Инструкция по применению - VICTRELIS

Лечение хронического вирусного гепатита С (генотип 1 вируса гепатита С) в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином у взрослых пациентов (18 лет и старше) с компенсированным заболеванием печени, которые ранее не получали противовирусную терапию, либо пациентов, у которых предшествующее противовирусное лечение оказалось неэффективным.

Препарат содержит в своем составе действующее вещество боцепревир. Боцепревир является ингибитором NS3 протеазы вируса гепатита С. Боцепревир ковалентно, но обратимо, связывается с альфа-кетоамидной функциональной группой активного центра сериновой протеазы NS3 (Ser139), что приводит к ингибированию репликации вируса в инфицированных вирусом гепатита С клетках хозяина.

Противовирусная активность в клеточной культуре

Противовирусную активность боцепревира оценивали биохимическим анализом, определяя связывание медленных ингибиторов NS3 протеазы и в системе репликона вируса гепатита С. Концентрации боцепревира, при которых наблюдали 50 % (IC50) и 90 % (IC90) ингибирование вируса, составляли соответственно около 200 нмоль и 400 нмоль при 72-часовом исследовании в культуре клеток. Предполагается, что потеря репликона РНК линейно зависит от времени воздействия боцепревира. Применение препарата в концентрации, соответствующей IC90, в течение 72 ч привело к снижению концентрации РНК в репликоне в 10 раз. Пролонгированная экспозиция привела к снижению концентрации РНК в репликоне в 100 раз к 15 дню. Оценка различных комбинаций боцепревира с интерфероном альфа-2b, которые приводили к 90 % ингибированию репликона РНК, показала аддитивный эффект, при этом никаких признаков синергии или антагонизма не было обнаружено.

Резистентность

Резистентность вируса к боцепревиру оценивали на основании биохимического анализа и анализа репликонов. Биологическая активность боцепревира снижалась в 2-10 раз при наличии следующих основных аминокислотных замен (RAVs - resistant-associated amino acid variants): V36M, T54A, R155K и V170A, определяющих резистентность. Снижение активности боцепревира более, чем в 50 раз наблюдалось при наличии следующих RAVs: А156Т и A156V. Следует отметить, что репликоны, несущие RAVs А156Т, обладают меньшей активностью, чем репликоны, несущие другие RAVs. Кратность увеличения резистентности, обусловленная двойными RAVs, была приблизительно равна кратности увеличения резистентности к препарату для отдельных ассоциированных с RAVs.

При обобщенном анализе данных по пациентам, ранее не получавшим противовирусную терапию и пациентам с неэффективной предшествующей терапией пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином в течение 4-х недель и по пациентам с последующим приемом препарата в дозе 800 мг 3 раза в день в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином в исследованиях III фазы, RAVs были обнаружены у 15 % пациентов. У 53 % пациентов, получавших терапию препаратом и не достигших устойчивого вирусологического ответа, RAVs были обнаружены. Наиболее часто (> 25 % пациентов) выявляемыми RAVs являлись V36M (61 %) и R155K (68 %) у пациентов, инфицированных вирусом генотипа 1а, и Т54А (42 %), T54S (37 %), A156S (26 %) и V170A (32 %) - у пациентов, инфицированных вирусом генотипа 1b. У 6 % пациентов, принимавших препарат, чувствительность к интерферону (снижение ≥ 1-log10 вирусной нагрузки на 4 неделе лечения) была связана с наличием меньшего количества RAVs в сравнении с 41 % пациентов, у которых наблюдалось снижение вирусной нагрузки < 1-log10 (низкая чувствительность к интерферону). После окончания курса терапии препаратом у пациентов были взяты образцы крови для анализа на наличие RAVs. У 31 % пациентов более высокая чувствительность к интерферону была связана с обнаружением меньшего количества RAVs в сравнении с 68 % пациентов, у которых на 4 неделе лечения наблюдалось снижение вирусной нагрузки < 1-log10. При обобщенном анализе количество RAVs перед началом терапии, по-видимому, не имело значимой связи с ответом на лечение у пациентов, принимавших препарат в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином.

Результаты продолжающегося долгосрочного исследования пациентов, не достигших устойчивого вирусологического ответа при медиане продолжительности наблюдения около 2-х лет, позволяют предположить, что после окончания терапии препаратом, с течением времени RAVs могут вернуться к "дикому" типу вируса.

Оценка влияния препарата на интервал QТс

В рандомизированном многодозовом плацебо- и активно-контролируемом перекрестном исследовании проводили оценку боцепревира в отношении его возможного влияния на QT/QTc интервалы при применении в сверхтерапевтических (1200 мг 3 раза в день) и терапевтических (800 мг 3 раза в день) дозах у 36 здоровых добровольцев.

Существенных различий в интервалах QTc между группами участников, получавших боцепревир и плацебо, не выявлено.

Всасывание и биодоступность

После приема внутрь боцепревир всасывался при среднем ТСmах в крови, равном 2 часам. Фармакокинетические параметры: площадь под кривой "концентрация-время" (AUC), Сmax и Сmin концентрации практически не изменялись дозозависимо. Например, при дозах, равных 800 мг и 1200 мг, эти параметры были близки, что предполагает снижение всасывания при применении более высоких доз. Кумуляция боцепревира минимальна, и фармакокинетическое равновесное состояние достигается приблизительно через 1 день после приема препарата 3 раза в день.

У здоровых добровольцев, принимавших только боцепревир в дозе 800 мг 3 раза в день, фармакокинетика препарата характеризовалась следующими показателями: AUC 6,147 нг×ч/мл, Cmax 1913 нг/мл и Сmin 90 нг/мл. Фармакокинетические показатели у здоровых добровольцев и у пациентов с вирусным гепатитом С были одинаковыми. Абсолютная биодоступность препарата не изучена.

Влияние пищи на всасывание

Препарат следует принимать с пищей. Пища увеличивает всасывание боцепревира на 60 % при приеме дозы 800 мг 3 раза в день по сравнению с применением натощак. Биодоступность боцепревира была одинаковой независимо от типа пищи (с высоким или низким содержанием жиров). Время приема препарата - перед едой, во время еды или же сразу после еды, также не имело значения, поэтому препарат можно принимать вне зависимости от типа и времени приема пищи.

Распределение

В равновесном состоянии средний кажущийся объем распределения боцепревира составляет приблизительно 772 л. После приема однократной дозы препарата, равной 800 мг, связывание с белками плазмы крови составляет приблизительно 75 %. Боцепревир является смесью двух диастереоизомеров, которые быстро взаимопревращаются в плазме. Преобладающий диастереоизомер является фармакологически активным веществом, а другой диастереоизомер неактивен.

Метаболизм

В исследованиях in vitro показано, что боцепревир подвергается метаболизму преимущественно через альдо-кето-редуктазоопосредованный путь с образованием кетон-редуцированных метаболитов, которые неактивны в отношении вируса гепатита С. После однократного приема внутрь дозы 800 мг боцепревира, меченного радиоактивным изотопом 14С, наиболее распространенными циркулирующими метаболитами являются диастереоизомерные смеси кетон-редуцированных метаболитов со средней концентрацией, приблизительно в 4 раза превышающей концентрацию боцепревира. Боцепревир подвергается также окислительному метаболизму, опосредованному изоферментами CYP3A4/5, хотя и в меньшей степени.

Выведение

Средний период полувыведения боцепревира из плазмы составляет приблизительно 3,4 ч. Средний общий клиренс боцепревира равен примерно 161 л/ч. После приема внутрь однократной дозы 800 мг боцепревира, меченного радиоактивным изотопом 14С, приблизительно 79 % и 9 % этой дозы выводились кишечником и почками, соответственно. При этом, в виде неизмененного боцепревира кишечником и почками выводилось приблизительно 8 % и 3 % дозы боцепревира, меченного радиоактивным изотопом 14С соответственно. Эти данные указывают, что боцепревир выводится преимущественно печенью.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Дети

Безопасность, эффективность и фармакокинетика препарата у детей в возрасте до 18 лет не изучалась.

Пациенты с нарушением функции печени

При проведении исследования у пациентов с хронической печеночной недостаточностью различной степени тяжести (легкой, средней и тяжелой) клинически значимых различий в фармакокинетических параметрах выявлено не было, и коррекция дозы не требуется. Применение препарата в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином противопоказано пациентам с декомпенсированным циррозом печени.

Пациенты с нарушением функции почек

Клинически значимых различий в фармакокинетических параметрах у здоровых добровольцев и у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности не наблюдалось, и коррекция дозы таким пациентам и пациентам с любой стадией почечной недостаточности не требуется.

Половая принадлежность

У взрослых пациентов не отмечали различий в фармакокинетических параметрах в зависимости от половой принадлежности.

Расовая принадлежность

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что расовая принадлежность не оказывает явного воздействия на фармакокинетику препарата.

Возраст

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что возраст не оказывает очевидного воздействия на фармакокинетику препарата.

Инфекционные и паразитарные заболевания

Часто: бронхит, воспаление подкожной жировой клетчатки, простой герпес, грипп, грибковые инфекции полости рта, синусит.

Нечасто: гастроэнтерит, пневмония, стафилококковая инфекция, кандидоз, инфекционные заболевания уха, грибковые поражения кожи, назофарингит, онихомикоз, фарингит, инфекции дыхательных путей, ринит, инфекционные поражения кожи, инфекции мочевыводящих путей.

Редко: средний отит, сепсис.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Редко: новообразования щитовидной железы (узловая форма).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто: анемия, нейтропения.

Часто: лейкопения, тромбоцитопения.

Нечасто: геморрагический диатез, лимфаденопатия, лимфопения.

Редко: гемолиз.

Нарушения со стороны иммунной системы

Редко: саркоидоз, порфирия (за исключением острой).

Нарушения со стороны эндокринной системы

Часто: зоб, гипотиреоз.

Нечасто: гипертиреоидизм.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Очень часто: снижение аппетита.

Часто: дегидратация, гипергликемия, гипертриглицеридемия, гиперурикемия.

Нечасто: гипокалиемия, расстройства аппетита, сахарный диабет, подагра, гиперкальциемия.

Нарушения психики

Очень часто: тревожность, депрессия, бессонница, раздражительность.

Часто: аффективная лабильность, ажитация, расстройства либидо, расстройства настроения, расстройства сна.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто: головокружение, головная боль.

Часто: гипестезия, парестезия, обморок, амнезия, нарушение внимания, ухудшение памяти, мигрень, паросмия, тремор, головокружение.

Нарушения со стороны органа зрения

Часто: сухость глаз, ретинальный экссудат, нечеткость зрения, ухудшение зрения.

Нечасто: ишемия сетчатки, ретинопатия, сенсорные нарушения, неприятные ощущения в глазу, кровоизлияния в конъюнктиву, конъюнктивит, болезненные ощущения в глазу, зуд, припухлость глаз, отечность век, слезоточивость, гиперемия глаз, светобоязнь.

Редко: отек диска зрительного нерва.

Нарушения со стороны сердца

Часто: сердцебиение.

Нечасто: тахикардия, аритмия, сердечно-сосудистые расстройства.

Нарушения со стороны сосудов

Часто: гипотензия, гипертензия.

Нечасто: тромбоз глубоких вен, приливы крови к лицу, бледность, синдром холодных конечностей.

Редко: венозный тромбоз.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень часто: кашель, одышка.

Часто: носовое кровотечение, заложенность носа, боли в ротоглотке, заложенность дыхательных путей, придаточных пазух, свистящее дыхание.

Нечасто: плевральные боли, легочная эмболия, сухость в горле, дисфония, повышенная секреция верхних дыхательных путей, образование везикул в области ротоглотки.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: диарея, тошнота, рвота, сухость во рту, извращение вкуса.

Часто: боли в животе, боли в верхней части живота, запор, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, геморрой, дискомфорт в животе, вздутие живота, дискомфорт в аноректальной области, афтозный стоматит, хейлит, диспепсия, метеоризм, глоссалгия, язвы слизистой оболочки полости рта, боли в ротовой полости, стоматит, нарушения со стороны зубов.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Нечасто: гипербилирубинемия.

Редко: холецистит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто: алопеция, сухость кожи, зуд, сыпь.

Часто: дерматит, экзема, эритема, гипергидроз, ночные поты, периферические отеки, псориаз, эритематозная сыпь, макулярная сыпь, папулезная сыпь, зудящая сыпь, кожные поражения.

Отклонения в результатах лабораторных исследований

Очень часто: снижение массы тела.

Повышенная чувствительность к боцепревиру или любому другому компоненту препарата; аутоиммунный гепатит; печеночная недостаточность (функциональный класс В и С по системе Чайлд-Пью, более 6 баллов); комбинированное применение лекарственных препаратов, клиренс которых опосредован действием изоферментов CYP3A4/5, и для которых повышенные плазменные концентрации связаны с серьезными и/или опасными для жизни побочными реакциями. Например, принимаемые перорально препараты мидазолам, амиодарон, астемизол, бепридил, пимозид, пропафенон, хинидин, симвастатин, ловастатин и производные спорыньи (дигидроэрготамин, эргометрин, эрготамин, метилэргоновин); детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены); беременность.

Фертильность

Влияние препарата на фертильность человека не изучалось. Имеющиеся фармакодинамические и токсикологические данные показали, что влияние препарата на фертильность крыс было обратимым.

Беременность

Препарат не оказывал влияния на развитие плода у крыс и кроликов. Не изучалось влияние препарата на беременных женщин в рамках, отвечающих требованиям контролируемых клинических исследований. Женщины детородного возраста должны принимать препарат только при применении надежных средств контрацепции.

Препарат в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином противопоказан беременным женщинам.

Период кормления грудью

Имеющиеся фармакодинамические и токсикологические данные показали наличие боцепревира и его производных в молоке крыс.

Решение относительно прекращения кормления грудью или лечения препаратом следует принимать с учетом соотношения пользы грудного вскармливания для ребенка и проводимой терапии для женщины.

Безопасность, эффективность и фармакокинетика препарата у детей в возрасте до 18 лет не изучалась.

Пациентам с любой степенью почечной недостаточности не требуется коррекция дозы препарата.

Пациентам с любой степенью печеночной недостаточности не требуется коррекция дозы препарата. Препарат в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином противопоказан пациентам с декомпенсированным циррозом печени (функциональный класс цирроза печени В и С по системе Чайлд-Пью более 6 баллов).

У здоровых добровольцев, принимавших в течение 5 дней суточные дозы препарата до 3600 мг, каких-либо последующих неблагоприятных клинически выраженных реакций не возникало.

Специфического антидота для случаев передозировки препаратом не существует. Лечение передозировки должно включать в себя общую поддерживающую терапию, мониторинг основных показателей жизненно важных функций и наблюдение за клиническим состоянием пациента.

Препарат является сильным ингибитором изоферментов CYP3A4/5. Одновременное применение препарата и препаратов, в основном метаболизируемых изоферментами CYP3A4/5, может привести к повышению их концентрации в плазме и способствовать усилению или продлению их терапевтического эффекта и появлению нежелательных побочных реакций. Препарат in vitro не ингибирует изоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP2E1 и не индуцирует изоферменты CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP3A4/5.

В исследовании лекарственных взаимодействий, включающих дигоксин, препарат показал ограниченную способность ингибировать Р-гликопротеин в клинически значимых концентрациях.

Препарат частично метаболизируется под действием изофермента CYP3A4/5. Совместное применение препарата с препаратами, индуцирующими или ингибирующими активность изоферментов CYP3A4/5, может способствовать увеличению или уменьшению концентрации боцепревира.

При применении препарата допускается его хранение при температуре не выше 25 °С не более 3-х месяцев.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами

Влияние препарата в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином на способность управлять транспортными средствами и использовать различные механизмы не изучалась. Однако некоторые побочные реакции, наблюдаемые у пациентов, могут оказать воздействие на способность управлять транспортными средствами и работать с различными механизмами. Индивидуальная реакция на препарат в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином может различаться. Пациентов следует проинформировать, что применение препарата может вызвать утомляемость, головокружение, обморок и нечеткость зрения.