Résumé des caractéristiques du médicament - ALENTAL

ALENTAL est indiqué chez les adultes dans le traitement symptomatique de la douleur et de l'inflammation dans l'arthrose, la polyarthrite rhumatoïde et la spondylarthrite ankylosante.

L'acéclofénac est un anti-inflammatoire non stéroïdien possédant des effets anti-inflammatoires et antalgiques.

Mécanisme d'action

Son mécanisme d'action est lié à une inhibition de la synthèse des prostaglandines.

Absorption

Après administration orale, l'acéclofénac est rapidement absorbé et sa biodisponibilité atteint presque 100 %. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes environ 1,25 à 3 heures après ingestion. La prise simultanée d'aliments retarde le Tmax alors que l'absorption n'est pas influencée.

Distribution

L'acéclofénac est fortement lié aux protéines (> 99,7 %).

Il pénètre dans le liquide synovial où sa concentration atteint environ 60 % de la concentration plasmatique. Le volume de distribution est d'environ 30 litres.

Biotransformation

L'acéclofénac est probablement métabolisé par l'intermédiaire du CYP2C9 en son principal métabolite 4'-OH-acéclofénac, dont l'activité clinique est probablement négligeable. Parmi tous les métabolites, ont été décelés le diclofénac et le 4'-OH-diclofénac.

Élimination

La demi-vie d'élimination plasmatique moyenne est de 4-4,3 heures. La clairance est estimée à 5 litres par heure. Environ deux tiers de la dose administrée sont excrétés par voie urinaire, essentiellement sous forme d'hydroxymétabolites. Après prise orale unique, seulement 1 % est excrété sous forme inchangée.

Caractéristiques chez certains patients

Aucune modification de la pharmacocinétique de l'acéclofénac n'a été mise en évidence chez le sujet âgé.

Un ralentissement de l'élimination du produit a été observé en cas d'altération de la fonction hépatique, après administration d'une dose unique d'acéclofénac.

Une étude à doses répétées de 100 mg par jour montre que les paramètres pharmacocinétiques ne sont pas modifiés entre les sujets sains et les sujets présentant une insuffisance hépatique légère à modérée.

De même chez les malades ayant une insuffisance rénale légère à modérée, il n'y a pas de différence cliniquement significative des paramètres pharmacocinétiques, après administration d'une dose unique d'acéclofénac.

Effets de classes rapportés aves les AINS :

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont de nature gastro-intestinale. Des ulcères peptiques, perforations ou hémorragies gastro-intestinales, parfois fatales, peuvent survenir, en particulier chez le sujet âgé . Des nausées, vomissements, diarrhées, flatulences, constipation, dyspepsie, stomatite ulcérante, douleur abdominale, melaena, hématémèse, exacerbation d'une recto-colite hémorragique ou d'une maladie de Crohn ont été rapportés à la suite de l'administration d'AINS. Moins fréquemment, des gastrites ont été observées.

Oedèmes, hypertension et insuffisance cardiaque ont été rapportés en association au traitement par AINS.

Autres effets de classes très rares (<1/10 000) rapportés aves les AINS :

troubles rénaux et urinaires, néphrites interstitielles,

des réactions bulleuses comprenant le syndrome de Stevens-Johnson et le syndrome de Lyell.

Exceptionnellement, la survenue de graves complications infectieuses cutanées ou des tissus mous au cours de la varicelle a été rapportée en association à un traitement par AINS.

Effets avec ALENTAL :

Les effets indésirables rapportés au cours des essais cliniques et/ou notifiés lors de la commercialisation du produit sont présentés par système-organe et par ordre de fréquence. Très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1000, <1/100), rare (≥1/10 000, <1/1000), très rare (<1/10 000).

L'acécofénac structurellement apparenté au diclofénac est métabolisé en diclofénac pour lequel un nombre important de données cliniques et épidémiologiques indiquent une augmentation constante du risque d'évènements thrombotiques artériels (infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral, particulièrement à des doses élevées et au long cours).

Les études épidémiologiques ont mis en évidence une augmentation du risque de syndrome coronarien aigu et d'infarctus du myocarde associé à un traitement par l'acéclofénac .

L'acéclofénac est contre-indiqué dans les situations suivantes :

Patients chez qui la prise d'aspirine ou autres AINS peut déclencher crise d'asthme, bronchospasme, rhinite aiguë ou urticaire,

Ulcère peptique évolutif, antécédents d'ulcère peptique ou d'hémorragie récurrente (2 épisodes distincts ou plus d'hémorragie ou d'ulcération objectivés),

Hémorragie digestive ou de toute autre nature,

Antécédents d'hémorragie ou de perforation digestive au cours d'un précédent traitement par AINS,

Insuffisance cardiaque congestive avérée (NYHA II-IV), cardiopathie ischémique, artériopathie périphérique et/ou maladie vasculaire cérébrale,

Insuffisances hépatique ou rénale sévères,

Au cours des trois derniers mois de la grossesse .

Grossesse

Il n'existe aucune information sur l'utilisation de l'acéclofénac chez la femme enceinte. L'inhibition de la synthèse des prostaglandines peut avoir un effet néfaste sur la grossesse et/ou le développement embryofœtal. Les données des études épidémiologiques semblent indiquer une augmentation du risque d'avortement spontané, de malformation cardiaque ou de laparoschisis après l'utilisation d'inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines en début de grossesse. Le risque absolu de malformation cardiovasculaire augmente de moins de 1 % à environ 1,5 %. Ce risque semble augmenter avec la dose et la durée de traitement.

Les études chez l'animal ont montré que l'administration d'un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines entraînait une augmentation des pertes pré- et post-implantation et une mortalité embryofœtale. Une élévation de l'incidence de diverses malformations, y compris cardiovasculaires, a également été signalée chez des animaux ayant reçu un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines pendant la période d'organogenèse. Sauf nécessité absolue, l'acéclofénac ne doit pas être administré au cours des premier et deuxième trimestres de grossesse. Si l'acéclofénac est utilisé par une femme souhaitant une grossesse ou au cours des premier et deuxième trimestres de grossesse, la dose doit être aussi faible que possible et la durée aussi courte que possible.

Au cours du troisième trimestre de grossesse, tous les inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines peuvent exposer le fœtus à :

une toxicité cardio-pulmonaire (avec fermeture prématurée du canal artériel et hypertension artérielle pulmonaire) ;

une dysfonction rénale, pouvant évoluer vers une insuffisance rénale avec oligohydramnios ;

En fin de grossesse, l'administration d'inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines expose la mère et le nouveau-né à :

un allongement éventuel du temps de saignement par un effet antiagrégant qui peut se manifester même à de très faibles doses.

une inhibition des contractions utérines entraînant un retard ou un allongement de la durée du travail.

Par conséquent, l'acéclofénac est contre-indiqué au cours du troisième trimestre de grossesse .

Il n'existe aucune information sur la sécrétion d'acéclofénac dans le lait maternel ; aucun transfert notable d'acéclofénac radio-marqué au ¹⁴C n'a toutefois été constaté dans le lait de rats femelles en période de lactation.

L'utilisation d'acéclofénac doit donc être évitée au cours de la grossesse et de l'allaitement, sauf si les bénéfices potentiels pour la mère l'emportent sur les risques éventuels pour le fœtus.

Le traitement par acéclofénac peut altérer la fécondité et n'est donc pas recommandé chez les femmes qui souhaitent une grossesse. Un arrêt du traitement par ALENTAL doit être envisagé chez les femmes qui ont des difficultés à concevoir un enfant ou qui sont en train de passer des examens pour infécondité.

Aucune donnée clinique n'est disponible sur l'utilisation d'acéclofénac chez l'enfant. Par conséquent, son utilisation n'est pas recommandée chez l'enfant.

Aucune donnée n'indique que la posologie d'acéclofénac doit être modifiée chez les patients présentant une insuffisance rénale légère. Toutefois, comme c'est le cas avec d'autres AINS, certaines précautions doivent être adoptées .

Certaines données indiquent que la dose quotidienne d'acéclofénac doit être réduite chez les patients présentant une insuffisance hépatique, ce qui suggère d'utiliser une posologie quotidienne initiale de 100 mg/jour.

Les données disponibles sur les conséquences d'un surdosage chez l'homme sont insuffisantes. Les symptômes pourraient être : nausées, vomissements, douleurs gastriques, vertiges, somnolence et céphalées.

Le traitement d'un surdosage en AINS consiste en, si nécessaire, l'utilisation d'antiacides et d'autres traitements symptomatiques pour des complications telles que l'hypotension, l'insuffisance rénale, les convulsions, l'irritation gastro-intestinale, et la dépression respiratoire.

Le traitement d'un surdosage en acéclofénac consiste à stopper l'absorption par lavage gastrique et administrations répétées de charbon activé.

La diurèse forcée, la dialyse ou l'hémoperfusion peuvent ne pas parvenir à éliminer les AINS, du fait de leur forte liaison aux protéines plasmatiques et de leur important métabolisme.

Aucune étude d'interaction pharmacocinétique (sauf avec la warfarine) n'a été réalisée.

L'acéclofénac est métabolisé par l'intermédiaire du cytochrome P450 2C9 et des données in vitro indiquent que l'acéclofénac pourrait être un inhibiteur de cette enzyme. Il existe donc un risque d'interaction pharmacocinétique avec la phénytoïne, la cimétidine, le tolbutamide, la phénylbutazone, l'amiodarone, le miconazole et le sulfaphénazole.

Comme avec les autres AINS, il existe un risque d'interaction pharmacocinétique avec les médicaments ayant une élimination rénale active, tels que le méthotrexate et le lithium.

L'acéclofénac est presque complètement lié aux protéines plasmatiques (Albumine). La possibilité d'interaction avec des médicaments fortement liés aux protéines plasmatiques doit être prise en compte.

En raison de l'absence d'étude d'interaction pharmacocinétique les recommandations suivantes sont basées sur l'information avec les autres AINS :

Associations déconseillées

Méthotrexate (fortes doses)

Les AINS inhibent sa sécrétion tubulaire. Une légère interaction métabolique par réduction de la clairance du méthotrexate peut être observée. En conséquence, il faut toujours éviter la prescription d'AINS au cours d'un traitement par le méthotrexate à fortes doses.

Lithium et digoxine

Plusieurs AINS inhibent la clairance rénale du lithium et de la digoxine, augmentant ainsi sa concentration sérique. Si l'association ne peut être évitée, une surveillance accrue des taux de lithium ou de digoxine doit être effectuée.

Corticoïdes

Augmentation du risque d'ulcération et d'hémorragie gastro-intestinale .

Anticoagulants

Les AINS sont susceptibles de majorer les effets des anticoagulants, comme la warfarine . Pour les patients associant un traitement par anticoagulants et acéclofenac, une surveillance étroite doit être entreprise.

Antiagrégants plaquettaires et inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS)

Augmentation du risque d'hémorragie gastro-intestinale .

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

Méthotrexate (faibles doses)

Une éventuelle interaction entre un AINS et le méthotrexate même utilisé à des doses faibles doit être envisagée, particulièrement chez les patients dont la fonction rénale est diminuée. Si l'association ne peut être évitée au cours d'une même période de 24 heures, la fonction rénale doit être surveillée en raison de l'augmentation du taux de méthotrexate pouvant atteindre des valeurs toxiques.

Ciclosporine et tacrolimus

L'association d'un AINS avec la ciclosporine ou le tacrolimus augmente le risque de néphrotoxicité, en raison de la diminution de la synthèse des prostacyclines rénales. En cas d'association, il est important de contrôler la fonction rénale.

Autres AINS, dont aspirine (> 3 g par jour)

L'association peut augmenter la fréquence des effets indésirables ; la prudence est donc requise.

Antihypertenseur

Les AINS peuvent réduire les effets des médicaments antihypertenseurs.

Chez certains patients présentant une fonction rénale altérée (par exemple des patients déshydratés ou certains patients âgés), l'association d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine ou d'un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II à des traitements inhibant la cyclo-oxygénase peut entraîner une nouvelle détérioration de la fonction rénale, y compris une insuffisance rénale aigüe, généralement réversible. En conséquence, toute association de ce type doit être administrée avec prudence, en particulier chez le sujet âgé. Les patients doivent être suffisamment hydratés et une surveillance de la fonction rénale doit être envisagée lors de l'initiation du traitement concomitant puis à intervalles réguliers.

Diurétiques

L'acéclofénac comme tous les AINS peut inhiber l'action des diurétiques. L'administration concomitante avec les diurétiques potassiques peut être accompagnée d'une élévation de la concentration sérique du potassium. Cette dernière doit alors être surveillée. En administration conjointe avec le bendrofluazide, l'acéclofénac ne modifierait pas la pression artérielle ; cependant une interaction avec d'autres diurétiques ne peut être exclue.

Associations à prendre en compte

Traitements antidiabétiques

Dans le cadre des études cliniques, il a été montré que le diclofenac pouvait être administré en association à des anti-diabétiques oraux sans influencer leur effet clinique. Toutefois, des cas isolés d'hypoglycémie et d'hyperglycémie ont été rapportés avec l'acéclofénac. Les doses des médicaments pouvant entraîner une hypoglycémie doivent donc être ajustées en cas d'association avec l'acéclofénac.

Zidovudine

Augmentation du risque de toxicité hématologique en cas de traitement associant AINS et zidovudine. Il a été montré une augmentation du risque des hémato-arthroses et des hématomes chez les hémophiles HIV(+) recevant simultanément un traitement de zidovudine et d'ibuprofène.