Résumé des caractéristiques du médicament - AMINAZIN

Chez l'adulte

Etats psychotiques aigus.

Etats psychotiques chroniques (schizophrénies, délires chroniques non schizophréniques : délires paranoïaques, psychoses hallucinatoires chroniques).

Chez l'enfant de plus de 6 ans

Troubles graves du comportement de l'enfant avec agitation et agressivité.

Les antipsychotiques neuroleptiques possèdent des propriétés antidopaminergiques auxquelles sont imputés :

l'effet antipsychotique recherché en thérapeutique,

les effets secondaires (syndrome extrapyramidal, dyskinésies, hyperprolactinémie).

Dans le cas de la chlorpromazine, cette activité antidopaminergique est d'importance moyenne : l'activité antipsychotique est nette; les effets extrapyramidaux sont nets mais modérés.

La molécule possède également des propriétés antihistaminiques (à l'origine d'une sédation, en général recherchée en clinique), adrénolytiques et anticholinergiques marquées.

Absorption :

La chlorpromazine est rapidement absorbée. Le délai d'obtension du taux sérique maximal est de 15 à 30 minutes après injection intramusculaire. Les concentrations plasmatiques de chlorpromazine présentent une très forte variabilité inter-individuelle.

Distribution :

La chlorpromazine diffuse largement dans les tissus. Elle est fortement liée aux protéines plasmatiques, essentiellement à l'albumine.

Elle traverse la barrière hémato-encéphalique, diffuse à travers le placenta et est excrétée dans le lait maternel.

Biotransformation :

La chlorpromazine est très fortement métabolisée au niveau du foie : formation de métabolites soit actifs (dérivés hydroxylés, déméthylés, anoxydes), soit inactifs (sulfoconjugués).

Ceux -ci peuvent subir un cycle entéro-hépatique.

Élimination :

La chlorpromazine est éliminée essentiellement par voie urinaire et biliaire.

La demi-vie plasmatique de la chlorpromazine est d'environ 30 heures; celle de ses métabolites est beaucoup plus longue (4 semaines ou plus).

Affections hématologiques :

Fréquence indéterminée et non dose-dépendants :

agranulocytose : des contrôles réguliers de la formule sanguine sont recommandés,

leucopénie.

Affections du système immunitaire :

Fréquence indéterminée et non dose-dépendants :

lupus érythémateux systémique rapportés chez des patients traités par la chlorpromazine. Dans certains cas, une positivité des anticorps antinucléaires peut être observée sans lupus érythémateux clinique.

Affections endocriniennes :

Fréquent et à doses plus élevées :

hyperprolactinémie, aménorrhée.

Fréquence indéterminée et à dose plus élevée :

galactorrhée, gynécomastie, impuissance, frigidité.

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Très fréquent et à doses plus élevées :

prise de poids.

Fréquent et à doses plus élevées :

altération de la tolérance au glucose .

Fréquence indéterminée :

à doses plus élevées : hyperglycémie , diabète.

hypertriglycéridémie, hyponatrémie, sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique.

Affections psychiatriques :

Fréquent et dès les faibles doses :

réactions anxieuses.

Fréquence indéterminée :

dès les doses faibles : indifférence, variation de l'état thymique.

léthargie

Affections du système nerveux :

Très fréquent :

dès les faibles doses : sédation ou somnolence, plus marquée en début de traitement.

à doses plus élevées :

dyskinésies précoces,

syndrome extrapyramidal :

akathisie.

dyskinésies tardives, survenant lors de cures prolongées. Ces dyskinésies tardives surviennent parfois à l'arrêt du neuroleptique et disparaissent lors de sa réintroduction ou à l'augmentation de la posologie.

Les antiparkinsoniens anticholinergiques sont sans action ou peuvent provoquer une aggravation.

Fréquent :

convulsions,

hypertonie.

Fréquence indéterminée :

torticolis spasmodiques, crises oculogyres, trismus,

akinésie,

hyperkinésie,

syndrome malin des neuroleptiques

Affections oculaires :

Fréquence indéterminée et dès les faibles doses :

troubles de l'accommodation liés à l'effet anticholinergique de la chlorpromazine.

Fréquence indéterminée et non dose-dépendants :

dépôts brunâtres dans le segment antérieur de l'œil, dus à l'accumulation du produit, en général sans retentissement sur la vision.

Affections cardiaques :

Fréquent et dose-dépendants :

allongement de l'intervalle QT .

Fréquence indéterminée :

dose dépendant : torsades de pointes.

arythmie ventriculaire, fibrillation ventriculaire, tachycardie ventriculaire.

Par ailleurs, des cas isolés de mort subite d'origine cardiaque ainsi que des cas de mort subite inexpliquée ont été rapportés chez des patients traités par la chlorpromazine, souvent en association avec d'autres neuroleptiques .

Affections vasculaires :

Très fréquent et dès les faibles doses :

hypotension orthostatique.

Fréquence indéterminée :

des cas de thromboembolies veineuses, y compris des cas d'embolie pulmonaire parfois fatale, ainsi que des thromboses veineuses profondes ont été rapportés avec les antipsychotiques .

Affections gastro-intestinales :

Très fréquent et dès les faibles doses :

sécheresse de la bouche, constipation .

Fréquence indéterminée :

dès les faibles doses : iléus paralytique liés à l'effet anticholinergique de la chlorpromazine .

colites ischémiques, occlusion intestinale, nécrose gastro-intestinale (parfois fatale), colite nécrosante (parfois fatale), perforation intestinale (parfois fatale).

Affections hépatobiliaires :

Fréquence indéterminée et non dose-dépendants :

atteintes hépatiques de type hépatocellulaire, cholestatique ou mixte pouvant entraîner le décès .

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Fréquence indéterminée :

non dose-dépendants : réactions cutanées allergiques, photosensibilisation.

angiœdème, urticaire.

Affections du rein et des voies urinaires :

Fréquence indéterminée et dès les faibles doses :

rétention urinaire liée à l'effet anticholinergique de la chlorpromazine.

Affections gravidiques, puerpérales et périnatales :

Fréquence indéterminée :

syndrome de sevrage néonatal .

Affections des organes de reproduction et du sein :

Fréquence indéterminée et non dose-dépendants :

priapisme.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Fréquence indéterminée et à doses plus élevées :

dysrégulation thermique.

Risque de glaucome par fermeture de l'angle,

Risque de rétention urinaire lié à des troubles urétro-prostatiques,

Antécédent d'agranulocytose,

Chez les patients présentant une allergie au blé (autre que la maladie cœliaque),

En association avec :

Les dopaminergiques hors Parkinson (cabergoline, quinagolide),

Le citalopram,

L'escitalopram .

Grossesse

Le maintien d'un bon équilibre psychique maternel est souhaitable tout au long de la grossesse pour éviter toute décompensation. Si une prise en charge médicamenteuse est nécessaire pour assurer cet équilibre, elle doit être instituée ou poursuivie à dose efficace tout au long de la grossesse.

L'analyse d'un nombre élevé de grossesses exposées n'a révélé aucun effet malformatif particulier de la chlorpromazine.

Les neuroleptiques injectables utilisés dans des situations d'urgence peuvent provoquer une hypotension maternelle.

Les nouveau-nés exposés aux antipsychotiques (dont AMINAZIN) au cours du troisième trimestre de grossesse, présentent un risque d'événements indésirables incluant des symptômes extrapyramidaux et/ou des symptômes de sevrage, pouvant varier en terme de sévérité et de durée après la naissance. Les réactions suivantes ont été rapportées : agitation, hypertonie, hypotonie, tremblements, somnolence, détresse respiratoire, troubles de l'alimentation.

En conséquence, l'utilisation de la chlorpromazine est possible quel que soit le terme de la grossesse et les nouveau-nés doivent être étroitement surveillés.

Allaitement

En raison du passage de la chlorpromazine dans le lait maternel, l'allaitement est déconseillé pendant la durée du traitement.

Fertilité

Une diminution de la fertilité a été observée chez les animaux femelles traités par la chlorpromazine.

Chez les animaux mâles, les données sont insuffisantes pour évaluer l'effet de la chlorpromazine sur la fertilité.

Chez l'Homme, la chlorpromazine interagissant avec les récepteurs dopaminergiques, elle peut provoquer une hyperprolactinémie pouvant être associée à une baisse de la fertilité féminine. Les données sont insuffisantes sur les conséquences d'une hyperprolactinémie masculine.

Syndrome parkinsonien gravissime, coma, convulsions.

Traitement symptomatique, surveillance respiratoire et cardiaque continue (risque d'allongement de l'intervalle QT) qui sera poursuivie jusqu'à rétablissement du patient .

+ Médicaments abaissant le seuil épileptogène

L'utilisation conjointe de médicaments proconvulsivants, ou abaissant le seuil épileptogène, devra être soigneusement pesée, en raison de la sévérité du risque encouru. Ces médicaments sont représentés notamment par la plupart des antidépresseurs (imipraminiques, inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine), les neuroleptiques (phénothiazines et butyrophénones), la méfloquine, la chloroquine, le bupropion, le tramadol.

+ Médicaments atropiniques

Il faut prendre en compte le fait que les substances atropiniques peuvent additionner leurs effets indésirables et entraîner plus facilement une rétention urinaire, une poussée aiguë de glaucome, une constipation, une sécheresse de la bouche, etc…

Les divers médicaments atropiniques sont représentés par les antidépresseurs imipraminiques, la plupart des antihistaminiques H1 atropiniques, les antiparkinsoniens anticholinergiques, les antispasmodiques atropiniques, le disopyramide, les neuroleptiques phénothiaziniques ainsi que la clozapine.

+ Médicaments sédatifs

Il faut prendre en compte le fait que de nombreux médicaments ou substances peuvent additionner leurs effets dépresseurs du système nerveux central et contribuer à diminuer la vigilance. Il s'agit des dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitements de substitution), des neuroleptiques, des barbituriques, des benzodiazépines, des anxiolytiques autres que les benzodiazépines (par exemple, le méprobamate), des hypnotiques, des antidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxépine, miansérine, mirtazapine, trimipramine), des antihistaminiques H1 sédatifs, des antihypertenseurs centraux, du baclofène et du thalidomide.

+ Médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes

Ce trouble du rythme cardiaque grave peut être provoqué par un certain nombre de médicaments, antiarythmiques ou non. L'hypokaliémie (voir médicaments hypokaliémiants) est un facteur favorisant, de même que la bradycardie (voir médicaments bradycardisants) ou un allongement préexistant de l'intervalle QT, congénital ou acquis.

Les médicaments concernés sont notamment des antiarythmiques de classe Ia et III, certains neuroleptiques.

D'autres molécules n'appartenant pas à ces classes sont également en cause.

Pour le dolasétron, l'érythromycine, la spiramycine et la vincamine, seules les formes administrées par voie intraveineuses sont concernées par cette interaction.

L'utilisation d'un médicament torsadogène avec un autre médicament torsadogène est contre-indiquée en règle générale.

Toutefois, la méthadone, ainsi que certaines sous-classes, font exception à cette règle :

Des antiparasitaires (halofantrine, luméfantrine, pentamidine) sont seulement déconseillés avec les autres torsadogènes;

Les neuroleptiques susceptibles de donner des torsades de pointes sont également déconseillés, et non contre-indiqués, avec les autres torsadogènes.

Associations contre-indiquées

+ Citalopram et escitalopram

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

+ Dopaminergiques hors Parkinson (cabergoline, quinagolide)

Antagonisme réciproque de l'agoniste dopaminergique et des neuroleptiques.

Associations déconseillées

+ Autres médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes : antiarythmiques de classe Ia (quinidine, hydroquinidine, disopyramide) et de classe III (amiodarone, dronédarone, sotalol, dofétilide, ibutilide), et autres médicaments tels que arsénieux, bépridil, cisapride, diphémanil, dolasétron IV, dompéridone, érythromycine IV, levofloxacine, méquitazine, mizolastine, prucalopride, vincamine IV, moxifloxacine, spiramycine IV, torémifène, vandétanib

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

+ Autres neuroleptiques susceptibles de donner des torsades de pointes (amisulpride, cyamémazine, dropéridol, flupenthixol, fluphénazine, propericiazine, halopéridol, lévomépromazine, pimozide, pipampérone, pipotiazine, sertindole, sulpiride, sultopride, tiapride, zuclopenthixol)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

+ Antiparasitaires susceptibles de donner des torsades de pointes (halofantrine, luméfantrine, pentamidine)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Si cela est possible, interrompre l'un des deux traitements.

Si l'association ne peut être évitée, contrôle préalable du QT et surveillance ECG monitorée.

+ Antiparkinsoniens dopaminergiques (amantadine, apomorphine, bromocriptine, entacapone, lisuride, pergolide, piribédil, pramiprexole, rasagiline, ropinirole, rotigotine, sélegiline)

Antagonisme réciproque du dopaminergique et des neuroleptiques.

Le dopaminergique peut provoquer ou aggraver les troubles psychotiques. En cas de nécessité d'un traitement par neuroleptiques chez le patient parkinsonien traité par dopaminergiques, ces derniers doivent être diminués progressivement jusqu'à l'arrêt (leur arrêt brutal expose à un risque de «syndrome malin des neuroleptiques»).

+ Alcool (boisson ou excipient)

Majoration par l'alcool de l'effet sédatif de ces substances. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.

+ Lithium

Syndrome confusionnel, hypertonie, hyperréflexivité avec parfois augmentation rapide de la lithémie.

+ Lévodopa

Antagonisme réciproque de la lévodopa et des neuroleptiques.

Chez le patient parkinsonien, utiliser les doses minimales efficaces de chacun des deux médicaments.

+ Méthadone

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

+ Insuline

A fortes posologies (100 mg/jour de chlorpromazine), élévation de la glycémie (diminution de la libération d'insuline). Prévenir le patient et renforcer l'autosurveillance glycémique. Adapter éventuellement la posologie de l'insuline pendant le traitement par les neuroleptiques et après son arrêt.

+ Sulfamides hypoglycémiants

A fortes posologies (100 mg/jour de chlorpromazine), élévation de la glycémie (diminution de la libération d'insuline). Prévenir le patient et renforcer l'autosurveillance glycémique. Adapter éventuellement la posologie du neuroleptique pendant le traitement par les neuroleptiques et après son arrêt.

+ Bradycardisants (notamment antiarythmiques de classe Ia, bêta-bloquants, certains antiarythmiques de classe III, certains antagonistes du calcium, crizotinib, digitaliques, pasiréotide, pilocarpine, anticholinestérasiques).

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Surveillance clinique et électrocardiographique.

+ Hypokaliémiants (diurétiques hypokaliémiants, seuls ou associés, laxatifs stimulants, glucocorticoïdes, tétracosactide et amphotéricine B par voie IV).

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Corriger toute hypokaliémie avant d'administrer le produit et réaliser une surveillance clinique, électrolytique et électrocardiographique.

+ Bêta-bloquants dans l'insuffisance cardiaque (bisoprolol, carvédilol, métoprolol, nébivolol)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Surveillance clinique et électrocardiographique.

+ Azithromycine, clarithromycine, roxithromycine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Surveillance clinique et électrocardiographique pendant l'association.

Associations à prendre en compte

+ Autres médicaments abaissant le seuil épileptogène

Risque accru de convulsions.

+ Autres médicaments atropiniques

Addition des effets indésirables atropiniques à type de rétention urinaire, constipation, sécheresse de la bouche…

+ Autres médicaments sédatifs

Majoration de la dépression centrale. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

+ Antihypertenseurs

Majoration du risque d'hypotension notamment orthostatique.

+ Dapoxétine

Risque de majoration des effets indésirables, notamment à type de vertiges ou de syncopes.

+ Médicaments abaissant la pression artérielle

Risque de majoration d'une hypotension, notamment orthostatique.

+ Bêta-bloquants (sauf esmolol et sotalol) et bêta-bloquants utilisés dans l'insuffisance cardiaque

Effet vasodilatateur et risque d'hypotension, notamment orthostatique (effet additif).

+ Dérivés nitrés et apparentés

Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.

+ Médicaments à l'origine d'une hypotension orthostatique

Risque de majoration d'une hypotension notamment orthostatique.