Résumé des caractéristiques du médicament - RISORDAN

Voie intraveineuse

Insuffisance ventriculaire gauche, en particulier à la phase aiguë de l'infarctus du myocarde.

Œdème aigu du poumon cardiogénique.

Angor instable (angor spontané, angor réfractaire, syndrome de menace).

Voie intracoronaire

Levée d'un spasme artériel coronaire ou d'une vasoconstriction spontanée ou induite soit par un test pharmacologique, soit par une manipulation instrumentale, pratiquée dans un but diagnostique ou thérapeutique.

Recherche d'une vasodilatation coronaire maximale en cours de coronarographie, en préparation notamment à une angioplastie coronaire.

Les dérivés nitrés sont des donneurs de monoxyde d'azote (NO). Le NO, en stimulant la formation de GMP cyclique, conduit à une relaxation des fibres musculaires lisses vasculaires.

Les actions principales des dérivés nitrés sont les suivantes :

une vasodilatation veineuse prédominante et responsable d'une diminution du retour veineux cardiaque, donc de la pré-charge cardiaque;

une vasodilatation coronaire qui, associée à une diminution de la pression télédiastolique du ventricule gauche liée à la diminution du retour veineux, entraîne une redistribution de la perfusion coronaire vers les zones sous-endocardiques, particulièrement vulnérables à l'ischémie;

une action antispastique au niveau coronaire;

une vasodilatation artériolaire périphérique à forte dose, entraînant une réduction des résistances vasculaires périphériques, donc de la post-charge cardiaque.

Ces effets contribuent au repos et à l'effort, à une diminution des besoins en oxygène du myocarde (diminution de la charge de travail cardiaque liée aux pré- et post-charge) et à une augmentation des apports en oxygène (vasodilatation coronaire et redistribution), qui sont à l'origine des indications des dérivés nitrés dans l'angor.

Par ailleurs la diminution du retour veineux cardiaque, qui s'accompagne d'une diminution des pressions capillaires pulmonaires, associée à la diminution de la post-charge en cas de fortes doses de dérivés nitrés, sont à l'origine des indications de certains dérivés dans l'insuffisance cardiaque gauche ou globale.

Voie intracoronaire chez l'homme :

une dose intracoronaire de 0,1 mg à 0,5 mg de dinitrate d'isosorbide permet d'obtenir une vasodilatation coronaire sans effet hémodynamique périphérique,

les doses supérieures de 1 à 3 mg permettent de lever le spasme artériel coronaire mais peuvent entraîner les effets périphériques connus des dérivés nitrés,

l'effet hémodynamique et coronaire maximum se situe entre la deuxième et la quatrième minute, des doses supplémentaires peuvent être réinjectées après ce délai.

Absorption

En perfusion IV à débit constant (2 à 2,5 mg/h), sans dose de charge, les concentrations plasmatiques en ditrinate d'isosorbide (DNIS) atteignent un pseudo-plateau d'équilibre en 90 à 120 min. de perfusion. La baisse de pression artérielle systolique et de travail cardiaque (produit pression systolique - fréquence cardiaque) observée dès la 20ème min. de perfusion est maximale au plateau de concentration et se prolonge plus de 2 h après l'arrêt de celle-ci.

Distribution

Le DNIS en perfusion IV se caractérise par des paramètres de distribution élevés : le volume de distribution apparent à l'état d'équilibre est de l'ordre de 4,35 ± 1,7 l/kg et la clairance systémique de l'ordre de 3,80 ± 1,48 l/min.

Biotransformation

La diffusion tissulaire, chez l'animal, est importante et rapide : le cœur, les parois artérielles et veineuses notamment sont durablement imprégnés. Par cette voie, le DNIS est aussi métabolisé par les glutathions transférases hépatiques (dénitration en 2 et 5-mononitrates d'isosorbide).

Élimination

La demi-vie d'élimination est de l'ordre de 65 ± 30 min. et s'apparente à celle trouvée après administration par voie perlinguale et orale.

Affections du système nerveux

Céphalées dose-dépendantes, fréquentes en début de traitement et le plus souvent transitoires, ou pouvant nécessiter une diminution de posologie.

Affections vasculaires

Hypotension artérielle, parfois orthostatique, surtout rapportée chez le sujet âgé ou lors d'association à d'autres vasodilatateurs. Ces hypotensions peuvent être associées à une tachycardie réflexe et s'accompagner de sensations vertigineuses, de lipothymies, ou de syncopes exceptionnellement.

Vasodilatation cutanée avec érythème et bouffées de chaleur.

Affections gastro-intestinales

Troubles digestifs (nausées et vomissements).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Méthémoglobinémie.

Anémie hémolytique chez les patients ayant un déficit en G6PD.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Rash, érythème, prurit et urticaire.

Ce médicament NE DOIT JAMAIS ETRE UTILISE dans les cas suivants :

en association au sildénafil, au tadalafil ou auvardénafil :

chez tout patient traité par dérivé nitré, sous quelque forme que ce soit, on ne doit pas prescrire de sildénafil, de tadalafil ou de vardénafil tant que le patient est sous l'action du dérivé nitré.

en cas de traitement par sildénafil, tadalafil ou vardénafil, les dérivés nitrés sont contre-indiqués sous quelque forme que ce soit.

En particulier, il convient d'avertir tout patient coronarien qu'en cas de douleurs angineuses pendant un acte sexuel, il ne devra en aucun cas prendre un dérivé nitré d'action immédiate.

De même, chez le patient sans antécédent coronarien présentant un premier épisode angineux au décours de l'activité sexuelle, il convient de rechercher par l'interrogatoire la prise éventuelle de sildénafil, de tadalafil ou de vardénafil (le plus souvent, dans l'heure précédant l'activité sexuelle) et si tel est le cas de s'abstenir de tout traitement nitré.

D'une façon générale, d'après les données disponibles, le délai à respecter avant d'administrer un dérivé nitré à un patient exposé au sildénafil, au tadalafil ou au vardénafil n'est pas précisément connu, mais peut être estimé à un minimum de 24 heures.

en association avec les stimulateurs de la guanylate cyclase soluble (tel que riociguat) en raison du risque accru d'hypotension .

Ce médicament NE DOIT GENERALEMENT PAS ETRE UTILISE en cas de :

choc hypovolémique, hypotension artérielle,

cardiomyopathie obstructive,

infarctus du myocarde de siège inférieur avec extension au ventricule droit, à la phase aiguë,

hypertension intracrânienne,

en cas d'allaitement.

Grossesse

Il n'y a pas de données fiables de tératogénèse chez l'animal.

En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique du dinitrate d'isosorbide lorsqu'il est administré pendant la grossesse.

En conséquence, hormis en situation aiguë, l'utilisation du dinitrate d'isosorbide est déconseillée pendant la grossesse.

Allaitement

En l'absence de données sur le passage dans le lait maternel, l'allaitement est déconseillé pendant la durée du traitement.

En cas d'absorption massive, le plus souvent accidentelle, les dérivés nitrés peuvent entraîner une méthémoglobinémie, justifiant une prise en charge en milieu spécialisé.

Associations contre-indiquées

+ Inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (sildénafil, tadalafil, vardénafil)

Risque d'hypotension importante (effet synergique) pouvant aggraver l'état d'ischémie myocardique et provoquer notamment un accident coronarien aigu.

+ Agonistes de la guanylate cyclase soluble (sGC) qui est le récepteur du monoxyde d'azote (NO) (tel que riociguat)

Risque de potentialisation de l'effet hypotenseur (vasodilatation) .

Associations déconseillées

+ Alcaloîdes de l'ergot de seigle

Une interaction pharmacodynamique est possible entre les nitrates et les alcaloïdes de l'ergot de seigle qui peut induire un effet antagoniste entre ces produits. L'association des dérivés nitrés et des alcaloïdes de l'ergot de seigle doit être évitée.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

Le dinitrate d'isosorbide doit être utilisé avec précaution avec les autres médicaments abaissant la pression artérielle (antihypertenseurs ou autres médicaments ayant un effet hypotensif tels que les antidépresseurs tricycliques, les neuroleptiques ….). En effet, les effets hypotenseurs peuvent être majorés.

Associations à prendre en compte

+ Dapoxétine

Risque de majoration des effets indésirables, notamment à type de vertiges ou de syncopes.

Mises en garde

L'insuffisance cardiaque droite pure n'est pas une indication.

En cas de survenue d'une crise d'angor pendant l'intervalle libre (de même qu'en dehors), une réévaluation de la coronaropathie s'impose et une adaptation du traitement doit être discutée (traitement médicamenteux et éventuellement revascularisation).

Association de dérivés nitrés au sildénafil, au tadalafil ou au vardénafil : l'association d'un dérivé nitré, quelle que soit sa nature ou son mode d'administration, au sildénafil, au tadalafil ou au vardénafil risque d'entraîner une chute importante et brutale de la pression artérielle pouvant être notamment à l'origine d'une lipothymie, d'une syncope ou d'un accident coronarien aigu .

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Précautions d'emploi

La posologie efficace devra être atteinte progressivement, en raison du risque d'hypotension artérielle et de céphalées violentes chez certains sujets.

La posologie quotidienne doit être répartie et ajustée en fonction de l'efficacité et de la tolérance du patient.

Les substances vasodilatatrices, antihypertensives, les diurétiques et l'alcool peuvent majorer l'hypotension provoquée par les dérivés nitrés, surtout chez le sujet âgé.

Il n'est pas logique d'associer le dinitrate d'isosorbide avec la molsidomine ou le nicorandil dans la mesure où leur mécanisme d'action est similaire.

Des cas d'anémie hémolytique ont été rapportés chez les patients ayant un déficit en G6PD traités par de l'isosorbide. Le dinitrate d'isosorbide doit donc être administré avec précaution chez ces patients .