Инструкция по применению - CIMZIA

Ревматоидный артрит. Лечение ревматоидного артрита средней и высокой активности у взрослых (монотерапия или в комбинации с базисными противовоспалительными средствами).

Болезнь Крона. Лечение болезни Крона у взрослых со средней и тяжелой степенью тяжести заболевания при неэффективности терапии базисными противовоспалительными препаратами.

У больных ревматоидным артритом ингибитор фактора некроза опухоли (ФНОα) определяется в синовиальной жидкости и играет важную роль в прогрессировании воспалительных, пролиферативных и деструктивных изменений в суставах, что является основным проявлением заболевания.

Биологическая активность, которая описана для ФНОα, включает регуляцию адгезии молекул клеток и хемокинов, главного комплекса гистосовместимости молекул I и II класса и прямую активацию лейкоцитов. ФНОα стимулирует образование медиаторов воспаления, включая ИЛ-1, простагландины, фактор активации тромбоцитов, оксид азота.

Увеличение концентрации ФНОα играет ключевую роль в патофизиологических механизмах развития ревматоидного артрита и болезни Крона. Цертолизумаба пэгол избирательно связывается с ФНОα, устраняя его роль медиатора воспаления. При болезни Крона ФНОα в значительной концентрации определяется в стенках кишечника, а его концентрация в содержимом кишечника отражает клиническую тяжесть заболевания.

После лечения цертолизумабом пэголом у больных болезнью Крона подтверждено снижение концентрации С-реактивного белка (СРБ) в крови.

Всасывание

После п/к введения C_max цертолизумаба пэгола в плазме крови достигается через 54-171 ч. Биодоступность цертолизумаба пэгола составляет около 80% (от 76% до 88%).

Распределение

У пациентов ревматоидным артритом и болезнью Крона по данным популяционного анализа параметров фармакокинетики цертолизумаба пэгола равновесный V_d оценивался в диапазоне от 6 до 8 л.

Метаболизм

Метаболизм цертолизумаба пэгола в клинических исследованиях не изучался. В экспериментальных исследованиях на животных показано, что выведение цертолизумаба пэгола, в основном, осуществляется почками.

Выведение

ПЭГилирование (ковалентное присоединение полимеров полиэтиленгликоля (ПЭГ) к белкам) способствует замедлению выведения этих соединений из кровотока вследствие различных механизмов, включая снижение почечного клиренса, снижения протеолиза и иммуногенности. Таким образом, конъюгация с ПЭГ цертолизумаба пэгола, который является Fab'-фрагментом антитела, способствует увеличению периода полувыведения (T_1/2) Fab'-фрагмента до значения, сопоставимого с Тγ₂ целого антитела. Т_1/2 цертолизумаба пэгола составляет около 14 дней для всех изученных доз. У здоровых лиц скорость выведения цертолизумаба пэгола при в/в введении - от 9.21 мл/ч до 14.38 мл/ч. При болезни Крона клиренс цертолизумаба пэгола при п/к введении составлял 17 мл/ч по данным популяционного фармакокинетического анализа.

Аналогично, при ревматоидном артрите клиренс цертолизумаба пэгола при п/к введении составлял 21 мл/ч по данным популяционного фармакокинетического анализа.

При сравнении пациентов с ревматоидным артритом с различной массой тела показано, что у пациентов с массой тела 70 кг клиренс цертолизумаба пэгола на 29% ниже и на 38% выше, чем у пациентов массой тела 40 кг и 120 кг, соответственно.

Fab'-фрагмент представляет собой белковое соединение, которое в процессе протеолиза деградирует до простых белков и аминокислот. Деконъюгированный ПЭГ быстро выводится из плазмы, при этом объем, выводимый почками, не установлен. Концентрация цертолизумаба пэгола в плазме крови определенно пропорциональна величине дозы.

Параметры фармакокинетики у больных ревматоидным артритом и болезнью Крона не отличаются от соответствующих показателей у здоровых добровольцев.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Предполагается, что у пациентов с почечной недостаточностью клиренс цертолизумаба пэгола снижается; однако специальных клинических исследований для оценки влияния почечной недостаточности на фармакокинетику цертолизумаба пэгола не проводилось, поэтому недостаточно данных, позволяющих рекомендовать особый режим дозирования препарата при почечной недостаточности средней и тяжелой степени.

Специальных клинических исследований по изучению фармакокинетики цертолизумаба пэгола у пациентов с нарушениями функций печени не проводилось.

Результаты популяционного фармакокинетического анализа не показали взаимосвязи с возрастом пациентов.

Пол пациентов не оказывал влияния на параметры фармакокинетики цертолизумаба пэгола. Поскольку с уменьшением массы тела клиренс снижается, у женщин может наблюдаться несколько большая системная экспозиция цертолизумаба пегола.

Сопутствующее применение метотрексата и других биологических препаратов, равно как и расовая принадлежность пациентов, не оказывали влияния на параметры фармакокинетики цертолизумаба пэгола у пациентов с болезнью Крона и ревматоидным артритом.

Только масса тела и присутствие антител к цертолизумабу пэголу оказывали существенное влияние на фармакокинетику препарата. Тем не менее, результаты фармакодинамического анализа не подтвердили терапевтического преимущества применения дозовых режимов, рассчитанных по массе тела пациентов. Присутствие антител к цертолизумабу пэголу увеличивало клиренс препарата в 3.6 раза.

Наиболее серьезными побочными реакциями были инфекции, онкологические заболевания и сердечная недостаточность. В контролируемых исследованиях наиболее часто отмечались инфекции верхних дыхательных путей (18%), кожные высыпания (9%) и инфекции мочевыделительной системы (8%).

У больных ревматоидным артритом в контролируемых исследованиях при лечении препаратом Симзия® нежелательные реакции отмечены в 10.7% случаев, а в группе плацебо — в 6.6%.

Наиболее часто наблюдались нежелательные реакции, относящиеся к области «инфекций и инвазии» - у 15.5% больных, получающих препарат Симзия®, и у 7.6% больных группы плацебо; а также - «общие нарушения и осложнения, связанные со способом введения препарата» у 10.0% больных, получавших препарат Симзия®, и 9.7% - плацебо.

Лечение прекратили в связи с развитием нежелательных реакций у 5% больных, получавших лечение препаратом Симзия* и у 2.5% больных, не получавших препарат (группа плацебо). Наиболее часто лечение препаратом Симзия® прекращали по следующим причинам: туберкулез (0.5%), гипертермия, крапивница, пневмония и кожные высыпания (0.3%).

При болезни Крона в контролируемых исследованиях наиболее частыми нежелательными реакциями были следующие: инфекции верхних дыхательных путей (ринофарингит, ларингит, острая респираторная вирусная инфекция (ОРВИ)) у 20% больных, получавших лечение препаратом Симзия®, и у 13% больных, не получавших препарат; инфекции органов мочевыделительной системы (цистит, бактериурия) у 7% больных, получавших препарат Симзия®, и у 6% - плацебо; артралгия - у 6% больных, получавших препарат Симзия®, и у 4% - плацебо; головная боль - у 14.8% больных, получавших препарат Симзия® и у 13.5% - плацебо, боль в животе - у 9.3% больных, получавших препарат Симзия®, и у 8.8% - плацебо.

Из исследования были исключены по причине выраженных нежелательных реакций 11.3% больных, получавших лечение препаратом Симзия® и 12.6% - не получавших препарат. Наиболее часто такими реакциями были: диарея (0.4% и 0% соответственно), боль в животе (0.4% и 0.2%) и тошнота (0.4% и 0.2%).

Побочные реакции сгруппированы по частоте возникновения: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, < 1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000), включая отдельные сообщения.

Инфекции и инвазии: часто - бактериальные инфекции (абсцесс), вирусные инфекции (вызванные вирусом герпеса, папиломавирусом, гриппа); нечасто - сепсис (включая полиорганную недостаточность и септический шок), туберкулез, грибковые инфекции (включая оппортунистические).

Доброкачественные опухоли, злокачественные новообразования и другие образования (включая кисты и полипы): нечасто - солидные опухоли, немеланомный рак кожи, предраковые состояния (лейкоплакия слизистой оболочки полости рта, меланоцитарный невус), доброкачественные опухоли и кисты (включая папилломы); редко - лимфома, опухоли желудочно-кишечного тракта, меланома.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: часто - эозинофилия, эозинопения, лейкопения (лимфопения и нейтропения); нечасто - анемия, тромбоцитопения, лимфаденопатия, тромбоцитоз; редко - панцитопения, спленомегалия, эритроцитоз, морфологически измененные лейкоциты.

Со стороны иммунной системы: нечасто — васкулиты, СКВ (системная красная волчанка), гиперчувствительность к препарату, псориаз и родственные ему заболевания, аллергические нарушения, положительная реакция на аутоантитела; редко — ангионевротический отек, саркоидоз, сывороточная болезнь, панникулит (включая узловатую эритему).

Со стороны эндокринной системы: редко — нарушение функции щитовидной железы.

Метаболические нарушения: нечасто — электролитные нарушения, дислипидемия, нарушение аппетита, изменение массы тела; редко - изменение концентрации глюкозы в плазме крови, гипоальбуминемия, гипопротеинемия, гемосидероз.

Психические нарушения: нечасто — тревога (включая беспокойство), изменение настроения (и связанные с ним симптомы); редко — суицидальные попытки, делирий, снижение мыслительной активности, агрессия.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль (в том числе мигрень), нарушения чувствительности; нечасто — периферическая нейропатия, головокружение, тремор, неврит зрительного нерва; редко - неврит слухового нерва, судорожный приступ, экстрапирамидные нарушения, невралгия тройничного нерва, нарушение координации движений и чувства равновесия, дисфония, маскообразное выражение лица, нарушение сна; частота не известна - рассеянный склероз.

Со стороны органа зрения: нечасто — нарушение зрительного восприятия (включая снижение остроты зрения), увеит и флебарит, дакриоаденит и дакриоцистит, нарушение слезотечения.

Со стороны органа слуха: нечасто - вертиго; редко - снижение слуха, шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - повышение артериального давления; нечасто - кардиомиопатия, сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца, аритмии (включая мерцательную аритмию), учащенное сердцебиение, геморрагии, кровотечение, гиперкоагуляция (ТЭЛА, тромбофлебит), обморок, снижение артериального давления, отеки (лица, конечностей), экхимозы (гематомы, петехии); редко - перикардит, атриовентрикулярная блокада, инсульт, атеросклероз, синдром Рейно, сетчатое ливедо, телеангиоэктазии.

Со стороны дыхательной системы: нечасто — плевральный выпот (и связанные с ним симптомы), бронхиальная астма и ее проявления, одышка, застойные и воспалительные изменения в легких, кашель; редко — интерстициальные изменения в легких, пневмонит, изъязвления слизистой оболочки носа.

Со стороны пищеварительной системы: часто — тошнота, рвота; нечасто — асцит, симптомы болезни Крона (стенозирование), язвенное пораженение и перфорация (различных отделов ЖКТ), воспаление слизистой ЖКТ, диспепсия, стоматит, симптомы раздражения брюшины, сухость слизистой оболочки полости рта и горла; редко - кишечная непроходимость, дисфагия, анальные трещины, повышенная моторика кишечника.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто - гепатит, повышение активности «печеночных» ферментов; нечасто — цирроз печени, холестаз, повышение концентрации билирубина в плазме крови; редко — холелитиаз.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто — сыпь; нечасто — алопеция, дерматит, экзема, нарушение функции потовых желез, язвенный дерматит, повышенная фоточувствительность, акне, участки депигментации, сухость кожи, поражения ногтевой пластинки и ногтевого ложа, ; редко — острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, эксфолиация и десквамация кожи, буллезный дерматит, розовый лишай, стрии, нарушение структуры волос.

Со стороны опорно-двигательной системы: нечасто - артрит, нарушения функции мышц; редко - нарушение функции сухожилий.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - нарушение функции почек, гематурия, нефролитиаз, уретрит, цистит; редко - нефропатия, нефрит.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто — нарушения менструального цикла, маточное кровотечение, аменорея, дисфункция молочных желез, азооспермия; редко — преждевременные роды, выделения из влагалища, сексуальная дисфункция, баланит. Другие: часто - гипертермия, боль (неуточненной локализации), астения, зуд (неуточненной локализации), кожные реакции в месте инъекции; нечасто — образование фистул (без уточнения локализации), озноб, гриппоподобный синдром, нарушение температурной чувствительности, повышение потливости в ночное время, «приливы»; повреждения кожных покровов, медленное заживление ран.

Со стороны лабораторных показателей: нечасто — повышение активности креатининфосфокиназы (КФК), щелочной фосфатазы, общего билирубина, увеличение времени свертывания крови, изменения общего анализа мочи; редко — повышение мочевой кислоты в крови.

Инфекции

В контролируемых исследованиях у больных ревматоидным артритом новые случаи инфекционных заболеваний наблюдались с частотой 0.91 пациентов в год у получавших лечение препаратом Симзия® и у не получавших препарат - с частотой 0.72 пациента в год. Инфекции включали заболевания верхних дыхательных путей, вирусные герпетические заболевания, инфекционные заболевания мочевыводящей системы и нижних дыхательных путей.

В контролируемых исследованиях случаев серьезных инфекционных заболеваний в группе получавших лечение препаратом Симзия® отмечено больше (0.06 пациентов в год), чем у не получавших лечение препаратом (0.02 пациентов в год). Серьезные инфекционные заболевания включали: туберкулез, пневмонию, воспаление подкожной клетчатки, пиелонефрит. Не установлено повышения риска инфекций с увеличением продолжительности применения препарата Симзия®.

Частота инфекций в контролируемых исследованиях у больных болезнью Крона составила 38.0% у получавших лечение препаратом Симзия® и 30.0% - у больных, не получавших препарат. В основном отмечались инфекционные заболевания дыхательных путей (20.0% у больных, получавших лечение препаратом Симзия® и у 13.0% - плацебо). Частота развития клинически значимых серьезных инфекций в ходе контролируемых исследований составила 3.0% среди получавших лечение препаратом Симзия® и у 1.0% - плацебо. Серьезные инфекции включали как бактериальные, так и вирусные заболевания, пневмонию и пиелонефрит.

Туберкулез

Применение препаратов группы ингибиторов ФНОα, может сопровождаться развитием активности туберкулезного процесса, при лечении препаратом Симзия® также имеются сообщения о тяжелых и летальных случаях туберкулеза. В завершенных и продолжающихся клинических исследованиях по всем известным показаниям среди 5118 больных, которые получали лечение препаратом Симзия®, частота туберкулеза составила приблизительно 0.61 на 100 пациентов в год. Наибольшее количество случаев наблюдалось в странах, эндемичных по туберкулезу. Сообщения включают случаи легочного и диссеминированного туберкулеза. В единичных случаях — оппортунистические инфекции. Отмечены случаи летального исхода у больных туберкулезом и оппортунистическими инфекциями.

Злокачественные и лимфопролиферативные заболевания

В контролируемых исследованиях ингибиторов ФНОα отмечена тенденция к увеличению частоты случаев злокачественных новообразований и лимфомы по сравнению с больными, не получающими ингибиторов ФНОα.

У больных ревматоидным артритом из 2367 больных, которые получали препарат Симзия® лимфома диагностирована у 3-х больных, что примерно в 2 раза чаще, чем ожидаемо в среднем в популяции. У больных ревматоидным артритом, особенно при активности заболевания, повышается риск развития лимфомы.

Из 2657 больных болезнью Крона, получавших препарат Симзия®, зарегистрирован 1 случай лимфомы, и 1 случай лимфомы наблюдался у больных, не получавших препарат (из группы контроля, включавшей 1319 больных).

Частоту развития злокачественных новообразований и лимфомы в клинических исследованиях препарата не следует сопоставлять с результатами исследований ингибиторов ФНОα, и ожидаемая распространенность этих заболеваний также не может быть предсказана при использовании в клинической практике. У больных болезнью Крона, которым проводится длительная терапия иммунодепрессантами, повышен риск развития лимфомы, по сравнению с популяцией в целом, даже если им не проводится лечение ингибиторами ФНОα.

Сердечная недостаточность

На фоне лечения препаратом отмечены случаи возникновения и прогрессировать хронической сердечной недостаточности. Они носили умеренный характер, диагностика проводилась в течение первого года лечения препаратом.

Иммунная система

Общее количество больных ревматоидным артритом с антителами к препарату, которые определялись как минимум однократно, составило 7.7% в исследованиях препарата III фазы. Около 1/3 больных (2.6% от общей популяции) имели антитела с нейтрализующей активностью in vitro. У больных, которым проводили лечение иммунодепрессантами (метотрексат), скорость образования антител была ниже, чем у больных, которые их не получали. Образование антител ассоциировалось с более низкой концентрацией препарата в плазме крови, а у некоторых больных - с его более низкой эффективностью.

При болезни Крона у получавших лечение препаратом, общее число больных с положительной реакцией на антитела к препарату при длительной терапии составило 8%, и около 6% нейтрализовались in vitro. Не установлено очевидной взаимосвязи между образованием антител и эффективностью препарата при его применении в соответствии с режимом дозирования. У больных с одновременным применением иммунодепрессантов уровень образования антител был ниже (3% и 11% соответственно).

Образование аутоантител

При болезни Крона в клинических исследованиях у 4% больных, получавших препарат и у 2% больных, его не получавших, отмечено образование аутоантител. В исследованиях препаратов-ингибиторов ФНОα, в том числе и при применении препарата у отдельных больных ревматоидным артритом отмечено появление аутоантител. В исследованиях как при ревматоидном артрите, так и при болезни Крона, случаи «волчаночноподобного» синдрома отмечены нечасто. Влияние длительного лечения препаратом на развитие аутоиммунного процесса не установлено.

Реакции повышенной чувствительности

Возможно развитие следующих реакций повышенной чувствительности: ангионевротический отек, аллергический дерматит, зудящая сыпь, одышка, «приливы», снижение артериального давления, кожные реакции в месте введения препарата, ощущение недомогания, гипертермия, сыпь, сывороточная болезнь и обморок.

Реакции в месте введения препарата

Наблюдались следующие симптомы: эритема, зуд, подкожная гематома, боль. Случаев отмены препарата в связи с развитием местных реакций не отмечено.

Повышенная чувствительность к цертолизумабу пэголу и другим компонентам, входящим в состав препарата; сепсис или риск возникновения сепсиса, включая хронические или локализованные инфекции в активной стадии (в том числе туберкулез, грибковые заболевания - гистоплазмоз, кандидоз, аспергиллез, бластомикоз, кокцидиоидомикоз, нокардиоз, листериоз и др., пневмоцистные и вирусные инфекции); умеренная и тяжелая сердечная недостаточность (III-IV функционального класса (ФК) по NYHA(классификация американской ассоциации кардиологов)), беременность и период лактации; детский возраст (до 18 лет); одновременное применение анакинры, абатацепта и этанерцепта.

С осторожностью. Хроническая сердечная недостаточность I-II ФК, состояния иммунодефицита, выраженные изменения клеточного состава крови (лейкопения, тромбоцитопения, панцитопения и др.), заболевания, предрасполагающие к развитию или активации инфекций (сахарный диабет, гепатит и др.), почечная недостаточность умеренной и тяжелой степени тяжести, рассеянный склероз и другие демиелинизирующие заболевания, пожилой возраст.

Беременным не рекомендуется лечение препаратом в связи с отсутствием опыта применения этого препарата во время беременности. Женщинам репродуктивного возраста следует использовать надежные методы контрацепции во время лечения и в течение, по крайней мере, 10 недель после его окончания. Не установлено, выделяется ли цертолизумаба пэгол с грудным молоком. Однако известно, что иммуноглобулины способны проникать в грудное молоко, поэтому при лечении препаратом грудное вскармливание следует прекратить.

Противопоказан детям до 18 лет.

С осторожностью: почечная недостаточность умеренной и тяжелой степени тяжести.

С осторожностью при заболеваниях, предрасполагающих развитие или активацию инфекций (гепатит).

Перед назначением препарата больным, входящим в группу высокого риска заболевания гепатитом В, необходимо провести соответствующий диагностический поиск. Особую осторожность следует соблюдать при назначении препарата больным носителям вируса гепатита В. При появлении у таких больных симптомов активности гепатита В, применение препарата прекращают и проводят необходимое лечение по поводу гепатита В.

Максимально переносимая доза цертолизумаба пэгола не установлена. При подкожном введении препарата до 800 мг и в/в введении 20 мг/кг симптомов передозировки не отмечено. В случае возникновения симптомов передозировки необходимо тщательное наблюдение за состоянием пациента и проведение симптоматической терапии.

Одновременное применение глюкокортикостероидов, нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и анальгетиков, антибактериальных и противовирусных препаратов, а также иммунодепрессантов (азатиоприн, меркаптопурин, метотрексат) не оказывало влияния на параметры фармакокинетики препарата.

Возможно значительное повышение частоты серьезных инфекций и нейтропении на фоне комбинированной терапии препарата с анакинрой, абатацептом, а также этанерцептом. Совместный прием препарата с этими препаратами не показал клинического преимущества и не рекомендуется.