Résumé des caractéristiques du médicament - VISKALDIX

Hypertension artérielle, en cas d'échec d'une monothérapie par bêta-bloquant ou diurétique thiazidique.

VISKALDIX est une association composée du pindolol, un bêtabloquant des récepteurs adrénergiques et du clopamide, un diurétique thiazidique ; ces deux substances diminuent la pression artérielle mais par un mécanisme d'action différent.

Le pindolol est un puissant antagoniste des récepteurs bêta-adrénergiques (bêta-bloquant). Après administration, il bloque les récepteurs bêta 1 et bêta 2-adrénergiques pendant plus de 24 heures. L'effet stabilisateur de membrane est négligeable. Son activité sympathomimétique intrinsèque (ASI) permet de maintenir une stimulation basale du cœur proche de celle observée au repos en cas d'activité normale du système sympathique. Il en résulte que le rythme cardiaque, la contractilité au repos et la conduction intracardiaque ne sont pas trop diminués. Le risque de bradycardie est donc faible et le débit cardiaque normal n'est pas réduit.

Le clopamide est un diurétique thiazidique, appartenant au groupe des sulfamides, qui agit en inhibant la réabsorption du sodium au niveau du segment cortical de dilution.

Il augmente l'excrétion urinaire du sodium et des chlorures et, à un moindre degré, l'excrétion du potassium et du magnésium, accroissant de la sorte la diurèse et exerçant une action antihypertensive.

L'effet diurétique du clopamide est proportionnel à la dose. Le délai d'apparition de l'activité diurétique est d'environ 1 à 2 heures et atteint son maximum après 3 à 6 h. La durée d'action moyenne est de 12 à 18 h, en fonction du dosage.

Liés à l'association pindolol/clopamide

L'association entraine souvent un effet antihypertenseur notable après quelques jours mais 2 à 3 semaines de traitement peuvent être nécessaires pour atteindre l'effet complet.

Absorption

Pindolol. Le pindolol administré par voie orale est rapidement et presque totalement absorbé (≥95%) par le tractus gastro-intestinal avec un effet négligeable de premier passage hépatique (<13%). La biodisponibilité absolue est en moyenne comprise entre 87-92% après administration par voie orale. Une efficacité thérapeutique est obtenue avec des concentrations plasmatiques de 10 à 30 nanogrammes /mL. Après administration d'une dose unique de 5 mg de pindolol, la concentration plasmatique moyenne (Cmax) de pindolol est de 33,1± 5,2 nanogrammes /mL (Tmax 1-2 h).

Clopamide. Le clopamide administré par voie orale est rapidement et presque totalement absorbé (≥90%) par le tractus gastro-intestinal avec un effet de premier passage hépatique négligeable. La biodisponibilité absolue moyenne après administration orale est d'environ 85%. Après administration d'une dose unique de 5 mg de clopamide, la concentration plasmatique moyenne (Cmax) de clopamide est de 63 ± 9 nanogrammes /Ml (Tmax 1-2 h).

Distribution

Pindolol. Le pindolol est largement et rapidement distribué dans l'organisme avec un volume moyen de distribution de 2-3 L/kg. Environ 40-60% du médicament est lié aux protéines plasmatiques. La cinétique d'élimination a généralement été décrite comme une fonction décroissante mono-exponentielle à un compartiment. Le pindolol est liposoluble et passe la barrière hémato-encéphalique. Le pindolol traverse la barrière placentaire. La distribution transplacentaire du pindolol n'est pas stéréospécifique. Le rapport sang du cordon/sang maternel est de 0,7. Le pindolol passe dans le lait maternel avec un rapport lait/plasma est de 1,6.

Clopamide. Le clopamide est rapidement distribué dans l'organisme avec un volume moyen de distribution de 1,5 L/kg. La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 46%. La demi-vie du clopamide est comprise entre 8 et 12 heures.

Il existe un passage dans le placenta. Dans le lait maternel, les concentrations représentent environ 0,7 fois celles du plasma : la dose ingérée par l'enfant est inférieure à 1 % de la dose administrée à la mère.

Métabolisme

Pindolol. Environ 60 à 70% du pindolol est métabolisé par le foie et donne naissance à des métabolites hydroxylés inactifs, qui sont excrétés au niveau du rein et du foie sous forme de glucuronides et de sulfate d'éther.

Clopamide. Le clopamide est métabolisé par hydroxylation. Les métabolites hydroxylés et leurs dérivés conjugués représentent environ 18%.

Elimination

Pindolol. La demi-vie d'élimination plasmatique du pindolol est de 3 à 4 heures et la clairance systémique du composé est comprise entre 400 à 500 mL/min. Après administration orale, 30% à 40% de la substance est excrété dans les urines sous forme inchangée dans les urines. Les métabolites polaires inactifs sont éliminés avec une demi-vie de 8 h. La proportion éliminée dans la bile est d'environ 6 à 8%.

Clopamide. La demi-vie d'élimination du clopamide est d'environ 8 à 12 heures et la clairance systémique est d'environ 165 mL/min. Environ 29% de la dose orale est éliminée sous forme inchangée dans les urines. L'élimination du produit se fait principalement par voie rénale.

Relation dose-concentration

Une augmentation de l'exposition au médicament proportionnelle à la dose a été observée pour des doses comprises entre 5 et 20 mg pour les deux substances actives (pindolol et clopamide).

Influence de l'alimentation

Pindolol. La prise de pindolol avec ou sans nourriture n'a entrainé aucune différence significative du profil d'absorption de la substance. II semblerait que la prise alimentaire augmente le taux d'absorption du pindolol entrainant une légère hausse de la concentration plasmatique maximale (Cmax) pour un temps plus court (Tmax), mais ceci n'a pas de répercussion au plan clinique.

En raison de possibles troubles gastriques, il est recommandé d'administrer la spécialité après un repas .

Populations particulières

Personnes âgées

Des concentrations plasmatiques plus élevées de pindolol et de clopamide peuvent être observées chez les personnes âgées ; ceci résulte à la fois au métabolisme diminué du médicament dans cette population, d'une baisse du débit sanguin hépatique et d'une diminution de l'élimination rénale .

Femmes enceintes

Pindolol. L'état de grossesse peut entrainer une modification de la pharmacocinétique du pindolol, dans le sens d'une augmentation du volume de distribution et de la clairance totale. Mais, la demi-vie d'élimination du pindolol n'est pas différente chez la femme enceinte et chez les autres femmes.

Insuffisance rénale

Les patients avec une insuffisance rénale (légère à modérée) peuvent, en général, être traités avec les doses habituelles. Néanmoins, VISKALDIX est contre-indiqué chez les patients avec une insuffisance rénale sévère . En fonction de la sévérité de l'insuffisance rénale, la demi-vie plasmatique du pindolol peut être augmentée jusqu'à 11,5 heures.

Insuffisance hépatique

Les patients avec une insuffisance hépatique (légère à modérée) peuvent, en général, être traités avec les doses habituelles. Néanmoins, VISKALDIX est contre-indiqué chez les patients avec une insuffisance hépatique sévère . En fonction de la sévérité de l'insuffisance hépatique, la demi-vie plasmatique du pindolol peut être augmentée jusqu'à 30 heures.

Ce médicament ne doit jamais être utilisé en cas de :

hypersensibilité au clopamide, au pindolol, à d'autres bêta-bloquants ou à l'un des excipients

antécédent de réaction anaphylactique,

bronchopneumopathies chroniques obstructives et asthme : les bêta-bloquants non sélectifs sont formellement contre-indiqués chez les asthmatiques (même si l'asthme est ancien et non actuellement symptomatique), quelle que soit la posologie,

insuffisance cardiaque décompensée ou non contrôlée par le traitement,

choc cardiogénique,

blocs auriculo-ventriculaires des second et troisième degrés non appareillés,

angor de Prinzmetal,

maladie du sinus (y compris bloc sino-auriculaire),

bradycardie (< 45-50 battements par minute),

phénomène de Raynaud et troubles artériels périphériques sévères,

phéochromocytome non traité,

Insuffisances rénale ou hépatique sévères,

Encéphalopathie hépatique

hypokaliémie sévère ou résistante aux traitements

hypotension.

Grossesse

Liée au Pindolol

Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu.

En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces.

En clinique, aucun effet tératogène n'a été rapporté à ce jour et les résultats d'études prospectives contrôlées avec quelques bêta-bloquants n'ont pas fait état de malformations à la naissance.

Chez le nouveau-né de mère traitée, l'action bêta-bloquante persiste plusieurs jours après la naissance et peut se traduire par une bradycardie, une détresse respiratoire, une hypoglycémie ; mais le plus souvent, cette rémanence est sans conséquence clinique.

Il peut néanmoins survenir, par réduction des réactions cardiovasculaires de compensation, une défaillance cardiaque nécessitant une hospitalisation en soins intensifs , tout en évitant les solutés de remplissage (risque d'OAP).

Liée au Clopamide

En règle générale, l'administration de diurétiques doit être évitée chez la femme enceinte et ne jamais être prescrite au cours des œdèmes physiologiques (et ne nécessitant donc pas de traitement) de la grossesse. Les diurétiques peuvent, en effet, entraîner une ischémie fœtoplacentaire, avec un risque d'hypotrophie fœtale.

Les diurétiques restent néanmoins un élément essentiel du traitement des œdèmes d'origine cardiaque, hépatique et rénale survenant chez la femme enceinte.

Par ailleurs, dans de rares cas, des thrombocytopénies néonatales sévères ont été rapportées avec les thiazidiques.

En conséquence, VISKALDIX est déconseillé pendant la grossesse.

Allaitement

Lié au Pindolol

Le pindolol passe dans le lait maternel (cf. Propriétés pharmacocinétiques).

La survenue d'hypoglycémie et de bradycardie a été décrite pour certains bêta-bloquants peu liés aux protéines plasmatiques au cours d'une exposition via l'allaitement.

Lié au Clopamide

Les thiazidiques sont excrétés en faible quantité dans le lait maternel. Néanmoins, ils ne doivent pas être utilisés en période d'allaitement en raison :

- d'une diminution voire d'une suppression de la sécrétion lactée, - de leurs effets indésirables, notamment biologiques (kaliémie), - de leur appartenance à la classe des sulfamides avec risques d'hémolyse (en cas de déficit en G6PD) et d'allergie.

En conséquence, par mesure de précaution, VISKALDIX ne doit pas être utilise chez la femme qui allaite.

Fertilité

Il n'existe pas de données cliniques concernant des effets indésirables de VISKALDIX sur la fertilité chez l'homme ou la femme. Chez l'animal, aucun effet sur la fertilité n'a été observé pour le pindolol et le clopamide .

Les signes et symptômes suivant ont été rapportés après un surdosage aigu de VISKALDIX : des désordres hydro-électrolytiques (hyponatrémie, hypokaliémie) bradycardie, nausées, vomissements, hypotension orthostatique, syncope. De plus, un surdosage avec des bêta-bloquants peut également entrainer une hypotension marquée, crampes, vertiges, somnolence, états confusionnels, polyurie ou oligurie allant jusqu'à l'anurie (par hypovolémie) insuffisance cardiaque, choc cardiogénique, anomalies de la conduction, arrêt cardiaque, dyspnée, bronchospasme, hypoglycémie, diminution du niveau de conscience, convulsions généralisées, coma et décès.

Dans de rares circonstances, le surdosage de bêta-bloquants avec ASI, comme le pindolol, peut donner une tachycardie et de l'hypertension.

Traitement

Les premières mesures consistent à éliminer rapidement le ou les produits ingérés par lavage gastrique et/ou administration de charbon activé puis à restaurer l'équilibre hydro-électrolytique dans un centre spécialisé jusqu'à normalisation. La correction d'une hyponatrémie doit être réalisée très progressivement.

En cas de bradycardie ou de baisse tensionnelle excessive, on aura recours à l'administration :

- d'atropine, 1 à 2 mg IV, - de glucagon à la dose de 1 mg renouvelable, - suivie, si nécessaire, d'isoprénaline 25 µg en injection lente ou de dobutamine 2,5 à 10 µg/kg/min.

En cas de décompensation cardiaque chez le nouveau-né de mère traitée par bêta-bloquant :

- glucagon sur la base de 0,3 mg/kg, - hospitalisation en soins intensifs, - isoprénaline et dobutamine : les posologies en général élevées et le traitement prolongé nécessitent une surveillance spécialisée.

Liées au pindolol :

+ Médicaments bradycardisants :

De nombreux médicaments peuvent entraîner une bradycardie. C'est le cas notamment des antiarythmiques de classe des bêta-bloquants, de certains antiarythmiques de classe Ill, de certains antagonistes du calcium, des digitaliques, de la pilocarpine, de la méfloquine, des anticholinestérasiques ... etc.

Associations déconseillées

+ Fingolimod

Potentialisation des effets bradycardisants pouvant avoir des conséquences fatales. Les bêta-bloquants sont d'autant plus à risque qu'ils empêchent les mécanismes de compensation adrénergique. Surveillance clinique et ECG continu pendant les 24 heures suivant la première dose.

+ Diltiazem, vérapamil

Troubles de l'automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), troubles de la conduction sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire et défaillance cardiaque.

Une telle association ne doit se faire que sous surveillance clinique et ECG étroite, en particulier chez le sujet âgé ou en début de traitement.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

+ Amiodarone

Troubles de l'automatisme et de la conduction (suppression des mécanismes sympathiques compensateurs).

Surveillance clinique et ECG.

+ Anesthésiques volatils halogénés

Réduction des réactions cardiovasculaires de compensation par les bêta-bloquants. L'inhibition bêta-adrénergique peut être levée durant l'intervention par les bêta-mimétiques.

En règle générale, ne pas arrêter le traitement bêta-bloquant et, de toute façon, éviter l'arrêt brutal. Informer l'anesthésiste de ce traitement.

+ Antiarythmiques de classe I (sauf lidocaïne)

Troubles de la contractilité, de l'automatisme et de la conduction (suppression des mécanismes sympathiques compensateurs).

Surveillance clinique et ECG.

+ Antihypertenseurs centraux (alphaméthyldopa, clonidine, guanfacine, moxonidine, rilménidine)

Augmentation importante de la pression artérielle en cas d'arrêt brutal du traitement par l'antihypertenseur central.

Eviter l'arrêt brutal de l'antihypertenseur central.

Surveillance clinique.

+ Insuline, sulfamides hypoglycémiants, glinides, gliptines

Tous les bêta-bloquants peuvent masquer certains symptômes de l'hypoglycémie : palpitations et tachycardie.

Prévenir le patient et renforcer, surtout en début du traitement, l'autosurveillance glycémique.

+ Lidocaïne

Avec la lidocaïne utilisée par voie IV : augmentation des concentrations plasmatiques de lidocaïne avec possibilité d'effets indésirables neurologiques et cardiaques (diminution de la clairance hépatique de la lidocaïne).

Surveillance clinique, ECG et éventuellement contrôle des concentrations plasmatiques de lidocaïne pendant l'association et après l'arrêt du bêta-bloquant. Adaptation si besoin de la posologie de la lidocaïne.

+ Propafénone

Troubles de la contractilité, de l'automatisme et de la conduction (suppression des mécanismes sympathiques compensateurs).

Surveillance clinique et ECG.

Associations à prendre en compte

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens y compris les inhibiteurs sélectifs de COX-2

Réduction de l'effet antihypertenseur (inhibition des prostaglandines vasodilatatrices par les anti-inflammatoires non stéroïdiens et rétention hydrosodée avec la phénylbutazone).

+ Autres bradycardisants

Risque de bradycardie excessive (addition des effets).

+ Dihydropyridine

Hypotension, défaillance cardiaque chez les patients en insuffisance cardiaque latente ou non contrôlée (addition des effets inotropes négatifs). Le bêta-bloquant peut par ailleurs minimiser la réaction sympathique réflexe mise en jeu en cas de répercussion hémodynamique excessive.

+ Dipyridamole

Avec dipyridamole IV : majoration de l'effet antihypertenseur.

Liées au clopamide

Médicaments hypokaliémiants

L'hypokaliémie est un facteur favorisant l'apparition de troubles du rythme cardiaque (torsades de pointes, notamment) et augmentant la toxicité de certains médicaments, par exemple la digoxine. De ce fait, les médicaments qui peuvent entrainer une hypokaliémie sont impliqués dans un grand nombre d'i interactions. II s'agit des diurétiques hypokaliémiants, seuls ou associes, des laxatifs stimulants, des glucocorticoides, du tétracosactide et de l'amphotéricine B (voie IV).

Médicaments hyponatrémiants

Certains médicaments sont plus fréquemment impliques dans la survenue d'une hyponatrémie. Ce sont les diurétiques, la desmopressine, les antidépresseurs inhibant la recapture de la sérotonine, la carbamazépine et l'oxcarbazépine. L'association de ces médicaments majore le risque d'hyponatrémie.

Associations déconseillées

- Lithium

Augmentation de la lithémie avec signes de surdosage, comme lors d'un régime désodé (diminution de l'excrétion urinaire du lithium).

Si l'association ne peut être évitée, surveillance stricte de la lithémie et adaptation de la posologie du lithium.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

- Acide acétylsalicylique

Pour des doses anti-inflammatoires d'acide acétylsalicylique (≥ 1g par prise et/ou ≥ 3g par jour) ou pour des doses antalgiques ou antipyrétiques (≥ 500 mg par prise et/ou < 3g par jour) :

Insuffisance rénale aiguë chez le malade déshydraté, par diminution de la filtration glomérulaire secondaire à une diminution de la synthèse des prostaglandines rénales. Par ailleurs, réduction de l'effet antihypertenseur.

Hydrater le malade et surveiller la fonction rénale en début de traitement.

- Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II

Risque d'hypotension artérielle brutale et/ou d'insuffisance rénale aiguë lors de l'instauration ou de l'augmentation de la posologie d'un traitement par un antagoniste de l'angiotensine II en cas de déplétion hydrosodée préexistante.

Dans l'hypertension artérielle, lorsqu'un traitement diurétique préalable a pu entraîner une déplétion hydrosodée, il faut :

- soit arrêter le diurétique avant de débuter le traitement par l'antagoniste de l'angiotensine II, et réintroduire un diurétique hypokaliémiant si nécessaire ultérieurement ; - soit administrer des doses initiales réduites d'antagoniste de l'angiotensine II et augmenter progressivement la posologie. Dans tous les cas : surveiller la fonction rénale (créatininémie) dans les premières semaines du traitement par l'antagoniste de l'angiotensine II. - Anti-inflammatoires non stéroïdiens y compris les inhibiteurs sélectifs de COX-2 Insuffisance rénale aiguë chez le malade à risque (sujet âgé et/ou déshydraté) par diminution de la filtration glomérulaire (inhibition des prostaglandines vasodilatatrices due aux anti-inflammatoires non stéroïdiens).Par ailleurs, réduction de l'effet antihypertenseur

Hydrater le malade ; surveiller la fonction rénale en début de traitement.

- Autres hypokaliémiants : laxatifs stimulants, amphotéricine B, corticostéroïdes, hormone adrénocorticotrope, carbénoxolone

Risque majoré d'hypokaliémie.

Surveillance de la kaliémie avec si besoin, correction.

- Carbamazépine

Risque d'hyponatrémie symptomatique.

Surveillance clinique et biologique. Si possible, utiliser une autre classe de diurétiques.

- Digitaliques

Hypokaliémie favorisant les effets toxiques des digitaliques.

Corriger auparavant toute hypokaliémie et réaliser une surveillance clinique, électrolytique et électrocardiographique.

- Diurétiques épargneurs de potassium (seuls ou associés)

L'association rationnelle, utile pour certains patients, n'exclut pas la survenue d'hypokaliémie ou, en particulier chez l'insuffisant rénal et le diabétique, d'hyperkaliémie.

Surveillance de la kaliémie, éventuellement l'ECG, et, s'il y a lieu, reconsidérer le traitement.

- Inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC)

Risque d'hypotension artérielle brutale et/ou d'insuffisance rénale aiguë lors de l'instauration ou de l'augmentation de posologie d'un traitement par un I.E.C ou un antagoniste de l'angiotensine II en cas de déplétion hydrosodée préexistante.

Dans l'hypertension artérielle, lorsqu'un traitement diurétique préalable a pu entraîner une déplétion sodée, il faut :

- soit arrêter le diurétique avant de débuter le traitement par l'IEC et réintroduire un diurétique hypokaliémiant si nécessaire ultérieurement ; - soit administrer des doses initiales réduites de l'IEC et augmenter progressivement la posologie. Dans l'insuffisance cardiaque congestive traitée par diurétiques, commencer par une dose très faible d'IEC, éventuellement après réduction de la dose du diurétique hypokaliémiant associé. Dans tous les cas, surveiller la fonction rénale (créatininémie) dans les premières semaines du traitement par l'IEC.

Dans tous les cas : surveiller la fonction rénale (créatininémie) dans les premières semaines du traitement par l'antagoniste de l'angiotensine II.

+ Produits de contraste iodés

En cas de déshydratation provoquée par les diurétiques, risque majoré d'insuffisance rénale aiguë, en particulier lors de l'utilisation de doses importantes de produits de contraste iodés.

Réhydratation avant administration du produit iodé.

Associations à prendre en compte

+ Autres médicaments hyponatrémiants

Majoration du risque d'hyponatrémie

+ Calcium (sels)

Risque d'hypercalcémie par diminution de l'élimination urinaire du calcium.

+ Ciclosporine

Risque d'augmentation de la créatininémie sans modification des concentrations sanguines de ciclosporine, même en l'absence de déplétion hydrosodée. Egalement, risque d'hyperuricémie et de complications comme la goutte.

Communes au pindolol et au clopamide

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

+ Médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes :

antiarythmiques de classe Ia (quinidine, hydroquinidine, disopyramide) et de classe Ill (amiodarone, dofétilide, dronédarone, ibutilide, sotalol), certains neuroleptiques phénothiaziniques : (chlorpromazine, cyamémazine, fluphénazine, lévomépromazine, pipothiazine), benzamides (amisulpride, sulpiride, sultopride, tiapride), butyrophenones (dropéridol, halopéridol, pipampérone), autres neuroleptiques (pimozide, flupentixol, zuclopenthixol); autres : arsenieux, bépridil, cisapride, citalopram, diphénamil, dolasétron IV, érythromycine IV, escitalopram, halofantrine, lévofloxacine, lumetantrine, méthadone, moxifloxacine, méquitazine, mizolastine, pentamidine, prucalorpide, sertindole, spiramycine IV, sultopride, toremifène, vincamine IV.

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Surveillance clinique, électrolytique et électrocardiographique.

Associations à prendre en compte

+ Dérivés nitrés et apparentés

Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.

+ Médicaments à l'origine d'une hypotension orthostatique

Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.

Mises en garde spéciales

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Ce médicament est généralement déconseillé en cas d'association avec le fingolimod, le lithium, le bépridil, le diltiazem et le vérapamil

Liée au pindolol

Ne jamais interrompre brutalement le traitement chez les angineux: l'arrêt brusque peut entraîner des troubles du rythme graves, un infarctus du myocarde ou une mort subite.

Liée au clopamide

En cas d'atteinte hépatique, les diurétiques thiazidiques et apparentés peuvent induire une encéphalopathie hépatique. Dans ce cas, l'administration du diurétique doit être immédiatement interrompue.

Précautions d'emploi

Hypersensibilité

Chez les patients susceptibles de faire une réaction anaphylactique sévère, quelle qu'en soit l'origine, en particulier avec des produits de contraste iodés ou la floctafénine ou au cours de traitements désensibilisants, le traitement par un bêta-bloquant, particulièrement un bêtabloquant non sélectif, peut entraîner une aggravation de la réaction et une résistance à son traitement par l'adrénaline aux posologies habituelles.

Arrêt du traitement

Le traitement ne doit pas être interrompu brutalement, en particulier chez les patients présentant une cardiopathie ischémique. La posologie doit être diminuée progressivement c'est-à-dire idéalement sur une à deux semaines, en commençant en même temps, si nécessaire, le traitement substitutif, pour éviter une aggravation de l'angor.

Système cardiovasculaire

Insuffisance cardiaque

Chez l'insuffisant cardiaque contrôlé par le traitement et en cas de nécessité, le pindolol sera administré à très faibles doses progressivement croissantes et sous surveillance médicale stricte.

Bradycardie

Si la fréquence s'abaisse au-dessous de 50-55 pulsations par minute au repos et que le patient présente des symptômes liés à la bradycardie, la posologie doit être diminuée.

Bloc auriculo-ventriculaire du premier degré

Etant donné leur effet dromotrope négatif, les bêta--bloquants doivent être administrés avec prudence aux patients présentant un bloc auriculo-ventriculaire du premier degré.

Equilibre hydroélectrolytique

Certains déséquilibres électrolytiques ont été observés avec le clopamide.

Natrémie

Elle doit être contrôlée avant la mise en route du traitement, puis à intervalles réguliers par la suite.

Les diurétiques thiazidiques peuvent en effet provoquer une hyponatrémie, ou exacerber une hyponatrémie préexistante.

Kaliémie

La déplétion potassique avec hypokaliémie constitue le risque majoré des diurétiques thiazidiques et apparentés. Le risque de survenue d'une hypokaliémie (< 3,5 mmol/l) doit être prévenu dans certaines populations à risque représentées par les sujets âgés et/ou dénutris et/ou polymédiqués, les cirrhotiques avec œdèmes et ascite, les coronariens, les insuffisants cardiaques. L'hypokaliémie majore la toxicité cardiaque des digitaliques et le risque de troubles du rythme.

Chez les patients présentant un espace QT long à l'ECG, d'origine congénitale ou médicamenteuse, l'hypokaliémie favorise la survenue de troubles du rythme sévères, en particulier des torsades de pointes, potentiellement fatales, surtout en présence d'une bradycardie.

Dans tous les cas, des contrôles plus fréquents de la kaliémie sont nécessaires. Le premier contrôle du potassium plasmatique doit être effectué au cours de la semaine qui suit la mise en route du traitement.

Calcémie

Les diurétiques thiazidiques et apparentés peuvent diminuer l'excrétion urinaire du calcium et entraîner une augmentation légère et souvent transitoire de la calcémie. Une hypercalcémie franche peut être en rapport avec une hyperparathyroïdie méconnue. Dans ce cas, interrompre le traitement avant d'explorer la fonction parathyroïdienne.

Uricémie

La déplétion hydrosodée induite par les thiazidiques réduit l'élimination urinaire d'acide urique. Chez les patients hyperuricémiques, la tendance aux accès de goutte peut être augmentée: la posologie sera alors adaptée en fonction des concentrations plasmatiques d'acide urique.

Insuffisances rénale et hépatique

Elles peuvent nécessiter une surveillance attentive des patients. En pratique, on surveillera le rythme cardiaque, de façon à diminuer les doses s'il apparait une bradycardie excessive (<50 - 55 batt/min au repos).

Fonction rénale et diurétique

Les diurétiques thiazidiques ne sont pleinement efficaces que lorsque la fonction rénale est normale ou peu altérée (évaluée par exemple par le calcul de la clairance de la créatinine à partir de la créatininémie).

Chez le patient âgé, la valeur de la clairance de la créatinine doit être réajustée en fonction de l'âge, du poids et du sexe, selon la formule de Cockroft*, par exemple:

*Clcr = (140 - âge) x poids/0.814 x créatininémie

Avec: l'âge exprimé en années,

le poids en kg,

La créatininémie en micromol/l.

Cette formule est valable pour les sujets âgés de sexe masculin, et doit être corrigée pour les femmes en multipliant le résultat par 0.85.

L'hypovolémie, secondaire à la perte d'eau et de sodium induite par le diurétique en début de traitement, entraine une réduction de la filtration glomérulaire. Il peut en résulter une augmentation de l'urée sanguine et de la créatininémie. Cette insuffisance rénale fonctionnelle transitoire est sans conséquence chez le sujet à fonction rénale normale mais peut aggraver une insuffisance rénale préexistante.

Sujets âgé

Le sujet âgé doit être traité avec la plus grande précaution et le respect absolu des contre-indications est impératif.

On veillera à initier le traitement par une posologie faible et à assurer une surveillance étroite. Une diminution importante de la pression artérielle ou de la fréquence cardiaque peut réduire le débit de perfusion des organes vitaux à des niveaux trop faibles.

Sujets diabétiques

Prévenir le malade et renforcer, en début de traitement, l'autosurveillance glycémique.

Les patients diabétiques, en particulier les insulino-dépendants, doivent être prévenus que les bêtabloquants peuvent masquer certains signes et symptômes annonciateurs d'une hypoglycémie (par ex : tachycardie, palpitations et tremblements).

Glycémie

Les diurétiques de type thiazidique, comme le clopamide, peuvent modifier la tolérance au glucose, particulièrement au cours d'un traitement chronique à fortes doses et chez les patients à risque (ex : obésité, diabète).

Association avec des inhibiteurs calciques

Un inhibiteur calcique du type vérapamil ou diltiazem ne doit pas être administré par voie intraveineuse chez un patient recevant déjà un traitement par des bêta-bloquants, compte tenu du risque d'arrêt cardiaque.

Anesthésie générale

Les bêta-bloquants vont entraîner une atténuation de la tachycardie réflexe et une augmentation du risque d'hypotension. La poursuite du traitement par bêta-bloquant diminue le risque d'arythmie, d'ischémie myocardique et de poussées hypertensives. Il convient de prévenir l'anesthésiste que le patient est traité par un bêta-bloquant.

• Si l'arrêt du traitement est jugé nécessaire, une suspension de 48 heures peut être considérée comme suffisante pour permettre la réapparition de la sensibilité aux catécholamines.

• Dans certains cas, le traitement par bêta-bloquants ne peut être interrompu:

chez les malades atteints d'insuffisance coronarienne, il est souhaitable de poursuivre le traitement jusqu'à l'intervention, étant donné le risque lié à l'arrêt brutal des bêta-bloquants ;

en cas d'urgence ou d'impossibilité d'arrêt le patient doit être protégé d'une prédominance vagale par une prémédication suffisante d'atropine renouvelée selon les besoins. L'anesthésie devra faire appel à des produits aussi peu dépresseurs myocardiques que possible et les pertes sanguines devront être compensées.

• Le risque anaphylactique devra être pris en compte.

Maladie vasculaire périphérique

Le traitement par bêta-bloquant peut s'accompagner souvent d'une aggravation des symptômes d'une maladie vasculaire périphérique existante.

Psoriasis

Des aggravations de la maladie ayant été rapportées chez les patients traités par bêta-bloquants, VISKALDIX® ne doit être prescrit qu'après une évaluation rigoureuse des bénéfices et des risques encourus par les patients ayant ou ayant eu un psoriasis.

Hyperthyroïdisme

Les bêtabloquants pouvant masquer certains signes cardiovasculaires d'un hyperthyroïdisme.

Phéochromocytome

Chez les patients ayant un phéochromocytome, le traitement doit être initié avec un alpha-bloquant puis poursuivi avec un bêta-bloquant. L'utilisation des bêta-bloquants dans le traitement de l'hypertension due au phéochromocytome traité nécessite une surveillance étroite de la pression artérielle.

Sportifs

L'attention des sportifs est attirée sur le fait que cette spécialité contient deux principes actifs pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage.