450. La rifampicine est également un inducteur de l'UDP glucuronyltransférase, une autre enzyme impliquée dans le métabolisme de nombreux médicaments. Cela peut conduire à des concentrations plasmatiques sub-thérapeutiques des médicaments administrés conjointement, avec une diminution voire une perte d'efficacité. L'isoniazide inhibe le métabolisme de certains médicaments entraînant l'augmentation de leurs concentrations plasmatiques.

De plus, certains médicaments peuvent être affectés de manière opposée par la rifampicine et l'isoniazide : par exemple, la phénytoïne, la warfarine et la théophylline. L'effet résultant n'est pas prévisible et peut changer au cours du temps.

Les médicaments éliminés par voie métabolique doivent être utilisés conjointement à RIMACTAZID seulement si les taux plasmatiques ou la réponse clinique / les effets indésirables peuvent être surveillés, et si la posologie peut être adaptée de manière appropriée. Une surveillance doit être réalisée régulièrement pendant le traitement avec RIMACTAZID et poursuivie pendant 2 à 3 semaines après l'arrêt du traitement.

Les effets d'induction enzymatique de la rifampicine atteignent leur maximum en 10 jours puis diminuent progressivement sur une période de 2 semaines ou plus après arrêt du traitement. Ceci est à prendre en compte si la posologie des autres médicaments est augmentée pendant le traitement par RIMACTAZID.

L'effet de RIMACTAZID sur les concentrations des autres médicaments administrés conjointement doit être évalué en prenant en compte les recommandations suivantes :

Interactions dues à la rifampicine :

L'utilisation des médicaments suivants, conjointement à RIMACTAZID, est contre-indiquée : voriconazole et inhibiteurs de la protéase, à l'exception de ritonavir lorsqu'il est administré à la dose habituelle de 600 mg deux fois par jour .

L'utilisation des médicaments suivants, conjointement à RIMACTAZID, n'est pas recommandée : néviparine, simvastatine, contraceptifs oraux, ritonavir (lors d'une administration à faibles doses comme booster, une réduction importante de la concentration plasmatique peut survenir) .

L'utilisation des médicaments suivants, conjointement à RIMACTAZID, demande une attention particulière par un contrôle de paramètres spécifiques ou par une surveillance clinique :

analgésiques (par exemple : méthadone, analgésiques narcotiques, morphine, etoricoxib, rofecoxib),

antiarythmiques (disopyramide, méxilétine, quinidine, propafénone, tocaïnide, lorcaïnide),

antibactériens (par exemple : chloramphénicol, clarithromycine, dapsone, doxycycline, fluoroquinolones, télithromycine, linézolide, acide p-aminosalicylique),

anticoagulants (par exemple : coumarines),

antidiabétiques,

antiépileptiques (par exemple : phénytoïne, tiagabine, carbamazépine),

antifongiques (par exemple : fluconazole, itraconazole, ketoconazole, voriconazole, terbinafine),

antipsychotiques (par exemple : halopéridol, clozapine, aripiprazole),

antiviraux (par exemple : saquinavir, indinavir, efavirenz, amprenavir, nilfinavir, atazanavir, lopinavir, névirapine, zidovudine),

anxiolytiques et hypnotiques (par exemple : diazépam, benzodiazépines, buspirone, zopiclone, zolpidem, zaleplon),

atovaquone,

barbiturates (par exemple : hexobarbital),

béta-bloquants (par exemple : bisoprolol, propranolol, métoprolol, carvédilol (en raison de son utilisation dans l'insuffisance cardiaque et sa faible marge thérapeutique dans cette indication)),

inhibiteurs de canaux calciques (par exemple : diltiazem, nifedipine, vérapamil, nimodipine, isradipine, nicardipine, nisoldipine, amlodipine),

corticostéroïdes,

glycosides cardiaques (digitoxine, digoxine),

cimétidine,

clofibrate,

cytotoxiques (par exemple : imatinib, géfitinib, irinotécan),

diurétiques (par exemple : éplérénone),

œstrogènes, progestatifs,

fexofénadine,

hormones antagonistes (anti-oestrogènes par exemple : tamoxifène, torémifène, gestrinone),

agents immunosuppresseurs (par exemple : ciclosporine, sirolimus, tacrolimus, léflunomide, azathioprine),

losartan, imidapril, énalapril,

praziquantel,

quinine,

antagonistes sélectifs des récepteurs 5-HT3 (par exemple : ondansétron, tropisétron),

statines métabolisées par CYP 3A4 (par exemple : simvastatine),

fluvastatine,

contraceptifs hormonaux systémiques,

theophylline,

hormones thyroïdiennes (par exemple : lévothyroxine),

antidépresseurs tricycliques (par exemple : amitriptyline, nortriptyline).

Interactions dues à l'isoniazide :

L'utilisation des médicaments suivants, conjointement à RIMACTAZID, demande une attention particulière par un contrôle de paramètres spécifiques ou par une surveillance clinique : anesthésiques halogénés volatiles, glucocorticoïdes, kétoconazole, phénytoïne, pyrazinamide, stavudine, carbamazépine, benzodiazépines, éthosuximide, théophylline.

La rifampicine peut réduire l'efficacité des contraceptifs oraux donc les patients traités avec RIMACTAZID doivent utiliser une méthode contraceptive non-hormonale.

Les vaccins oraux contre la fièvre typhoïde peuvent être inactivés par la prise conjointe de ces antibiotiques.

La nourriture riche en tyramine ou histamine doit être évitée. L'isoniazide peut inhiber la monoamine oxydase et la diamine oxydase. La prise d'aliments contenant de la tyramine (par exemple, le fromage, le vin rouge) ou de l'histamine (par exemple, le thon) peut provoquer des maux de tête, des palpitations, des bouffées vasomotrices, etc.

La rifampicine peut retarder l'excrétion biliaire des produits de contraste utilisés dans l'examen radiographique de la vésicule biliaire.

Les méthodes microbiologiques utilisées dans la détermination des concentrations plasmatiques de l'acide folique et de la cyanocobalamine (vitamine B12) ne peuvent pas être utilisées au cours du traitement par la rifampicine en raison de sa compétitivité vis-à-vis de la bilirubine et de la BSP (brome sulfone phtaléine). Afin d'éviter de faux positifs, l'épreuve à la BSP doit être réalisée le matin avant la prise de la rifampicine.

Mises en garde

Lorsque le phénotype d'acétylation est connu, les patients présentant une capacité d'acétylation très rapide ou très lente doivent recevoir les deux substances actives séparément afin de faciliter l'ajustement des doses d'isoniazide.

Le traitement par RIMACTAZID doit être immédiatement interrompu en cas de survenue de réactions d'hypersensibilité aiguës et sévères, telles qu'une thrombocytopénie, un purpura, une anémie hémolytique, une dyspnée ou des crises asthmatiformes, un état de choc ou une insuffisance rénale. Il s'agit d'effets secondaires pouvant être provoqués par la rifampicine dans des cas exceptionnels. Les patients développant de telles réactions ne doivent jamais être de nouveau traités par la rifampicine.

Le traitement par RIMACTAZID doit être interrompu si d'autres signes d'hypersensibilité apparaissent comme de la fièvre ou des réactions cutanées. Pour des raisons de sécurité, le traitement ne doit être ni poursuivi ni repris avec la rifampicine.

En raison du risque de fausse route, RIMACTAZID n'est pas recommandé chez l'enfant de moins de 6 ans.

RIMACTAZID n'est pas adapté au traitement des patients dont le poids corporel est inférieur à 30 kg.

Précautions d'emploi

Les précautions d'utilisation de RIMACTAZID sont identiques à celles à prendre en compte pour l'utilisation de la rifampicine et de l'isoniazide administrés isolément.

Les patients doivent être informés de l'importance de ne pas interrompre le traitement.

Insuffisance hépatique, sous-alimentation, éthylisme

La rifampicine et l'isoniazide sont métabolisés par le foie. Des taux élevés de transaminases, au-dessus de la limite supérieure de la normale, sont fréquemment atteints. Le dysfonctionnement hépatique qui peut survenir dans les premières semaines du traitement, disparaît en général spontanément, sans interruption du traitement, avec un retour à des taux normaux en transaminases habituellement au cours du troisième mois de traitement.

Avec la rifampicine, malgré la fréquence de faibles augmentations des enzymes hépatiques, la survenue d'ictère ou de signes d'hépatite sont rares. Chez les patients recevant à la fois de l'isoniazide et de la rifampicine, des signes de cholestase avec une élévation du taux de phosphatases alcalines suggèrent que la rifampicine est en cause, alors qu'une augmentation des transaminases peut être provoquée par l'isoniazide, la rifampicine ou l'association des deux substances actives.

Les patients présentant une insuffisance hépatique doivent être traités avec précaution et sous surveillance médicale stricte.

Chez ces patients, une surveillance étroite de la fonction hépatique, en particulier des taux sériques des transaminases SGPT/ALAT (transaminase glutaminopyruvique) et SGOT/ASAT (transaminase glutamino-oxaloacétique), doit être réalisée avant le début du traitement et chaque semaine ou tous les 15 jours pendant le traitement. Si des signes de lésions hépatocellulaires apparaissent, le traitement par RIMACTAZID doit être interrompu.

Une augmentation modérée des taux de bilirubine et /ou des transaminases ne constitue pas, en soi, un motif d'interruption du traitement ; la décision doit plutôt être prise après avoir répété ces tests de la fonction hépatique, après avoir pris en compte l'évolution des taux et les avoir interprétés par rapport à l'état clinique du patient.

Il est recommandé d'interrompre le traitement par l'isoniazide en cas de survenue d'ictère ou de taux en transaminases 3 fois plus élevés par rapport à la limite supérieure de la normale. Le médicament en association fixe, RIMACTAZID doit être remplacé par la prise de médicaments contenant chaque substance active : la rifampicine et l'isoniazide afin de faciliter le traitement dans ces circonstances cliniques.

Il est recommandé d'arrêter la rifampicine si la fonction hépatique ne redevient pas normale ou si les transaminases dépassent de 5 fois la limite supérieure de la normale. Le médicament en association fixe, RIMACTAZID, doit être remplacé par la prise de médicaments contenant chaque substance active séparément afin de faciliter le traitement dans ces circonstances cliniques.

L'utilisation de l'isoniazide doit être étroitement surveillée chez les patients présentant une maladie hépatique chronique. Des hépatites sévères et parfois mortelles dues à l'isoniazide peuvent survenir et se manifester même après plusieurs mois de traitement. L'hépatotoxicité liée au traitement par l'isoniazide (supposée induite par le métabolite diacétylhydrazine) est rare chez les patients jusqu'à l'âge de 20 ans, mais sa fréquence augmentant avec l'âge, elle touche jusqu'à 3 % des patients âgés de plus de 50 ans. L'incidence de l'hépatotoxicité sévère peut être minimisée par une surveillance étroite de la fonction hépatique. La survenue de symptômes annonciateurs de l'hépatite, comme de la fatigue, un affaiblissement, des malaises, de l'anorexie, des nausées ou des vomissements, doit être particulièrement surveillée. Si ces symptômes apparaissent ou si des signes d'atteinte hépatique sont détectés, le traitement doit être interrompu rapidement. Continuer le traitement par RIMACTAZID chez ces patients peut conduire à une forme plus sévère de la lésion hépatique.

Chez les patients présentant une maladie hépatique chronique, ou un éthylisme chronique, ou chez les patients sous-alimentés, les bénéfices thérapeutiques du traitement par RIMACTAZID doivent être évalués par rapport aux risques potentiels.

Si le traitement antituberculeux est jugé nécessaire, la posologie de la rifampicine et de l'isoniazide peut nécessiter une adaptation et RIMACTAZID ne doit pas être utilisé chez ces patients ; l'adaptation posologique ne pouvant se faire que par l'administration de rifampicine et isoniazide séparément.

Pour les patients sous-alimentés ou les sujets âgés, un apport en pyridoxine (vitamine B6) peut être utile, car l'isoniazide à doses élevées peut provoquer une carence en pyridoxine (vitamine B6).

Insuffisance rénale

Dans l'insuffisance rénale sévère, l'élimination de l'isoniazide peut être retardée et conduire à une exposition systémique plus importante pouvant aboutir à une augmentation des effets indésirables. RIMACTAZID doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine : 25 à 60 mL/min).

Hématologie

La numération de la formule sanguine doit être surveillée en cas de traitement prolongé et chez les patients présentant des troubles hépatiques. La rifampicine doit être arrêtée définitivement si une thrombocytopénie ou un purpura survient.

Diabète

Chez les patients diabétiques recevant de l'isoniazide, il a été signalé une plus grande difficulté à contrôler le diabète.

Epilepsie

Les patients souffrant de troubles convulsifs doivent être placés sous étroite observation lors du traitement par RIMACTAZID en raison des effets neurotoxiques de l'isoniazide.

Neuropathie

Des précautions doivent être prises chez les patients souffrant de névrites périphériques. Un examen neurologique régulier est nécessaire avec une attention particulière chez les patients ayant des antécédents d'éthylisme. L'apport en pyridoxine (vitamine B6) peut prévenir ou réduire la survenue de neuropathies induites par le traitement à l'isoniazide, particulièrement chez les sujets âgés et chez les patients sous alimentés. La pyridoxine doit être administrée selon les recommandations officielles.

Contraception

Des moyens de contraception supplémentaires, non hormonaux, doivent être utilisés afin de prévenir toute possibilité de grossesse au cours du traitement par la rifampicine .

Alcool

Les patients traités par RIMACTAZID doivent s'abstenir de consommer de l'alcool.

Contrôles à réaliser

Des numérations de la formule sanguine, des tests de la fonction hépatique (SGPT/ALAT, SGOT/ASAT), doivent être réalisés avant le traitement et à intervalles réguliers au cours du traitement.

Traitements concomitants

La rifampicine est un inducteur puissant du cytochrome P450, et elle peut augmenter le métabolisme de médicaments administrés de façon concomitante, entraînant des concentrations plasmatiques sub-thérapeutiques et un manque d'efficacité. Les médicaments éliminés par voie métabolique hépatique doivent être utilisés conjointement à RIMACTAZID seulement si les taux plasmatiques ou la réponse clinique / les effets indésirables peuvent être surveillés et si la posologie peut être adaptée de manière appropriée .

La prise concomitante des médicaments suivants avec RIMACTAZID n'est pas recommandée : néviparine, simvastatine, contraceptifs oraux et ritonavir (lors d'une administration à faible dose en tant que potentialisateur pharmacocinétique (« booster ») car il peut survenir une forte réduction des concentrations plasmatiques),

La rifampicine possède des propriétés d'induction enzymatique qui peuvent améliorer le métabolisme des substrats endogènes y compris les hormones surrénales, les hormones thyroïdiennes et la vitamine D. Des rapports isolés ont associé une exacerbation de la porphyrie à l'administration de la rifampicine.