Résumé des caractéristiques du médicament - UFT

UFT est indiqué en traitement de première intention dans le cancer colorectal métastatique, en association avec l'acide folinique (voir 5.1).

UFT est une fluoropyrimidine inhibitrice de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD), administrable par voie orale. UFT présente un rapport stœchiométrique fixe en tegafur et uracile de (1:4). L'uracile est un inhibiteur compétitif de la dégradation du 5-FU.

Les activités individuelles combinées de l'uracile et de l'acide folinique induisent une double bio modulation:

(1) le tegafur est une prodrogue du 5-FU administrée par voie orale et l'uracile inhibe de manière réversible la DPD, première enzyme du catabolisme du 5-FU.

(2) l'acide folinique augmente la cytotoxicité du 5-FU par l'intermédiaire d'un de ses métabolites intracellulaires, le 5,10-methylenetetrahydrofolate.

Le 5-FU subit une activation intracellulaire pour être transformé en ses métabolites actifs, le 5-fluoro-desoxyuridine-monophosphate (FdUMP) et le 5-fluorouridine-triphosphate (FUTP). Le FdUMP inhibe la synthèse d'ADN par formation de complexes inhibiteurs ternaires avec la thymidylate synthétase (TS) et les folates intracellulaires réduits.

Le FUTP est intégré dans l'ARN cellulaire, entraînant une interruption du fonctionnement de l'ARN. Après l'inhibition compétitive du DPD par l'uracile, les concentrations plasmatiques de 5-FU dérivés du tegafur sont élevées.

L'efficacité de l'association acide folinique/UFT dans le cancer colorectal métastatique a été établie sur 2 études randomisées comparatives de phase III, versus le protocole de la Mayo Clinic (5-FU IV [425 mg/m²/jour] et acide folinique [(20 mg/m²/jour]) administré pendant 5 jours toutes les 4 semaines (étude -011) ou toutes les 5 semaines (étude -012)).

Dans l'étude -011 (n = 816), il n'y a pas eu de différence statistiquement significative en termes de temps de survie (objectif principal) entre les deux bras de traitement. La durée médiane de survie était de 12,4 mois (95% IC: 11,2-13,6 mois) pour les patients sous UFT/acide folinique et de 13,4 mois (95% IC: 11,6-15,4 mois) pour les patients sous 5-FU/acide folinique. Le Hazard Ratio était de 0,96 (95% IC: 0,83-1,13). Les différences de durée de cycle entre les deux bras de traitement ont compliqué l'évaluation du temps de progression (objectif secondaire). La médiane du temps jusqu'à progression était de 3,5 mois (95% IC: 3,0-4,4 mois) pour les patients sous UFT/acide folinique et de 3,8 mois (95% IC: 3,6-5,0 mois) pour les patients sous 5-FU/acide folinique (p = 0,01).

Dans l'étude -012 (n = 380), il n'y a pas eu de différence statistiquement significative en terme de temps jusqu'à progression (objectif principal) et de temps de survie (objectif secondaire), entre les deux bras de traitement. La médiane de temps jusqu'à progression était de 3,4 mois (95% IC: 2,6-3,8 mois) pour les patients sous UFT/acide folinique, et de 3,3 mois (95% IC: 2,5-3,7 mois) pour les patients sous 5-FU/acide folinique. La durée médiane de survie était de 12,2 mois (95% IC: 10,4-13,8 mois) pour les patients sous UFT/acide folinique et de 10,3 mois (95% IC: 8,2-13,0 mois) pour les patients sous 5-FU/acide folinique. Le Hasard Ratio était de 1,14 mois (95% IC: 0,92-1,42).

L'association du 5-FU I.V. à de nouveaux agents, a été autorisée dans le traitement de première intention du cancer colorectal métastatique. Toutefois, l'utilisation de l'UFT en association avec ces nouveaux agents est encore à l'étude.

La pharmacocinétique plasmatique d'UFT après administration orale en dose unique et en doses répétées (steady-state), à été évaluée chez des patients atteints de cancer colorectal.

Absorption

Après administration d'UFT, le tegafur et l'uracile sont rapidement absorbés. Les C_max du tegafur, de l'uracile et du 5-FU ont été atteintes en 1 à 2 heures. L'administration simultanée de l'acide folinique et d'UFT n'a pas modifié de manière significative les paramètres pharmacocinétiques plasmatiques du tegafur, de l'uracile et du 5-FU. De la même manière, l'UFT n'a pas modifié l'absorption de l'acide folinique administré par voie orale. Après un repas riche en lipides, les AUC plasmatiques de l'uracile et du 5-FU étaient respectivement de 66 % et de 37 % inférieures à celles de l'UFT administré à jeun. L'AUC plasmatique du tegafur n'était pas modifiée de manière significative. Les C_max de tegafur, uracile et 5-FU étaient diminuées et retardées.

Distribution

Après administration orale d'UFT, les concentrations plasmatiques d'UFT et d'uracile en fonction du temps, montrent des profils d'absorption et d'élimination mono-exponentiels. Les volumes apparents de distribution moyens pour le tegafur et l'uracile, après dosage d'UFT à l'état d'équilibre, sont respectivement de 59 et 474 L. La liaison aux protéines sériques est de 52 % pour le tegafur mais négligeable pour l'uracile.

Métabolisme

La métabolisation du tegafur en 5-FU se fait par oxydation en C-5' (par les enzymes microsomales) et hydrolyse en C-2' (par les enzymes cytosoliques). L'oxydation microsomale du tegafur est partiellement médiée par le CYP2A6. Les enzymes cytosoliques responsables du métabolisme du tegafur ne sont pas connues. Les autres produits du métabolisme du tegafur sont le 3'-hydroxy tegafur, le 4'-hydroxy tegafur et le déshydro-tegafur qui sont tous significativement moins cytotoxiques que le 5-FU. Le métabolisme du 5-FU formé à partir du tegafur suit les voies intrinsèques de novo de la pyrimidine présente à l'état naturel, l'uracile.

Tegafur, uracile et 5-FU, à des concentrations ≥ 100 µM, n'inhibent pas l'activité enzymatique des cytochromes P450, 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 et 3A4 (dérivé du cDNA). Il est donc peu probable qu'UFT modifie significativement la clairance métabolique des médicaments métabolisés par ces cytochromes.

Elimination

Moins de 20 % du tegafur est éliminé sous forme inchangée dans l'urine. Les demi-vies d'élimination terminales du tegafur et de l'uracile, après administration d'UFT sont respectivement de 11 heures et 20-40 minutes approximativement. Les trois métabolites hydroxylés du tegafur sont éliminés dans l'urine. La demi-vie plasmatique du S-tegafur (10,3 heures) est 4,4 fois plus longue que celle du R-tegafur (2,4 heures).

Après administration d'une dose de 300 mg/m²/jour d'UFT, en trois prises, des concentrations plasmatiques de tegafur supérieures à 1000 ng/mL sont maintenues, tandis que les concentrations d'uracile diminuent rapidement après la C_max. Le pic de concentration plasmatique du 5-FU est atteint en 30 à 60 minutes, à environ 200 ng/ mL et des concentrations supérieures à 1 ng/mL restent détectables dans les intervalles de 8 heures entre les administrations. Aucune accumulation significative de tegafur, d'uracile ou de 5-FU n'est survenue au cours d'un traitement de 28 jours par UFT.

Linéarité/non-linéarité

Les augmentations de C_max et d'AUC du tegafur étaient généralement proportionnelles à la dose, après administration d'une dose unique d'UFT variant de 100 à 400 mg. Celles de l'uracile et du 5-FU n'étaient pas proportionnelles à la dose mais plus élevées.

Pharmacocinétique de populations spéciales

Une analyse statistique des données pharmacocinétiques (C_max & AUC) d'une dose unique d'UFT (200 mg) regroupant trois études (46 patients, moyenne d'âge: 60 ans, 28 hommes, 18 femmes) n'a pas mis en évidence de relations cliniquement significatives entre l'âge des patients, le sexe, la présence d'une atteinte hépatique métastatique et la pharmacocinétique du tegafur, de l'uracile ou de 5-FU. Etant donné que le métabolisme et l'élimination de tegafur reposent essentiellement sur les processus hépatiques, il est peu probable que les altérations rénales aient un effet significatif sur la pharmacocinétique de l'UFT.

Sauf indication contraire, les données relatives aux effets indésirables concernent 594 patients traités par l'association UFT/acide folinique, lors de deux essais de phase III avec une médiane de 3 à 3.5 cures .

Comme tout agent cytotoxique, des effets secondaires peuvent être attendus pour une majorité de patients. La plupart des effets indésirables observés (diarrhées, nausées et vomissements), étaient réversibles et ont rarement nécessité l'arrêt définitif du traitement.

Ils ont cependant été à l'origine d'une suspension ou d'une diminution de doses chez certains patients . Attribués ou non à l'association UFT/acide folinique, les effets indésirables sévères et cliniquement significatifs les plus fréquents ont été les diarrhées (12 %), les nausées/vomissements (12 %), les douleurs abdominales (12 %) et l'asthénie (9 %).

Approximativement 45 % de ces patients étaient âgés d'au moins 65 ans et 26 % d'entre eux avaient 75 ans et plus. Aucune différence cliniquement significative de tolérance n'a été relevée. Néanmoins, une plus grande incidence des anémies, des diarrhées et des mucites a été observée chez les patients les plus âgés.

Quelle que soit leur sévérité, les effets indésirables attribués à UFT/acide folinique ont été rapportés ci-dessous à une fréquence ≥ 1 %. De plus, sont mentionnés des effets indésirables (annotés*) sévères et cliniquement pertinents, apparus à une fréquence ≥ 0,1 % et non spécifiquement attribués à l'association UFT/acide folinique.

[Convention MedDRA: très fréquent (≥ 10 %.), fréquent (≥ 1 % à < 10 %) ou peu fréquent (≥ 0.1 % à < 1 %)].

⁽**⁾La fréquence des hyperbilirubinémies était environ deux fois plus importante que celle du bras de référence 5-FU/acide folinique administré en bolus. La plupart des hyperbilirubinémies rapportées étaient isolées, réversibles et sans conséquences cliniques défavorables.

Après la mise sur le marché, les rapports de pharmacovigilance font état des effets indésirables suivants, survenus à la suite d'une administration d'UFT seul. Sont rapportés uniquement les effets indésirables qui ne sont pas décrits dans les essais cliniques concernant l'UFT/acide folinique.

⁽***⁾De très rares cas de fibrose hépatique légère à modérée sans élévation des transaminases sériques ont été rapportées chez des patients présentant une élévation des taux du fragment 7S du Collagène 7S et du PIIINP et traités par UFT seul.

hypersensibilité connue au 5-FU, tégafur, uracile, ou à l'un des excipients,

femme enceinte ou ayant un désir de grossesse,

allaitement,

adolescent, enfant et nourrisson,

insuffisance hépatique sévère,

myélosuppression consécutive à une radiothérapie ou à l'administration d'agents antinéoplasiques,

déficit en CYP2A6 hépatique,

si vous avez un déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase connu ou suspecté,

si vous êtes traité ou avez été récemment traité par les inhibiteurs de la dihydropyrimidine déshydrogénase .

Grossesse

Aucune donnée clinique portant sur des femmes enceintes exposées à UFT n'est disponible. L'uracile et le tegafur pourraient être la cause d'anomalies congénitales graves lorsqu'ils sont administrés au cours de la grossesse. UFT est donc contre-indiqué en cas de grossesse . Les patients des deux sexes doivent utiliser des moyens de contraception au cours du traitement et durant les trois mois suivant le traitement. En cas de grossesse pendant le traitement avec UFT, une surveillance génétique serait à envisager.

L'élimination dans le lait maternel de tegafur, uracile et 5-FU après administration d'UFT n'a pas été étudiée chez la femme. Le risque de survenue d'événements indésirables sérieux chez le nouveau-né est une contre-indication à son utilisation chez la femme allaitante .

En cas de surdosage, la fréquence et la sévérité des effets indésirables peuvent être amplifiés et conduire à des situations fatales. Les effets attendus sont: nausées, vomissements, diarrhées, ulcérations gastro-intestinales, saignements et myélosuppression (thrombocytopénie, leucopénie, et agranulocytose). Il n'existe pas d'antidote spécifique connu, un traitement symptomatique devra être mis en place.

Les interactions pharmacocinétiques d'UFT avec d'autres traitements concomitants n'ont pas été étudiées de façon formelle.

L'administration concomitante du 5 fluorouracile, ou de ses pro-drogues, avec des médicaments qui inhibent la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD), enzyme responsable du catabolisme des fluoropyrimidines endogènes, peut entraîner une augmentation de la toxicité de la fluoropyrimidine qui est potentiellement fatale.

Par conséquent, UFT ne doit pas être administré en association avec les inhibiteurs de la DPD.

Chez les patients traités par un inhibiteur de la DPD, un délai doit être respecté avant de prendre UFT, afin de permettre la restauration de l'activité enzymatique.

Chez les patients traités par des inhibiteurs irréversibles de la DPD, comme la brivudine, un délai de 4 semaines doit être respecté alors que chez les patients traités par des inhibiteurs réversibles de la DPD, comme le giméracil, le délai est de 7 jours.

A la fin du traitement avec UFT, un délai de 7 jours doit être respecté avant l'administration de tout inhibiteur de la DPD afin de permettre l'élimination du tégafur.

Lors l'initiation d'un traitement par UFT, des augmentations marquées du temps de prothrombine (TP) ou du Rapport Normalisé International (INR) ont été rapportées chez des patients traités et stabilisés par la warfarine.

Des augmentations des concentrations plasmatiques en phénytoïne provoquant des symptômes d'intoxication à la phénytoïne ont été rapportées lors de l'administration concomitante d'UFT et de phénytoïne .

In vitro, le tégafur est partiellement métabolisé par le CYP2A6 .

UFT doit être administré avec précaution en association avec des substrats ou inhibiteurs de cette enzyme, comme: coumarine, méthoxypsoralène, clotrimazole, kétoconazole, miconazole. Ni le tégafur ni l'uracile n'ont d'effet inhibiteur significatif sur l'activité in vitro de CYP3A4 ou CYP2D6. De plus, le tégafur in vitro n'est pas métabolisé par CYP1A1, -1A2, -2B6, -2C8, -2C9, -2C19, -2D6, -2E1, ou -3A4, ce qui rend peu probables les interactions avec les médicaments métabolisés par ces enzymes.

L'absorption de l'UFT est modifiée par les aliments .

Observance du patient vis-à-vis du traitement par voie orale: le médecin doit sensibiliser son patient à l'importance du strict respect de la posologie et du mode d'administration de ce médicament.

De même, le patient recevra des recommandations spécifiques concernant les réductions de doses et suspension de traitement liées à l'apparition de toxicité . La décision thérapeutique, tiendra compte de tous les facteurs relatifs au patient et susceptibles de nuire à cette observance.

Les patients recevant de l'UFT/acide folinique doivent faire l'objet d'une surveillance particulière par un médecin expérimenté dans l'utilisation des agents cytotoxiques et ayant à sa portée un dispositif de surveillance régulière des effets cliniques, biochimiques et hématologiques pendant et après l'administration de la chimiothérapie. Toute apparition de toxicité doit entraîner la réévaluation du traitement selon les modalités décrites dans le paragraphe « adaptation posologique » .

L'association UFT/acide folinique doit être utilisée avec précaution chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique, des signes ou symptômes d'occlusion intestinale et chez les patients âgés.

Les patients traités à la fois par des anticoagulants coumariniques (comme la warfarine) et de l'UFT doivent être surveillés régulièrement pour prévenir des éventuelles altérations du temps de prothrombine ou du Rapport Normalisé International (INR).

Les patients recevant de la phénytoïne en même temps que UFT doivent être surveillés régulièrement en raison d'une augmentation des concentrations plasmatiques de la phénytoïne.

Troubles hépatiques: Des atteintes hépatiques, dont des hépatites fulminantes fatales, ont été rapportées chez des patients traités par UFT seul. L'administration de l'association UFT/acide folinique doit donc être suivie d'examens adaptés chez les patients présentant des signes et symptômes d'hépatite, ou d'autre maladie ou insuffisance hépatiques.

La fonction hépatique doit être surveillée lors du traitement chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée.

Insuffisance Rénale: les médecins devront rester vigilants en cas d'insuffisance rénale car l'association UFT/acide folinique n'a pas été évaluée chez cette catégorie de patients.

Diarrhée: L'association UFT/acide folinique est fréquemment à l'origine de diarrhées, cependant modérées dans la plupart des cas.

En cas de diarrhées sévères, les patients doivent être placés sous étroite surveillance en vue d'une réhydratation et du maintien de leur équilibre électrolytique, afin d'éviter les éventuelles complications d'une déshydratation pouvant être fatales . Il est absolument nécessaire de suspendre le traitement UFT/acide folinique lors de diarrhées de grade égal ou supérieur à 2.

Maladies cardiaques avérées: Il conviendra de rester vigilant vis à vis des patients ayant des antécédents de maladies cardiaques.

En effet, des ischémies myocardiques et angines de poitrine ont été associées à des traitements à base de fluoropyrimidine; de plus, de rares incidents cardiaques d'étiologie incertaine, incluant des infarctus du myocarde, ont été rapportés chez des patients recevant de l'UFT.