Инструкция по применению - MABELIO

Лечение осложненных инфекций кожи и ее придатков, включая инфицированную диабетическую стопу без сопутствующего остеомиелита.

Цефалоспорин V поколения. Цефтобипрола медокарил является водорастворимым пролекарством цефтобипрола— цефалоспорина, обладающего бактерицидной активностью в отношении широкого спектра грамположительных бактерий, включая резистентные к метициллину виды Staphylococcus, резистентные к пенициллину Streptococcus pneumoniae, а также чувствительные к ампициллину Enterococcus faecalis. Активен также в отношении многих грамотрицательных бактерий, включая многие штаммы семейства Enterobacteriaceae и Pseudomonas aeruginosa.

Прочно связывается со многими важными пенициллинсвязывающими белками (PBP) как грамположительных, так и грамотрицательных бактерий. Обладает ярко выраженной бактерицидной активностью в отношении Staphylococcus, резистентных к метициллину, благодаря прочному связыванию с PBP стафилококков группы 2a, включая метициллин-резистентные Staphylococcus aureus (MRSA).

Установлено, что цефтобипрол активен в отношении большинства изолятов перечисленных ниже микроорганизмов как in vitro, так и при внутрибольничных инфекциях.

Грамположительные аэробы: Enterococcus faecalis (только изоляты, чувствительные к ванкомицину), Staphylococcus aureus (изоляты, чувствительные и резистентные к метициллину), Staphylococcus epidermidis, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, Enterococcus faecalis (изоляты, резистентные к ванкомицину); Staphylococcus коагулазонегативные (изоляты, чувствительные и резистентные к метициллину, включая Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis, Staphylococcus lugdunensis и Staphylococcus saprophyticus), Streptococcus pneumoniae (изоляты, чувствительные к пенициллину, умеренно резистентные и резистентные к пенициллину); Streptococcus группы viridans.

Грамотрицательные аэробы: Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae; Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa; виды рода Citrobacter (включая Citrobacter freundii и Citrobacter koseri), Enterobacter aerogenes, Klebsiella oxytoca, Moraxella catarrhalis, Morganella morganii; виды рода Neisseria; виды рода Providencia, Serratia marcescens.

Механизм устойчивости. Цефтобипрол устойчив к гидролизу пенициллиназами S. aureus, а также к гидролизу многими бета-лактамазами класса С и класса А, продуцируемыми грамотрицательными бактериями. Как и большинство цефалоспоринов, цефтобипрол гидролизуется бета-лактамазами расширенного спектра (ESBL), карбапенемазами и металло-бета-лактамазами. In vitro не наблюдалась селекция высокоуровневой резистентности у стафилококков, стрептококков и Haemophilus influenzae.

Перекрестная резистентность. Резистентность к цефтобипролу, вызванная спонтанной мутацией in vitro, наблюдается редко. Описана перекрестная резистентность между цефтобипролом и некоторыми другими цефалоспоринами последних поколений. Вместе с тем, некоторые микроорганизмы, резистентные к другим цефалоспоринам, могут быть чувствительными к цефтобипролу.

Концентрации в плазме. Средние фармакокинетические параметры

цефтобипрола у взрослых после введения одной дозы 500мг в виде 60-минутной инфузии и

многократных доз 500мг, вводившихся каждые 8ч в виде 120-минутных инфузий, приведены в

таблице 1. Фармакокинетические характеристики сходны после введения одной дозы и после введения

многократных доз.

Таблица 1

Средние (стандартное отклонение) фармакокинетические параметры цефтобипрола у

взрослых

C_max и AUC цефтобипрола увеличиваются пропорционально дозе в

диапазоне доз 125мг–1г. Стационарные (равновесные) концентрации достигаются в

первый день лечения; у людей с нормальной функцией почек введение цефтобипрола каждые 8 и 12ч

не вызывает его кумуляции.

Распределение. Цефтобипрол на 16% связывается с белками плазмы и

эта степень связывания не зависит от его концентрации. Стационарный объем распределения (18л)

цефтобипрола приближается к объему внеклеточной жидкости у человека.

Метаболизм. Биопревращение из пролекарства цефтобипрола

медокарила в активное лекарство— цефтобипрол происходит быстро и катализируется

эстеразами плазмы. Концентрации пролекарства ничтожно малы, и его удается обнаружить в плазме и моче

только во время инфузии.

Цефтобипрол подвергается минимальному метаболизму до нециклического

метаболита, который микробиологически неактивен. Концентрация этого метаболита ниже концентрации

самого цефтобипрола и составляет около 4% от последней.

Выведение. Цефтобипрол выводится преимущественно в неизмененном

виде посредством почечной экскреции, и Т_1/2 составляет около 3 ч. Главным механизмом

почечной экскреции является клубочковая фильтрация, небольшая часть дозы подвергается канальцевой

реабсорбции. В доклинических исследованиях пробенецид не влиял на фармакокинетику цефтобипрола,

что указывает на отсутствие активной канальцевой секреции последнего. После введения 1 дозы примерно

89% ее обнаруживается в моче в виде активного цефтобипрола (83%), метаболита с открытым кольцом (5%) и

цефтобипрола медокарила (<1%).

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью. Фармакокинетика цефтобипрола

сходна у здоровых добровольцев и у пациентов с легкой почечной недостаточностью (Cl креатинина 50

–80мл/мин). По сравнению с AUC у здоровых добровольцев с нормальной функцией почек, AUC

цефтобипрола была в 2,5 и 3,3 раза выше у пациентов с почечной недостаточностью средней тяжести (Cl

креатинина 30–≤50мл/мин) и тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <30

мл/мин) соответственно. У пациентов со среднетяжелой и тяжелой почечной недостаточностью

рекомендуется снижать дозу цефтобипрола.

AUC цефтобипрола и его микробиологически неактивного метаболита со

структурой открытого кольца возрастает у пациентов, которым необходим гемодиализ, по сравнению с AUC

у здоровых добровольцев.

Пациенты с печеночной недостаточностью. У пациентов с печеночной

недостаточностью фармакокинетику цефтобипрола не изучали. Цефтобипрол подвергается минимальному

печеночному метаболизму и экскретируется в основном почками в неизмененном виде, и поэтому нет

оснований считать, что клиренс цефтобипрола у пациентов с печеночной недостаточностью будет снижен.

Пожилые пациенты. Популяционные исследования фармакокинетики

цефтобипрола не выявили независимого влияния возраста на его фармакокинетические параметры. У

пожилых пациентов с нормальной функцией почек дозу этого препарата снижать не нужно.

Мужчины и женщины. Системные фармакокинетические параметры

цефтобипрола у женщин были выше, чем у мужчин (C_max на 21% и AUC на 15%); вместе с тем

показатель t>МИК (где t— время, в течение которого концентрация препарата превышает

величину минимальной ингибирующей концентрации) был сходным у мужчин и женщин. Следовательно нет

необходимости корректировать дозу этого препарата в зависимости от пола пациента.

Расовая принадлежность. Популяционные исследования

фармакокинетики (включавшие европеоидов и небольшое число негроидов и представителей других рас) не

выявили влияния расовой принадлежности на фармакокинетические параметры цефтобипрола.

Следовательно, нет необходимости корректировать дозу этого препарата в зависимости от расовой

принадлежности пациента.

Нежелательные эффекты, наблюдавшиеся в клинических исследованиях. Нежелательные эффекты, возникавшие с частотой ≥1 % у пациентов, которые получали 500 мг цефтобипрола каждые 8–12 ч в виде 60 или 120-минутных инфузий, перечислены в таблице 2.

Нежелательными эффектами, обусловившими отмену цефтобипрола, были кожная сыпь (0,6%), тошнота (0,5%), рвота (0,4%), реакции гиперчувствительности (0,3%) и гипонатриемия (0,3%).

Таблица 2

Частота (проценты) нежелательных эффектов, наблюдавшихся в 2 клинических испытаниях фазы III с частотой ≥1%

В большинстве случаев тошнота была легкой, проходила сама по себе и не требовала отмены цефтобипрола. Тошнота реже наблюдалась у пациентов, которые получали 120-минутные инфузии (10%), чем у тех, кто получал 60-минутные инфузии (14%).

Частота возникновения судорожных припадков, анафилаксии и псевдомембранозного колита, вызванного Clostridium difficile, составила менее 1% .

гиперчувствительность к цефтобипролу, любому вспомогательному веществу, входящему в состав препарата и другим цефалоспоринам;

пациенты, у которых в анамнезе наблюдались аллергические реакции на бета-лактамные антибиотики;

детский возраст до 18 лет.

С осторожностью:

почечная недостаточность (Cl креатинина <50 мл/мин);

эпилепсия;

судорожные припадки (в анамнезе);

псевдомембранозный колит (в анамнезе).

Доклинические исследования показали, что цефтобипрол не обладает тератогенной активностью и не влияет на оссификацию, массу тела плода и внутриутробное развитие. Исследования применения цефтобипрола у беременных женщин не проводили. Результаты исследования влияния ЛС на репродуктивную функцию животных не всегда могут быть интерполированы на соответствующую функцию человека, и поэтому цефтобипрол можно назначать беременным женщинам только в тех случаях, когда ожидаемая польза применения для будущей матери перевешивает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, способен ли цефтобипрол проникать в грудное молоко кормящих женщин. Исследования на животных показали, что препарат проникает в молоко. Учитывая это, женщины, получающие препарат Зефтера, должны воздерживаться от грудного вскармливания.

Противопоказание: возраст до 18 лет.

У пациентов с незначительными нарушениями функции почек (КК 50-80 мл/мин) коррекция дозы не требуется. При почечной недостаточности средней тяжести (КК от 30 мл/мин до <50 мл/мин) доза препарата Зефтера составляет 500 мг каждые 12 ч в виде 120-минутных в/в инфузий. При почечной недостаточности тяжелой степени (КК <30 мл/мин) доза препарата составляет 250 мг каждые 12 ч в виде 120-минутных в/в инфузий. В связи с ограниченными клиническими данными и предполагаемым увеличением концентрации цефтобипрола и его метаболитов препарат Зефтера следует назначать с осторожностью пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени.

В настоящее время нет опыта применения цефтобипрола у пациентов с печеночной недостаточностью. Однако учитывая, что цефтобипрол подвергается минимальному метаболизму в печени и элиминируется преимущественно почками, можно считать, что у пациентов с печеночной недостаточностью дозу цефтобипрола снижать не требуется.

В настоящее время нет информации о передозировке у человека. Самая высокая суточная доза, которая была введена в фазе I клинических исследований составила 3 г (1 г каждые 8 ч).

Лечение: общая поддерживающая терапия с мониторированием основных физиологических показателей. Понижение уровня цефтобипрола в плазме крови с помощью гемодиализа.

Исследования взаимодействия цефтобипрола с другими препаратами не проводили. Препарат обладает минимальной способностью к взаимодействию с другими ЛС.

Цефтобипрол показал минимальную способность ингибировать изоферменты CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4, а также отсутствие способности индуцировать эти изоферменты. Благодаря этому и вследствие того, что распределение цефтобипрола ограничено внеклеточной жидкостью, он обладает низкой способностью влиять на CYP450-зависимый метаболический клиренс одновременно вводимых препаратов. Способность других препаратов взаимодействовать с цефтобипролом тоже минимальна, поскольку метаболизму подвергается лишь небольшая часть дозы этого препарата. Таким образом, нет оснований бояться возникновения клинически значимых лекарственных взаимодействий цефтобипрола.

Цефтобипрол не секретируется почечными канальцами, и реабсорбируется лишь незначительная часть его дозы, и поэтому лекарственные взаимодействия на уровне почек мало вероятны.

Не было выявлено влияния на фармакокинетику цефтобипрола следующих одновременно применяемых препаратов: фентанил, лидокаин, парацетамол, диклофенак, ацетилсалициловая кислота, гепарин, дифенгидрамин, пропофол, гидроморфона гидрохлорид, метадон, гидрокодона битартрат, метамизола натрий и фуросемид.

Совместимость цефтобипрола с другими препаратами не изучали. Цефтобипрол не следует смешивать с другими препаратами или добавлять к растворам, содержащим другие ЛС.