Résumé des caractéristiques du médicament - SYNERCID

SYNERCID doit être prescrit uniquement dans les cas documentés où aucun autre antibiotique n'est actif sur la (les) bactérie(s) responsable(s) de l'infection ou en l'absence de tout autre médicament adapté.

SYNERCID est indiqué dans le traitement des trois infections suivantes lorsqu'elles sont dues à des bactéries à Gram positif sensibles et lorsqu'un traitement intraveineux est approprié:

pneumonies nosocomiales,

infections de la peau et des tissus mous,

infections cliniquement significatives à Enterococcus faecium résistant à la vancomycine.

.

En cas d'infection polymicrobienne confirmée ou suspectée, SYNERCID doit être associé à un ou plusieurs antibiotiques actifs sur les bactéries à Gram négatif.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

Microbiologie

Les streptogramines A (dalfopristine) et B (quinupristine) entrent dans la composition du SYNERCID selon un rapport de 70/30. La quinupristine et la dalfopristine possèdent chacune une activité bactériostatique in vitro sur la plupart des bactéries à Gram positif et agissent en synergie.

Cette synergie confère une activité bactéricide sur les staphylocoques et les streptocoques sensibles aux macrolides.

Les métabolites majeurs de la quinupristine et de la dalfopristine agissent aussi en synergie in vitro en complément des molécules parentales.

Les mécanismes d'action des streptogramines A et B sur le ribosome bactérien, qui conduisent à une inhibition de la synthèse protéique de la bactérie, sont complexes. La fixation du constituant A au ribosome est suivie d'une fixation indépendante des molécules B. Le ribosome subit un changement de conformation stable qui entraîne l'interruption de la synthèse protéique.

La détermination des CMI n'a révélé aucune résistance croisée entre SYNERCID et les bêta-lactamines, les aminosides, les glycopeptides, les quinolones ou les tétracyclines.

Certaines études in vitro ont montré une réduction de l'activité de SYNERCID sur les souches de Staphylococcus aureus présentant une résistance constitutive aux macrolides, aux lincosamides et aux streptogramines de type B (résistance MLS_B-C), comparativement à l'action du produit sur les souches dépourvues de ce mécanisme de résistance.

Sur de telles souches, SYNERCID n'a pas montré d'activité bactéricide et présente un effet post-antibiotique modéré.

Parmi les SARM (Staphylococcus aureus résistant à la méticilline), le taux de souches présentant le phénotype de résistance MLS_B-C est d'environ 75-80%; les données cliniques sont limitées.

Parmi les SASM (Staphylococcus aureus sensible à la méticilline), le taux de souches présentant le phénotype de résistance MLS_B-C est d'environ 5-20 % dans l'Union Européenne.

L'étude in vitro de l'activité sur les entérobactéries et sur Pseudomonas aeruginosa de SYNERCID associé à l'aztréonam, au céfotaxime, à la ciprofloxacine et à la gentamicine n'a pas révélé d'antagonisme.

En règle générale, aucun antagonisme n'est apparu dans les essais d'association in vitro de SYNERCID aux glycopeptides, aux bêta-lactamines, aux quinolones, aux tétracyclines et au chloramphénicol, vis-à-vis des entérocoques et des staphylocoques. De même, les tests in vitro associant SYNERCID à des aminosides n'ont montré aucun antagonisme, à l'exception d'un essai in vitro dans lequel SYNERCID a antagonisé l'effet bactéricide de l'oxacilline et de la gentamicine sur une souche de Staphylococcus aureus sensible à la méticilline (ATCC 29213) et l'effet de l'ampicilline sur Enterococcus faecalis (ATCC 29292).

Un effet post-antibiotique prolongé de SYNERCID a été observé avec Staphylococcus aureus (10 heures) et Streptococcus pneumoniae (9.1 heures) dans le modèle de l'abcès de la cuisse chez la souris neutropénique, ce qui confirme les durées de 4 à 6 heures observées in vitro avec Staphylococcus aureus et Enterococcus faecium dans des conditions analogues.

SYNERCID n'est pas actif sur Enterococcus faecalis.

Concentrations critiques

Spectre d'activité antibactérienne

Les concentrations critiques ont été approuvées pour évaluer les germes aérobies à croissance rapide, dont Streptococcus pneumoniae.

National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS)

Souches sensibles : £ 1 mg/l ; modérément sensibles : 2 mg/l ; résistantes : ³ 4 mg/l

British Society of Antimicrobial Chemotherapy (B.S.A.C)

Souches sensibles : £ 2 mg/l ; souches résistantes : ³ 4 mg/l

Comité de l'antibiogramme de la Société Française de Microbiologie (CA-SFM)

Souches sensibles : £ 0,5 mg/l ; souches résistantes : > 2 mg/l

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu'une orientation sur les probabilités de la sensibilité d'une souche bactérienne au SYNERCID.

Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance dans l'Union Européenne est connue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableau ci-dessous :

L'efficacité clinique a été démontrée sur les souches sensibles dans les indications cliniques approuvées.

Parmi les SARM, le taux de souches présentant le phénotype de résistance MLS b-C est d'environ 75 - 80 %. SYNERCID n'a pas montré d'activité bactéricide et présente un effet post-antibiotique modéré. Les données cliniques sont limitées.

Parmi les SASM, le taux de souches présentant le phénotype de résistance MLS b-C est d'environ 5 - 20 % dans l'Union Européenne.

La quinupristine et la dalfopristine sont les principaux constituants actifs circulant dans le plasma chez l'homme. La quinupristine et la dalfopristine sont cependant rapidement transformées en plusieurs métabolites principaux: deux métabolites conjugués pour la quinupristine (l'un avec le glutathion et l'autre avec la cystéine) et un métabolite non conjugué pour la dalfopristine (formé par hydrolyse).

Les profils pharmacocinétiques de la quinupristine et de la dalfopristine associées à leurs métabolites ont été déterminés par dosage biologique chez deux groupes de sujets jeunes volontaires sains de sexe masculin, après perfusions répétées de SYNERCID d'une durée de 60 minutes.

Ces sujets ont reçu 7,5 mg/kg par voie intraveineuse, à raison de 9 perfusions à intervalle de 12 heures ou de 10 à intervalle de 8 heures. Les deux schémas d'administration ont donné lieu à des paramètres pharmacocinétiques comparables. Le tableau ci-dessous précise les valeurs obtenues avec des perfusions à intervalles de 8 heures:

C_max = Concentration plasmatique maximale

AUC = Aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps

Les clairances de la quinupristine et de la dalfopristine inchangées sont similaires (0,7 l/h/kg) et le volume de distribution apparent pour les deux substances est d'environ 1.0 l/kg. Les demi-vies d'élimination de la quinupristine et de la dalfopristine sont respectivement de 0.9 et 0.75 heure environ.

La quinupristine est liée à la fois à l'albumine et à l'alpha-1 glycoprotéine, la liaison aux protéines plasmatiques varie entre 55 et 78% pour la quinupristine et entre 11 et 26% pour la dalfopristine.

La pénétration de la quinupristine et de la dalfopristine inchangées dans le liquide de bulle non inflammatoire correspond respectivement à environ 19% et 11% de la concentration estimée dans le plasma. La pénétration dans le liquide extracellulaire de la quinupristine et de la dalfopristine associées à leurs principaux métabolites atteint au total environ 40% de la concentration plasmatique.

La quinupristine et la dalfopristine radiomarquées pénètrent ex vivo dans des macrophages humains, dans un rapport de concentrations intracellulaire/extracellulaire de 60/1 pour la quinupristine et de 30/1 pour la dalfopristine, au bout d'une heure. La quinupristine et la dalfopristine sont toutes deux libérées lentement par les macrophages en 5 heures.

Métabolisme

In vitro, la transformation des substances mères en leurs métabolites actifs majeurs se produit par des réactions non enzymatiques et n'est pas dépendante des systèmes enzymatiques du cytochrome P450 ou de la glutathion transférase. Il a cependant été montré que SYNERCID est un inhibiteur de l'isoenzyme du CYP 3A4.

L'association de SYNERCID à la ciclosporine (dose orale unique), à la nifédipine (doses orales répétées) et au midazolam (bolus intraveineux rapide) chez des volontaires sains a fait augmenter les concentrations plasmatiques de ces produits: augmentation respective de 25, 18 et 14 % de la C_max et de 63, 44 et 38 % de l'AUC (valeurs médianes) .

Elimination

L'excrétion fécale constitue la principale voie d'élimination à la fois des substances mères et de leurs métabolites (75-77% de la dose administrée).

L'excrétion urinaire représente environ 15% de la dose de quinupristine et 19% de la dose de dalfopristine. Les données précliniques obtenues chez le rat ont démontré que la dose excrétée dans la bile est d'environ 80% et semblent indiquer que l'excrétion biliaire constitue probablement la principale voie d'élimination fécale chez l'homme.

Sujets âgés / sexe / obésité

Le profil pharmacocinétique de la quinupristine et de la dalfopristine ne varie pas selon le sexe, ni chez les sujets âgés. Chez les patients obèses, la C_max et l'AUC de la quinupristine sont environ 1.3 fois plus élevées et l'AUC de la dalfopristine est multipliée par environ 1.4.

Insuffisance rénale

Une étude pharmacocinétique, menée chez des patients volontaires en insuffisance rénale chronique modérée à sévère et recevant des doses répétées de 7,5 mg/kg en IV de SYNERCID, a montré que l'altération de la fonction rénale n'avait pas d'influence significative sur l'exposition systémique ou l'élimination de la quinupristine et ses métabolites, ainsi que celle de la dalfopristine et de son métabolite.

Aucune investigation n'a été conduite chez le patient anurique et/ou hémodialysé.

Cependant le haut poids moléculaire des deux composants du SYNERCID suggère qu'ils ne sont certainement pas éliminés par hémodialyse.

Chez les patients sous Dialyse Péritonéale Continue Ambulatoire (DPCA), la clairance de la quinupristine et de la dalfopristine ainsi que de leurs métabolites est négligeable.

Insuffisance hépatique

L'administration de SYNERCID à doses répétées chez des volontaires sains d'une part et des patients atteints d'insuffisance hépatique due à une cirrhose (score Child Pugh A) d'autre part, a montré que l'exposition systémique aux composés de SYNERCID et de ses métabolites, et celle de la dalfopristine et de son métabolite RP12536, sont comparables dans les deux groupes.

Les taux plasmatiques des métabolites de la quinupristine augmentent significativement de 1,8 fois environ en cas d'insuffisance hépatique avec un score de Child Pugh A (dose de 7,5 mg/kg) et de 1,7 fois en cas d'insuffisance hépatique avec un score de Child Pugh B (dose de 5 mg/kg), et ceci comparativement aux taux circulants observés chez les sujets sains; cette augmentation peut être expliquée par une diminution de l'excrétion biliaire.

A la dose de 5 mg/kg chez les patients insuffisants hépatiques (score Child Pugh B), l'exposition systémique de la quinupristine et ses métabolites est comparable à celle observée chez les volontaires sains recevant une dose de 7,5 mg/kg, mais les taux plasmatiques de la dalfopristine et ses métabolites sont diminués approximativement de 45%.

Les résultats d'une étude pharmacocinétique de population ont montré que les concentrations circulantes des métabolites de la quinupristine sont augmentées environ d'un facteur 5 chez les patients présentant une hyperbilirubinémie importante (taux de bilirubine dépassant de 3 fois la limite supérieure de la normale).

Enfants

Le profil pharmacocinétique du SYNERCID n'a pas été étudié chez l'enfant.

La tolérance de SYNERCID a été évaluée chez 1099 patients inclus dans cinq essais cliniques comparatifs et chez 1 199 patients dans quatre essais non comparatifs. Ce dernier groupe de patients a reçu SYNERCID pour des infections dues à des bactéries à Gram positif pour lesquelles aucune autre option thérapeutique n'était adaptée. Il s'agissait de patients sévères, en mauvais état général et atteints de multiples pathologies associées.

Les estimations de fréquence de survenue des effets indésirables sont les suivantes:

très fréquent: > 1/10;

fréquent: > 1/100, < 1/10;

peu fréquent: > 1/1 000, < 1/100;

rare: > 1/10 000; < 1/1 000;

très rare: < 1/10 000.

Depuis la commercialisation, des cas de thrombopénie sévère, des réactions anaphylactoïdes et d'angio-œdèmes ont été rapportés très rarement.

SYNERCID est contre-indiqué chez les patients ayant une hypersensibilité connue aux principes actifs, quinupristine, dalfopristine, ou à d'autres streptogramines (par exemple, pristinamycine et virginiamycine), ou à l'un des excipients.

SYNERCID est contre-indiqué en cas d'insuffisance hépatique sévère ainsi qu'en cas d'augmentation significative de la bilirubinémie (supérieure à 3 fois la normale) .

Il faut éviter l'association de SYNERCID aux dérivés alcaloïdes de l'ergot de seigle (par exemple, ergotamine, dihydroergotamine) et à des médicaments métabolisés par le système enzymatique du cytochrome P450 3A4 et susceptibles de prolonger l'intervalle QTc (par exemple, terfénadine, astémizole, cisapride, disopyramide, quinidine et lidocaïne).

Il faut éviter l'association de SYNERCID à tout médicament métabolisé par le CYP 3A4 ayant un index thérapeutique étroit, sauf si un contrôle des concentrations plasmatiques et/ou une surveillance clinique étroite sont possibles .

Il est contre-indiqué d'administrer SYNERCID autrement qu'en perfusion lente .

Grossesse

Aucune étude n'a été réalisée chez la femme enceinte. SYNERCID ne doit être administré au cours de la grossesse que si les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques potentiels .

SYNERCID passe dans le lait de la ratte.

Le passage de SYNERCID dans le lait maternel est inconnu. L'allaitement doit par conséquent être suspendu lors de l'administration de SYNERCID.

Aucun cas symptomatique de surdosage par SYNERCID n'a été rapporté. En présence d'un surdosage, la surveillance étroite du patient s'impose et le traitement est symptomatique. SYNERCID ne peut être éliminé par dialyse péritonéale . La masse moléculaire élevée des deux composants actifs de SYNERCID suggère qu'une élimination par hémodialyse est improbable.

Les études d'interactions médicamenteuses in vitro ont démontré que SYNERCID inhibe significativement l'isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 ainsi que le métabolisme par le CYP 3A4 de la ciclosporine A, du midazolam, de la nifédipine et de la terfénadine.

L'association de SYNERCID à la ciclosporine (dose orale unique), à la nifédipine (doses orales répétées) ou au midazolam (bolus intraveineux) chez des volontaires sains fait augmenter les concentrations plasmatiques de ces produits: augmentations respectives de 25, 18 et 14% de la C_max et de 63, 44 et 38% de l'aire sous la courbe (valeurs médianes). Il est par conséquent recommandé de contrôler les taux sanguins de ciclosporine au début d'un traitement concomitant avec SYNERCID.

Une surveillance clinique étroite est recommandée en cas d'association de SYNERCID à la nifédipine ou au midazolam.

La rifampicine est puissamment inductrice du cytochrome P450. SYNERCID est un inhibiteur du CYP3A4, un des isoenzymes du cytochrome P450. Dans une étude menée sur des volontaires sains, aucune modification de la pharmacocinétique de la rifampicine, de la quinupristine ou de la dalfopristine n'a été observée, quand la rifampicine et SYNERCID étaient co-administrés. Néanmoins, la rifampicine a augmenté l'aire sous la courbe des métabolites de la quinupristine, entraînant une augmentation moyenne de 43% de l'aire sous la courbe de la somme de la quinupristine et de ses métabolites actifs, probablement par inhibition de leur excrétion. L'activité du CYP3A4 hépatique, mesurée par le « test respiratoire à l'érythromycine » (« erythromycin breath test »), a été augmentée quand les deux médicaments étaient co-administrés, suggérant que l'effet inducteur de la rifampicine prédominait sur l'effet inhibiteur du SYNERCID.

En conséquence, un contrôle régulier de la bilirubinémie devrait être effectué régulièrement lors de la co-administration.

L'association de SYNERCID au FK-506 (tacrolimus) fait augmenter d'environ 15% les concentrations résiduelles du tacrolimus. En l'absence de données complémentaires, il est recommandé de contrôler les taux sanguins de tacrolimus au début d'un traitement concomitant avec SYNERCID.

En cas d'association à SYNERCID, une augmentation des concentrations plasmatiques de médicaments principalement métabolisés par le système enzymatique du CYP 3A4, peut survenir, avec potentiellement apparition d'effets indésirables .

A une concentration 10 fois supérieure à la concentration plasmatique maximale chez l'homme, SYNERCID n'inhibe pas significativement in vitro le cytochrome P 450 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 ou 2E1. La pertinence clinique de ces données in vitro n'a pas été établie in vivo.

En l'absence de surveillance électrocardiographique au cours des essais cliniques, SYNERCID doit être utilisé avec prudence en cas d'association avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT: antiarythmiques de classe Ia et III, neuroleptiques, antidépresseurs, certains antibiotiques (antipaludéens, fluoroquinolones, antimycosiques azolés, macrolides), certains antihistaminiques non sédatifs.

Une légère augmentation du taux de transaminases a été rapportée en cas d'administration concomitante de SYNERCID et d'acétaminophène ou d'autres médicaments connus pour diminuer les taux intracellulaires de glutathion.