Résumé des caractéristiques du médicament - TRIAXELER

Traitement de l'hypertension artérielle essentielle.

Traitement additionnel

TRIAXELER est indiqué chez les patients adultes dont la pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée par l'association de l'olmésartan médoxomil et de l'amlodipine pris sous forme d'une association fixe.

Traitement de substitution

TRIAXELER est indiqué en tant que traitement de substitution chez les patients adultes dont la pression artérielle est suffisamment contrôlée par l'association de l'olmésartan médoxomil, de l'amlodipine et de l'hydrochlorothiazide, pris sous forme d'un composant double (olmésartan médoxomil et amlodipine ou olmésartan médoxomil et hydrochlorothiazide) et d'un composant seul (hydrochlorothiazide ou amlodipine).

TRIAXELER associe un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II, l'olmésartan médoxomil, à un inhibiteur calcique, le bésilate d'amlodipine et à un diurétique thiazidique, l'hydrochlorothiazide. L'association de ces substances actives a un effet antihypertenseur synergique, diminuant la pression artérielle de manière plus importante que chacun des composants administré seul.

L'olmésartan médoxomil est un antagoniste sélectif puissant des récepteurs de l'angiotensine II (type AT1) actif par voie orale. L'angiotensine II est la principale hormone vasoactive du système rénine-angiotensine-aldostérone. Elle joue un rôle important dans la physiopathologie de l'hypertension. Les effets de l'angiotensine II sont la vasoconstriction, la stimulation de la synthèse et de la libération de l'aldostérone, la stimulation cardiaque et la réabsorption rénale du sodium. L'olmésartan bloque les effets vasoconstricteurs de l'angiotensine II et ceux liés à la sécrétion de l'aldostérone en bloquant sa fixation sur les récepteurs AT1 présents au niveau des tissus tels que les muscles lisses vasculaires et les glandes surrénales. L'effet de l'olmésartan est indépendant de l'origine ou de la voie de synthèse de l'angiotensine II. L'antagonisme sélectif des récepteurs de l'angiotensine II (AT1) par l'olmésartan entraîne une augmentation des taux plasmatiques de rénine et des concentrations d'angiotensine I et II, ainsi qu'une diminution des concentrations plasmatiques de l'aldostérone.

Chez les patients hypertendus, l'olmésartan médoxomil provoque une diminution dose-dépendante et durable de la pression artérielle. Aucune hypotension liée à la première dose, aucun cas de tachyphylaxie lors de l'administration prolongée, ni aucun effet rebond lors de l'arrêt brutal du traitement n'ont été observés.

L'administration d'une dose quotidienne d'olmésartan médoxomil entraîne une diminution progressive et efficace de la pression artérielle sur 24 heures. A dose journalière totale équivalente, l'administration en 1 ou 2 prises entraîne la même diminution de la pression artérielle.

Lors d'un traitement continu, la diminution maximale de la pression artérielle est obtenue 8 semaines après le début du traitement, bien qu'une baisse significative de la pression artérielle soit déjà observée après 2 semaines de traitement.

L'effet de l'olmésartan médoxomil sur la mortalité et la morbidité n'est pas encore connu.

L'étude ROADMAP (Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention study, Etude d'évaluation de l'olmésartan médoxomil dans la prévention de la microalbuminurie chez les patients diabétiques de type II) réalisée sur 4447 patients diabétiques de type 2, normoalbuminuriques et ayant au moins un facteur de risque cardiovasculaire additionnel, a évalué si un traitement par olmésartan médoxomil pouvait retarder l'apparition d'une microalbuminurie. Pendant une période de suivi médiane de 3,2 ans, les patients ont reçu de l'olmésartan médoxomil ou un placebo en complément d'autres antihypertenseurs, à l'exception des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine II et des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II.

Pour le critère d'évaluation principal, l'étude a démontré une réduction significative du délai d'apparition d'une microalbuminurie, en faveur de l'olmésartan médoxomil. Après ajustement sur le niveau de pression artérielle, cette réduction du risque n'était plus statistiquement significative. 8,2% (178 sur 2160) des patients du groupe traité par l'olmésartan médoxomil et 9,8% (210 sur 2139) des patients du groupe placebo ont développé une microalbuminurie.

Pour les critères secondaires, des évènements cardiovasculaires sont survenus chez 96 patients (4,3%) sous olmésartan médoxomil et chez 94 patients (4,2%) sous placebo. L'incidence de la mortalité cardiovasculaire était supérieure avec l'olmésartan médoxomil par rapport au placebo (15 patients (0,7%) versus 3 patients (0,1%)), malgré des taux similaires d'accidents vasculaires cérébraux non-fatals (14 patients (0,6%) versus 8 patients (0,4%)), d'infarctus du myocarde non-fatals (17 patients (0,8%) versus 26 patients (1,2%)) et de mortalité non-cardiovasculaire (11 patients (0,5%) versus 12 patients (0,5%)). La mortalité globale sous olmésartan médoxomil était augmentée en nombre de cas (26 patients (1,2%) versus 15 patients (0,7%)), du fait principalement d'un nombre plus élevé d'évènements cardiovasculaires fatals.

L'étude ORIENT (Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal disease in Diabetic Nephropathy Trial, Etude d'évaluation de l'olmésartan médoxomil en prévention secondaire chez les patients diabétiques atteints de néphropathie) a évalué les effets de l'olmésartan médoxomil sur les évènements rénaux et cardiovasculaires chez 577 patients, randomisés, japonais et chinois, atteints de diabète de type 2 avec une néphropathie avérée. Pendant une période de suivi médiane de 3,1 ans, les patients ont reçu de l'olmésartan médoxomil ou un placebo en complément d'autres antihypertenseurs, y compris des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine II.

Le critère d'évaluation principal composite (délai d'apparition du premier évènement de doublement de la créatininémie, d'insuffisance rénale terminale et de décès toutes causes confondues) est survenu chez 116 patients du groupe olmésartan médoxomil (41,1%) et chez 129 patients du groupe placebo (45,4%) (HR 0,97 (IC à 95% [0,75 à 1,24]) ; p=0,791). Le critère cardiovasculaire secondaire composite est survenu chez 40 patients traités par olmésartan médoxomil (14,2%) et 53 patients traités par placebo (18,7%). Ce critère cardiovasculaire composite incluait les décès cardiovasculaires chez 10 (3,5%) patients recevant de l'olmésartan médoxomil versus 3 (1,1%) patients recevant le placebo, la mortalité globale chez 19 (6,7%) patients versus 20 (7,0%), les accidents vasculaires cérébraux non-fatals chez 8 (2,8%) patients versus 11 (3,9%) et les infarctus du myocarde non-fatals chez 3 (1,1%) patients versus 7 (2,5%), respectivement.

L'amlodipine, composant de TRIAXELER, est un inhibiteur calcique qui inhibe l'entrée transmembranaire des ions calcium empruntant les canaux potentiel-dépendants de type L dans le muscle cardiaque et le muscle lisse vasculaire. Les données expérimentales indiquent que l'amlodipine se lie à la fois aux sites de fixation des dihydropyridines et des non dihydropyridines. L'amlodipine a un effet relativement sélectif au niveau des vaisseaux, avec un effet plus important sur les cellules musculaires lisses vasculaires que sur les cellules musculaires cardiaques. L'effet antihypertenseur de l'amlodipine résulte d'un effet relaxant direct au niveau du muscle lisse vasculaire, ce qui entraîne une diminution des résistances périphériques et, donc, de la pression artérielle.

Chez les patients hypertendus, l'amlodipine provoque une diminution dose-dépendante et durable de la pression artérielle. Aucun effet hypotenseur lié à la première dose, ni de tachyphylaxie en cas d'administration prolongée n'a été décrit. Aucun effet rebond lors de l'arrêt brutal du traitement n'a été observé.

Après l'administration de doses thérapeutiques à des patients hypertendus, l'amlodipine entraîne une réduction efficace de la pression artérielle en position couchée, assise ou debout. Une utilisation au long cours de l'amlodipine ne s'accompagne pas de modification significative de la fréquence cardiaque ou des taux plasmatiques de catécholamines. Chez les patients hypertendus avec une fonction rénale normale, des doses thérapeutiques d'amlodipine diminuent les résistances vasculaires rénales et augmentent le taux de filtration glomérulaire ainsi que le flux plasmatique rénal efficace, sans modification de la fraction de filtration ou de la protéinurie.

Dans les études hémodynamiques chez des patients ayant une insuffisance cardiaque et dans les essais cliniques basés sur des tests d'effort chez des patients ayant une insuffisance cardiaque de stade III à IV selon la classification de la NYHA, l'amlodipine n'a pas entraîné de détérioration clinique objectivée par les exercices de résistance à l'effort, la fraction d'éjection du ventricule gauche, et par des signes cliniques et des symptômes.

Une étude contrôlée versus placebo (PRAISE) conçue pour évaluer des patients atteints d'insuffisance cardiaque de stade III à IV selon la classification de la NYHA, recevant des digitaliques, des diurétiques et des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, a montré que l'amlodipine n'a pas entraîné d'augmentation du risque de mortalité et de morbidité chez ces patients insuffisants cardiaques.

L'administration concomitante d'olmésartan médoxomil, d'amlodipine et d'hydrochlorothiazide n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur les propriétés pharmacocinétiques de chacun des composants chez les sujets sains.

Après administration orale de TRIAXELER chez des adultes volontaires sains, les concentrations plasmatiques maximales d'olmésartan, d'amlodipine et d'hydrochlorothiazide sont atteintes environ en 1,5 à 3 heures, 6 à 8 heures et 1,5 à 2 heures, respectivement. La vitesse et l'amplitude de l'absorption de l'olmésartan médoxomil, l'amlodipine et l'hydrochlorothiazide contenus dans TRIAXELER sont les mêmes que lorsque les composants sont administrés sous forme d'une association fixe d'olmésartan médoxomil et d'amlodipine avec de l'hydrochlorothiazide seul ou sous forme d'une association fixe d'olmésartan médoxomil et d'hydrochlorothiazide avec de l'amlodipine seule aux mêmes doses. La nourriture n'affecte pas la biodisponibilité de TRIAXELER.

Olmésartan médoxomil

Absorption et distribution

L'olmésartan médoxomil est une prodrogue. Au cours de l'absorption par le tractus gastro-intestinal, il est rapidement transformé par les estérases de la muqueuse intestinale et de la veine porte en métabolite pharmacologiquement actif, l'olmésartan. Aucune trace d'olmésartan médoxomil sous forme inchangée ou de son résidu médoxomil latéral n'a été décelée dans le plasma ou les selles. La biodisponibilité moyenne absolue d'un comprimé d'olmésartan est de 25,6%.

La concentration plasmatique maximale moyenne (C_max) d'olmésartan est atteinte dans les 2 heures suivant la prise d'olmésartan médoxomil par voie orale. Après administration orale d'une dose unique, la concentration plasmatique d'olmésartan augmente de manière quasi linéaire en fonction de la dose jusqu'à 80 mg.

L'alimentation modifiant peu la biodisponibilité de l'olmésartan, celui-ci peut être administré aussi bien au cours qu'en dehors des repas.

Le sexe des patients ne modifie pas de manière cliniquement significative la pharmacocinétique de l'olmésartan.

L'olmésartan se fixe fortement aux protéines plasmatiques (99,7%). Cependant, la significativité clinique des interactions compétitives entre l'olmésartan et les autres médicaments à forte liaison aux protéines plasmatiques administrés simultanément est faible, comme le confirme l'absence d'interaction cliniquement significative entre l'olmésartan médoxomil et la warfarine. La fixation de l'olmésartan aux cellules sanguines est négligeable. Après administration par voie intraveineuse, le volume de distribution moyen est faible (16 -29 l).

Métabolisme et élimination

La clairance plasmatique totale de 1,3 l/h (Cv 19%) est relativement lente par rapport au flux sanguin hépatique (90 l/h). Après administration orale unique d'olmésartan médoxomil radiomarqué ¹⁴C, 10 à 16% de la radioactivité sont excrétés dans les urines (en majorité dans les 24 heures suivant l'administration), le reste étant excrété dans les selles. Sur la base d'une disponibilité systémique de 25,6%, il peut être calculé que l'olmésartan absorbé est éliminé à la fois par voie rénale (40%) et par voie hépato-biliaire (60%). La totalité de la radioactivité mesurée peut être attribuée à l'olmésartan. Aucun autre métabolite n'a été détecté. Le cycle entéro-hépatique de l'olmésartan est minime. La majeure partie de l'olmésartan étant éliminée par les voies biliaires, son utilisation chez les patients présentant une obstruction des voies biliaires est contre-indiquée .

Après administration orale répétée, la demi-vie terminale d'élimination de l'olmésartan est de 10 à 15 heures. L'état d'équilibre est atteint après 2 à 5 jours de prise et aucune accumulation n'a été observée après 14 jours de prises répétées. La clairance rénale est d'environ 0,5-0,7 l/h et est indépendante de la dose.

Amlodipine

Absorption et distribution

Après administration orale de doses thérapeutiques, l'amlodipine est bien absorbée avec des concentrations plasmatiques maximales intervenant 6 à 12 heures après l'administration. La biodisponibilité absolue a été estimée entre 64 et 80 %. Le volume de distribution est approximativement de 21 l/kg. Des études in vitro ont montré qu'environ 97,5 % de l'amlodipine circulante est liée aux protéines plasmatiques.

L'absorption d'amlodipine n'est pas influencée par la prise concomitante de nourriture.

Métabolisme et élimination

La demi-vie d'élimination plasmatique terminale est d'environ 35-50 heures et est compatible avec une administration en une seule prise quotidienne. L'amlodipine est presque entièrement métabolisée par le foie en métabolites inactifs, 10 % de la molécule mère et 60 % des métabolites étant excrétés dans les urines.

Hydrochlorothiazide

Absorption et distribution

Après une administration orale de l'association d'olmésartan médoxomil et d'hydrochlorothiazide, le pic de concentration de l'hydrochlorothiazide est observé en moyenne 1,5 à 2 heures après la prise. L'hydrochlorothiazide est lié aux protéines plasmatiques (68%) et le volume apparent de distribution est de 0,83-1,14 l/kg.

Métabolisme et élimination

L'hydrochlorothiazide n'est pas métabolisé chez l'homme. Il est presque entièrement excrété dans les urines sous forme inchangée. Environ 60% de la dose orale est éliminée sous forme inchangée dans les 48 heures. La clairance rénale est d'environ 250-300 ml/min. La demi-vie terminale d'élimination est de 10-15 heures.

Pharmacocinétique dans des populations particulières

Population pédiatrique

L'Agence Européenne des Médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre des résultats d'études de TRIAXELER chez l'ensemble de la population pédiatrique dans le traitement de l'hypertension artérielle.

Sujets âgés

Chez les patients hypertendus, à l'état d'équilibre, l'aire sous la courbe (AUC) de l'olmésartan est augmentée de 35% chez les sujets âgés (65 à 75 ans) et de 44% chez les sujets très âgés (≥ 75 ans) par rapport aux sujets plus jeunes . Cette augmentation pourrait en partie être corrélée à la diminution moyenne de la fonction rénale chez cette catégorie de patients. La posologie recommandée chez les sujets âgés est, cependant, la même, bien qu'il convienne d'être prudent en cas d'augmentation de dose.

Le temps d'obtention de la concentration plasmatique maximale d'amlodipine est similaire chez les patients âgés et chez les patients plus jeunes. La clairance de l'amlodipine a tendance à diminuer, avec en conséquence des augmentations de l'AUC et de la demi-vie d'élimination chez les patients âgés. Des augmentations de l'AUC et de la demi-vie d'élimination chez les patients ayant une insuffisance cardiaque congestive étaient observées comme attendues dans le groupe de patients âgés de cette étude .

Des données limitées suggèrent que la clairance systémique de l'hydrochlorothiazide est réduite aussi bien chez les sujets âgés sains que chez les sujets âgés hypertendus par rapport aux volontaires sains jeunes.

Insuffisance rénale

Chez les patients insuffisants rénaux, l'AUC de l'olmésartan à l'état d'équilibre est augmentée respectivement de 62%, 82% et 179% chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère, modérée et sévère, par rapport aux volontaires sains . Les propriétés pharmacocinétiques de l'olmésartan médoxomil chez les patients subissant une hémodialyse n'ont pas été étudiées.

L'amlodipine est fortement métabolisée en métabolites inactifs. Dix % de la substance active sont excrétés sous forme inchangée dans l'urine. Les variations de la concentration plasmatique en amlodipine ne sont pas corrélées au degré d'insuffisance rénale. Chez ces patients, l'amlodipine peut être administrée à des doses normales. L'amlodipine ne peut pas être éliminée par dialyse.

La demi-vie de l'hydrochlorothiazide est augmentée chez les patients insuffisants rénaux.

Insuffisance hépatique

Après administration orale unique, les valeurs de l'AUC de l'olmésartan sont augmentées respectivement de 6% et 65% chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère et ceux ayant une insuffisance hépatique modérée par rapport aux volontaires sains. Deux heures après l'administration, la fraction libre d'olmésartan est respectivement de 0,26%, 0,34% et 0,41% chez les volontaires sains, les patients ayant une insuffisance hépatique légère et ceux ayant une insuffisance hépatique modérée. Après administration répétée chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée, l'AUC moyenne de l'olmésartan est encore augmentée de 65% par rapport aux volontaires sains. Les valeurs moyennes de C_max de l'olmésartan sont similaires chez les insuffisants hépatiques et chez les volontaires sains. L'olmésartan médoxomil n'a pas été évalué chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère .

Très peu de données cliniques sont disponibles concernant l'administration de l'amlodipine chez les patients ayant une insuffisance hépatique. La clairance de l'amlodipine est diminuée et la demi-vie est prolongée chez les patients ayant une altération de la fonction hépatique, ce qui augmente l'AUC d'environ 40 à 60% .

L'insuffisance hépatique n'a pas d'influence significative sur les paramètres pharmacocinétiques de l'hydrochlorothiazide.

La tolérance de TRIAXELER a été évaluée dans des essais cliniques chez 7826 patients recevant de l'olmésartan médoxomil en association avec de l'amlodipine et de l'hydrochlorothiazide.

Les effets indésirables observés dans les essais cliniques, les études de tolérance après l'autorisation de mise sur le marché et les notifications spontanées sont résumés dans le tableau 1 pour TRIAXELER ainsi que pour chaque composant l'olmésartan médoxomil, l'amlodipine et l'hydrochlorothiazide compte tenu des profils de sécurité connus de ces substances.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés lors du traitement par TRIAXELER sont des œdèmes périphériques, des maux de tête et des étourdissements.

Les définitions suivantes ont été utilisées dans le but de classer par ordre de fréquence les effets indésirables :

Très fréquent (≥ 1/10)

Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)

Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100)

Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000)

Très rare (< 1/10 000)

Tableau 1 : Présentation des effets indésirables avec TRIAXELER et avec chacun des composants
Classes de systèmes d'organe MedDRA	Effets indésirables	Fréquence
		TRIAXELER®	Olmésartan médoxomil	Amlodipine	Hydrochlorothiazide
Infections et infestations	Infection des voies aériennes supérieures	Fréquent
	Nasopharyngite	Fréquent
	Infections des voies urinaires	Fréquent	Fréquent
	Sialadénite				Rare
Affections hématologiques et du système lymphatique	Leucopénie			Très rare	Rare
	Thrombocytopénie		Peu fréquent	Très rare	Rare
	Aplasie médullaire				Rare
	Neutropénie/Agranulocytose				Rare
	Anémie hémolytique				Rare
	Anémie aplasique				Rare
Affections du système immunitaire	Réaction anaphylactique		Peu fréquent
	Hypersensibilité au produit			Très rare
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Hyperkaliémie	Peu fréquent	Rare
	Hypokaliémie	Peu fréquent			Fréquent
	Anorexie				Peu fréquent
	Glycosurie				Fréquent
	Hypercalcémie				Fréquent
	Hyperglycémie			Très rare	Fréquent
	Hypomagnésémie				Fréquent
	Hyponatrémie				Fréquent
	Hypochlorémie				Fréquent
	Hypertriglycéridémie		Fréquent		Très fréquent
	Hypercholestérolémie				Très fréquent
	Hyperuricémie		Fréquent		Très fréquent
	Alcalose hypochlorémique				Très rare
	Hyperamylasémie				Fréquent
Affections psychiatriques	Etat confusionnel			Rare	Fréquent
	Dépression			Peu fréquent	Rare
	Apathie				Rare
	Irritabilité			Peu fréquent
	Agitation				Rare
	Modifications de l'humeur (y compris anxiété)			Peu fréquent
	Troubles du sommeil (y compris insomnie)			Peu fréquent	Rare
Affections du système nerveux	Etourdissements	Fréquent	Fréquent	Fréquent	Fréquent
	Maux de tête	Fréquent	Fréquent	Fréquent	Rare
	Sensations vertigineuses posturales	Peu fréquent
	Présyncope	Peu fréquent
	Dysgueusie			Peu fréquent
	Hypertonie			Très rare
	Hypoesthésie			Peu fréquent
	Paresthésie			Peu fréquent	Rare
	Neuropathie périphérique			Très rare
	Somnolence			Fréquent
	Syncope			Peu fréquent
	Convulsions				Rare
	Perte d'appétit				Peu fréquent
	Tremblements			Peu fréquent
Affections oculaires	Troubles visuels (y compris diplopie, vision floue)			Peu fréquent	Rare
	Diminution des sécrétions lacrymales				Rare
	Aggravation d'une myopie pré-existante				Peu fréquent
	Xanthopsie				Rare
Affections de l'oreille et du labyrinthe	Vertiges	Peu fréquent	Peu fréquent		Rare
	Bourdonnements d'oreille			Peu fréquent
Affections cardiaques	Palpitations	Fréquent		Peu fréquent
	Tachycardie	Peu fréquent
	Infarctus du myocarde			Très rare
	Arythmie (y compris bradycardies, tachycardies ventriculaires et fibrillations auriculaires)			Très rare	Rare
	Angine de poitrine		Peu fréquent	Peu fréquent (y compris aggravation de l'angine de poitrine)
Affections vasculaires	Hypotension	Fréquent	Rare	Peu fréquent
	Bouffées congestives	Peu fréquent		Fréquent
	Hypotension orthostatique				Peu fréquent
	Vascularite (y compris angéite nécrosante)			Contre-indications Insuffisance rénale sévère , Hypokaliémie réfractaire, hypercalcémie, hyponatrémie et hyperuricémie symptomatique, Insuffisance hépatique sévère, cholestase et obstruction des voies biliaires , 2ème et 3ème trimestres de la grossesse , En raison de la présence d'amlodipine, TRIAXELER est contre-indiqué chez les patients présentant : un choc (y compris un choc cardiogénique), une hypotension sévère, une obstruction de la voie d'éjection du ventricule gauche (par exemple une sténose aortique de haut grade), une insuffisance cardiaque hémodynamiquement instable après un infarctus du myocarde en phase aiguë. Grossesse/Allaitement Grossesse L'utilisation de TRIAXELER est contre-indiquée aux 2ème et 3ème trimestres de la grossesse . En raison des effets sur la grossesse des composants de cette association pris individuellement, l'utilisation de TRIAXELER est déconseillée au 1er trimestre de la grossesse . Olmésartan médoxomil L'utilisation des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II est déconseillée au 1er trimestre de la grossesse . L'utilisation des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II est contre-indiquée aux 2ème et 3ème trimestres de la grossesse . Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque de malformations congénitales ne peut être exclue. Il n'existe pas d'études épidémiologiques contrôlées disponibles concernant l'utilisation des ARAII au 1er trimestre de la grossesse, cependant un risque similaire à celui des IEC pourrait exister pour cette classe. A moins que le traitement par ARAII ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé chez les patientes qui envisagent une grossesse de modifier le traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARAII doit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif sera débuté. L'exposition aux ARAII au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) . En cas d'exposition à partir du 2ème trimestre de la grossesse, il est recommandé de faire une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par ARAII doivent être surveillés sur le plan tensionnel en raison du risque d'hypotension . Hydrochlorothiazide Les données concernant l'utilisation de l'hydrochlorothiazide pendant la grossesse, et particulièrement pendant le 1er trimestre, sont limitées. Les études animales sont insuffisantes. L'hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire. Compte tenu du mécanisme d'action pharmacologique de l'hydrochlorothiazide, son utilisation au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesse peut diminuer la perfusion fœto-placentaire et entraîner des effets fœtaux et néonataux tels qu'un ictère, un déséquilibre électrolytique et une thrombocytopénie. L'hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l'œdème gestationnel, l'hypertension gestationnelle ou la prééclampsie en raison du risque de diminution de la volémie et de l'hypoperfusion placentaire, sans effet bénéfique sur l'évolution de la maladie. L'hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l'hypertension artérielle essentielle chez les femmes enceintes sauf dans les rares cas où aucun autre traitement n'est possible. Amlodipine Les données disponibles sur un nombre limité de grossesses exposées à l'amlodipine ou à d'autres inhibiteurs calciques n'indiquent aucun effet indésirable sur la santé du fœtus. Cependant, il existe un risque d'accouchement prolongé. Allaitement En raison de l'absence d'information disponible sur l'utilisation de TRIAXELER au cours de l'allaitement, TRIAXELER est déconseillé. Il est préférable d'utiliser d'autres traitements ayant un profil de sécurité bien établi pendant l'allaitement, particulièrement chez le nouveau-né ou le prématuré. L'olmésartan est excrété dans le lait des rates allaitantes. Cependant, l'excrétion de l'olmésartan dans le lait maternel n'est pas connue. Il n'y a pas de données concernant l'excrétion de l'amlodipine dans le lait maternel. Des antagonistes des canaux calciques similaires de type dihydropyridines sont excrétés dans le lait maternel. L'hydrochlorothiazide est excrété dans le lait maternel en faible quantité. Les dérivés thiazidiques à fortes doses entraînant une diurèse intense, ils peuvent inhiber la lactation. L'utilisation de TRIAXELER au cours de l'allaitement n'est pas recommandée. Si TRIAXELER est utilisé au cours de l'allaitement, les doses doivent être aussi faibles que possible. Fécondité Des modifications biochimiques réversibles au niveau de la tête des spermatozoïdes ont été rapportées chez certains patients traités par des inhibiteurs calciques. Les données cliniques sont insuffisantes concernant l'effet potentiel de l'amlodipine sur la fécondité. Dans une étude menée chez le rat, des effets indésirables ont été détectés sur la fertilité des mâles . Surdosage Symptômes La dose maximale de TRIAXELER est 40 mg/10 mg/25 mg en une prise par jour. Il n'y a pas d'information sur le surdosage avec TRIAXELER chez l'homme. L'effet le plus probable lié au surdosage avec TRIAXELER est une hypotension. Les effets les plus probables liés au surdosage en olmésartan médoxomil sont une hypotension et une tachycardie; une bradycardie peut survenir en cas de stimulation parasympathique (vagale). Un surdosage en amlodipine pourrait entraîner une importante vasodilatation périphérique avec une hypotension prononcée et, peut-être, une tachycardie réflexe. Une hypotension systémique prononcée et éventuellement prolongée, pouvant aller jusqu'à un choc fatal, a été rapportée. Un surdosage en hydrochlorothiazide associe une perte en électrolytes (hypokaliémie, hypochlorémie) et une déshydratation par diurèse excessive. Les signes et symptômes les plus fréquents de ce surdosage sont les nausées et la somnolence. L'hypokaliémie peut être à l'origine de spasmes musculaires et/ou aggraver les arythmies cardiaques lors d'une administration concomitante de digitaliques et d'antiarythmiques. Traitement Dans l'éventualité d'un surdosage avec TRIAXELER, un traitement symptomatique sera administré. La prise en charge dépend du temps écoulé depuis l'ingestion et de la sévérité des symptômes. En cas d'ingestion récente, un lavage gastrique peut être envisagé. L'administration de charbon activé à des sujets sains, immédiatement après l'ingestion d'amlodipine ou dans les 2 heures qui ont suivi, a diminué de manière significative l'absorption de l'amlodipine. En cas d'hypotension cliniquement significative due à un surdosage avec TRIAXELER, il faut instituer un suivi actif du système cardiovasculaire, avec une surveillance étroite de la fonction cardiaque et pulmonaire, surélever les extrémités et contrôler la volémie et la diurèse. Un vasoconstricteur peut être utilisé pour restaurer le tonus vasculaire et la pression artérielle, à condition qu'il n'y ait pas de contre-indication à son utilisation. Le gluconate de calcium administré par voie intraveineuse peut être utile pour inverser les effets du blocage des canaux calciques. Les électrolytes et la créatinine sériques doivent être fréquemment contrôlés. En cas d'hypotension, le patient doit être placé en position couchée, et un remplissage hydroélectrolytique doit être réalisé rapidement. Puisque l'amlodipine se fixe fortement aux protéines plasmatiques, il est peu probable que l'amlodipine puisse être éliminée par hémodialyse. Aucune donnée n'est disponible quant à l'élimination de l'olmésartan ou de l'hydrochlorothiazide par dialyse. Les quantités d'olmésartan et d'hydrochlorothiazide qui peuvent être éliminées par hémodialyse n'ont pas été établies. Interactions avec d'autres médicaments Interactions potentielles liées à TRIAXELER Associations déconseillées + Lithium Des augmentations réversibles de la lithiémie pouvant atteindre des valeurs toxiques ont été rapportées en cas d'administration concomitante de lithium avec les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine et, rarement, avec les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II. En outre, la clairance rénale du lithium étant réduite par les dérivés thiazidiques, le risque de toxicité d'un traitement au lithium pourrait être majoré. Par conséquent, l'utilisation concomitante de TRIAXELER et du lithium est déconseillée . Si cette association s'avère nécessaire, une surveillance stricte de la lithiémie est recommandée. Associations faisant l'objet de précautions d'emploi + Baclofène Majoration possible de l'effet antihypertenseur. + Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) Les AINS (c'est-à-dire l'acide acétylsalicylique (> 3 g/jour), les inhibiteurs de la COX-2 et les AINS non-sélectifs) peuvent diminuer l'effet antihypertenseur des diurétiques thiazidiques et des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II. Chez certains patients dont la fonction rénale est altérée (par exemple les patients déshydratés ou âgés avec une fonction rénale altérée), l'association d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II et d'inhibiteurs de la cyclo-oxygénase peut accentuer la détérioration de la fonction rénale, pouvant aller jusqu'à l'insuffisance rénale aiguë, habituellement réversible. Aussi, l'association devra être administrée avec prudence, en particulier chez les personnes âgées. Les patients devront être correctement hydratés et une surveillance de la fonction rénale devra être envisagée après l'initiation de l'association thérapeutique, puis périodiquement. Associations à prendre en compte + Amifostine Majoration possible de l'effet antihypertenseur. + Autres agents antihypertenseurs L'effet antihypertenseur de TRIAXELER peut être majoré par l'utilisation concomitante d'autres antihypertenseurs. + Alcool, barbituriques, narcotiques ou antidépresseurs Majoration possible de l'hypotension orthostatique. Interactions potentielles liées à l'olmésartan médoxomil Associations déconseillées + Médicaments modifiant la kaliémie L'administration concomitante de diurétiques épargneurs de potassium, de suppléments potassiques, de substituts du sel contenant du potassium ou d'autres médicaments susceptibles d'augmenter les taux de potassium sérique (par exemple l'héparine, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine) peut entraîner une élévation de la kaliémie . Si ces médicaments modifiant le potassium doivent être prescrits avec TRIAXELER, une surveillance de la kaliémie est recommandée. Informations supplémentaires Une légère diminution de la biodisponibilité de l'olmésartan a été observée après traitement par antiacides (hydroxyde d'aluminium et de magnésium). L'olmésartan médoxomil n'a pas eu d'effet significatif sur les propriétés pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques de la warfarine ou sur les propriétés pharmacocinétiques de la digoxine. L'association d'olmésartan médoxomil et de pravastatine n'a pas eu d'incidence clinique significative sur la pharmacocinétique de chacune des substances chez les sujets sains. In vitro, l'olmésartan n'a pas montré d'effets inhibiteurs cliniquement significatifs sur les enzymes du cytochrome P450 humain 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4, et n'a pas ou peu d'effet inducteur sur l'activité du cytochrome P450 chez le rat. Aucune interaction clinique significative entre l'olmésartan et les médicaments métabolisés par les enzymes du cytochrome P450, cités ci-dessus, n'est attendue. Interactions potentielles liées à l'amlodipine Associations faisant l'objet de précautions d'emploi Effets d'autres médicaments sur l'amlodipine + Inhibiteurs du CYP3A4 L'utilisation concomitante d'amlodipine avec des inhibiteurs forts ou modérés du CYP3A4 (inhibiteurs de la protéase, antifongiques azolés, macrolides tels que l'érythromycine ou la clarithromycine, le vérapamil ou le diltiazem) peut donner lieu à une augmentation significative de la concentration plasmatique d'amlodipine. La traduction clinique de ces variations pharmacocinétiques peut être plus prononcée chez le sujet âgé. Par conséquent, une surveillance clinique et un ajustement de la dose pourront être nécessaires. + Inducteurs du CYP3A4 Aucune donnée n'est disponible concernant l'effet des inducteurs du CYP3A4 sur l'amlodipine. L'utilisation concomitante d'inducteurs du CYP3A4 (c'est-à-dire la rifampicine, l'extrait de millepertuis) peut entraîner une baisse de la concentration plasmatique d'amlodipine. L'amlodipine doit être utilisée avec précaution avec les inducteurs du CYP3A4. L'administration d'amlodipine avec du pamplemousse ou du jus de pamplemousse n'est pas recommandée, car la biodisponibilité peut être augmentée chez certains patients, ce qui peut entraîner une augmentation des effets hypotenseurs. + Dantrolène (perfusion) Chez l'animal, une fibrillation ventriculaire et un collapsus cardio-vasculaire létaux ont été observés en association avec une hyperkaliémie après l'administration de vérapamil et de dantrolène IV. Compte tenu du risque d'hyperkaliémie, il est recommandé d'éviter l'administration concomitante d'inhibiteurs calciques comme l'amlodipine chez les patients susceptibles de présenter une hyperthermie maligne et dans la prise en charge de l'hyperthermie maligne. Effets de l'amlodipine sur d'autres médicaments L'effet antihypertenseur de l'amlodipine s'ajoute à l'effet antihypertenseur d'autres antihypertenseurs. Dans des études cliniques d'interaction, l'amlodipine n'a pas eu d'effet sur les propriétés pharmacocinétiques de l'atorvastatine, la digoxine, la warfarine ou la ciclosporine. + Simvastatine La co-administration de doses multiples de 10 mg d'amlodipine avec 80 mg de simvastatine a entraîné une augmentation de 77% de l'exposition à la simvastatine par rapport à la simvastatine seule. La dose de simvastatine doit être limitée chez les patients recevant 20 mg d'amlodipine par jour. Interactions potentielles liées à l'hydrochlorothiazide Association déconseillée + Médicaments modifiant la kaliémie La déplétion potassique due à l'hydrochlorothiazide peut être potentialisée par l'administration concomitante d'autres médicaments qui induisent une perte potassique et une hypokaliémie (par exemple les diurétiques hypokaliémiants, les laxatifs, les corticostéroïdes, l'ACTH, l'amphotéricine, le carbénoxolone, la pénicilline G sodique ou les dérivés de l'acide salicylique). De telles associations sont donc déconseillées. Associations faisant l'objet de précautions d'emploi + Sels de calcium En réduisant l'élimination du calcium, les diurétiques thiazidiques peuvent augmenter la calcémie. Dans le cas où une supplémentation calcique doit être prescrite, il est nécessaire de surveiller le taux de calcium sérique et d'adapter la posologie du calcium en fonction des résultats. + Cholestyramine et autres résines de type colestipol L'absorption de l'hydrochlorothiazide est altérée en présence de résines échangeuses d'anions. + Digitaliques L'hypokaliémie ou l'hypomagnésémie induite par les dérivés thiazidiques favorise l'apparition d'arythmies cardiaques induites par les digitaliques. + Médicaments affectés par les modifications de la kaliémie Une surveillance régulière de la kaliémie et de l'ECG est recommandée en cas d'association de TRIAXELER à des médicaments affectés par les déséquilibres de la kaliémie (par exemple digitaliques et antiarythmiques) et les médicaments suivants (incluant certains antiarythmiques) pouvant induire des torsades de pointes (tachycardies ventriculaires), l'hypokaliémie étant un facteur prédisposant à la survenue de torsades de pointes (tachycardies ventriculaires) : antiarythmiques de classe Ia (par exemple quinidine, hydroquinidine, disopyramide), antiarythmiques de classe III (par exemple amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide), certains antipsychotiques (par exemple thioridazine, chlorpromazine, lévomépromazine, trifluopérazine, cyamémazine, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, halopéridol, dropéridol), autres médicaments (par exemple bépridil, cisapride, diphémanil, érythromycine IV, halofantrine, mizolastine, pentamidine, sparfloxacine, terfénadine, vincamine IV). + Myorelaxants non-dépolarisants (par exemple tubocurarine) L'effet des myorelaxants non-dépolarisants peut être potentialisé par l'hydrochlorothiazide. + Agents anticholinergiques (par exemple atropine ou bipéridène) Ces médicaments peuvent augmenter la biodisponibilité des diurétiques thiazidiques en diminuant la motilité gastrointestinale et le taux de vidange gastrique. + Antidiabétiques (hypoglycémiants oraux et insuline) Un traitement par un dérivé thiazidique peut modifier la tolérance au glucose. Un ajustement posologique du traitement antidiabétique peut être nécessaire . + Metformine La metformine doit être utilisée avec précaution en raison du risque d'acidose lactique pouvant être induit par une éventuelle insuffisance rénale fonctionnelle liée à l'hydrochlorothiazide. + Bêtabloquants et diazoxide L'effet hyperglycémiant des bêtabloquants et du diazoxide peut être augmenté par les dérivés thiazidiques. + Amines vasopressives (par exemple noradrénaline) L'effet des amines vasopressives peut être diminué. + Médicaments utilisés dans le traitement de la goutte (par exemple probénécide, sulfinpyrazone et allopurinol) L'hydrochlorothiazide pouvant augmenter les taux sériques d'acide urique, une adaptation de la posologie des médicaments uricosuriques peut être nécessaire, en particulier une augmentation des doses de probénécide ou de sulfinpyrazone. L'administration d'un dérivé thiazidique peut accroître le risque de réactions d'hypersensibilité à l'allopurinol. + Amantadine Les dérivés thiazidiques peuvent augmenter le risque d'effets indésirables liés à l'amantadine. + Agents cytotoxiques (par exemple cyclophosphamide ou méthotrexate) Les dérivés thiazidiques peuvent réduire l'excrétion rénale des agents cytotoxiques et potentialiser leurs effets myélosuppressifs. + Salicylés L'hydrochlorothiazide peut augmenter l'effet toxique des salicylés sur le système nerveux central lorsque ceux-ci sont utilisés à fortes doses. + Méthyldopa Des cas isolés d'anémie hémolytique ont été rapportés lors d'un traitement associant hydrochlorothiazide et méthyldopa. + Ciclosporine Un traitement associant la ciclosporine peut augmenter le risque d'hyperuricémie et de complications de type goutte. + Tétracyclines Un traitement associant tétracyclines et dérivés thiazidiques augmente le risque d'hyperuricémie induite par les tétracyclines. Il est peu probable que cette interaction s'applique également à la doxycycline. CIM-10 codes des maladies, dont la thérapie comprend TRIAXELER I10 Hypertension essentielle (primitive) Analogues du médicament TRIAXELER qui a la même composition Analogues en Russie Кардосал / Cardosal® таб., покр. плен. обол.: 10 мг, 20 мг, 40 мг Олиместра / OLIMESTRA таб., покр. плен. обол.: 10 мг, 20 мг, 40 мг Analogues en France ALTEIS comprimé pelliculé: 10 mg, 20 mg, 40 mg OLMES comprimé pelliculé: 10 mg, 20 mg, 40 mg OLMESARTAN MEDOXOMIL comprimé pelliculé: 10 mg, 20 mg, 40 mg OLMETEC comprimé pelliculé: 10 mg, 20 mg, 40 mg