Résumé des caractéristiques du médicament - Asentra

La sertraline est indiquée dans le traitement de:

Episodes dépressifs majeurs.

Prévention des récidives d'épisodes dépressifs majeurs.

Trouble panique, avec ou sans agoraphobie.

Troubles obsessionnels compulsifs (TOC) chez l'adulte ainsi que chez les patients pédiatriques âgés de 6 à 17 ans.

Trouble Anxiété Sociale.

Etat de stress post-traumatique (ESPT).

La sertraline est un inhibiteur spécifique et puissant de la capture neuronale de la sérotonine (5-HT) in vitro, qui entraîne la potentialisation des effets de la 5-HT chez l'animal. Elle exerce des effets très faibles sur la recapture neuronale de la noradrénaline et de la dopamine. Aux doses cliniques, la sertraline bloque la capture de la sérotonine dans les plaquettes humaines. Elle est dénuée d'activité stimulante, sédative ou anticholinergique et de cardiotoxicité chez l'animal. Au cours d'études contrôlées chez des volontaires sains, la sertraline n'a entraîné aucune sédation et n'a pas interféré avec les performances psychomotrices. Compte tenu de son inhibition sélective de la capture de la 5-HT, la sertraline n'augmente pas l'activité catécholaminergique. La sertraline n'a aucune affinité pour les récepteurs muscariniques (cholinergiques), sérotoninergiques, dopaminergiques, adrénergiques, histaminergiques, du GABA ou des benzodiazépines. L'administration chronique de sertraline chez l'animal a été associée à une régulation négative des récepteurs cérébraux de la noradrénaline, comme cela a été observé avec d'autres médicaments antidépresseurs ou anti-obsessionnels cliniquement efficaces.

La sertraline n'a montré aucun risque d'abus. Dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, ayant porté sur le risque d'abus comparatif de la sertraline, de l'alprazolam et de la d-amphétamine chez l'homme, la sertraline n'a entraîné aucun effet subjectif positif indiquant un risque de dépendance. En revanche, les sujets ayant reçu de l'alprazolam ou de la d-amphétamine ont montré des scores significativement supérieurs versus placebo pour les mesures de dépendance aux médicaments, d'euphorie et de risque d'abus. La sertraline n'a entraîné ni la stimulation ni l'anxiété associées à la d-amphétamine, ni la sédation et l'altération psychomotrice associées à l'alprazolam. La sertraline n'exerce aucun effet de renforcement positif chez les singes rhésus entraînés à s'auto-administrer de la cocaïne, et elle ne se substitue comme stimulus discriminatif ni à la d-amphétamine ni au pentobarbital chez le singe rhésus.

Etudes cliniques

Episode dépressif majeur

Une étude a été effectuée chez des patients déprimés non hospitalisés ayant montré une réponse thérapeutique au terme d'une phase initiale de traitement en ouvert de huit semaines par sertraline 50 à 200 mg/jour. Ces patients (n = 295) ont été randomisés dans une seconde phase en double aveugle de 44 semaines, soit sous sertraline 50 à 200 mg/jour, soit sous placebo. Un taux de rechute significativement inférieur a été observé chez les patients traités par la sertraline par rapport à ceux recevant le placebo. La posologie moyenne des patients ayant achevé l'étude a été de 70 mg/jour. Le pourcentage de répondeurs (définis comme les patients qui n'avaient pas rechuté) pour les bras sertraline et placebo ont été respectivement de 83,4 % et 60,8 %.

Etat de stress post-traumatique (ESPT)

Les données combinées des 3 études portant sur l'ESPT dans la population générale ont révélé un taux de réponse plus faible chez l'homme que chez la femme. Dans les deux essais positifs concernant la population générale, les taux de répondeurs à la sertraline et au placebo ont été similaires chez l'homme et chez la femme (femmes: 57,2 % contre 34,5 %; hommes: 53,9 % contre 38,2 %). Le nombre de patients hommes et femmes dans les essais poolés concernant la population générale était de 184 et 430, respectivement; les résultats obtenus chez les femmes sont donc plus robustes. De plus, les hommes présentaient d'autres variables initiales (plus d'abus de substances toxiques, durée plus importante, source du traumatisme, etc.) corrélées à un effet moindre.

TOC de l'enfant

La sécurité d'emploi et l'efficacité de la sertraline (50-200 mg/jour) ont été évaluées lors du traitement ambulatoire d'enfants (âgés de 6 à 12 ans) et d'adolescents (âgés de 13 à 17 ans) non déprimés, présentant un trouble obsessionnel compulsif (TOC). Après une semaine d'induction sous placebo en simple insu, les patients furent assignés par tirage au sort à un traitement de douze semaines à dose flexible, soit par sertraline, soit par placebo. Les enfants (âgés de 6-12 ans) ont débuté le traitement à la dose de 25 mg. Les patients du groupe traité par sertraline ont présenté une amélioration significativement supérieure à celle des patients du groupe placebo sur l'échelle CY-BOCS (Children's Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale) (p = 0,005), l'échelle NIMH Global Obsessive Compulsive Scale (p = 0,019), et les échelles d'amélioration CGI (p = 0,002). En outre, une tendance vers une amélioration plus importante dans le groupe sertraline que dans le groupe placebo a également été observée sur l'échelle CGI Sévérité (p = 0,089). Sur l'échelle CY-BOC, les scores initiaux et leur évolution ultérieure ont été pour le groupe placebo de 22,25 ± 6,15 et -3,4 ± 0,82, respectivement; pour le groupe sertraline, les scores initiaux et leur évolution ultérieure ont été de 23,36 ± 4,56 et -6,8 ± 0,87, respectivement. Au cours d'une analyse post-hoc, le pourcentage de répondeurs, définis comme les patients présentant une réduction de 25 % ou plus du score à l'échelle CY-BOC (le paramètre d'efficacité principal) entre les scores initiaux et de fin d'étude, a été de 53 % dans le groupe traité par sertraline, contre 37 % dans le groupe traité par placebo (p = 0,03).

Aucune donnée à long terme de sécurité d'emploi ou d'efficacité n'est disponible pour cette population pédiatrique.

On ne dispose d'aucune donnée chez l'enfant de moins de 6 ans.

Absorption

La sertraline présente des propriétés pharmacocinétiques dose-dépendantes entre 50 et 200 mg. Chez l'homme, après une administration orale unique quotidienne de 50 à 200 mg pendant 14 jours, les concentrations plasmatiques maximales de sertraline ont été atteintes entre 4,5 et 8,4 heures après l'administration quotidienne du médicament.

La présence d'aliments ne modifie pas de manière significative la biodisponibilité de la solution buvable à diluer de sertraline.

Distribution

Environ 98 % du médicament circulant sont liés aux protéines plasmatiques.

Biotransformation

La sertraline subit un métabolisme de premier passage hépatique important.

Elimination

La demi-vie moyenne de la sertraline est d'environ 26 heures (entre 22 et 36 heures). Conformément à la demi-vie d'élimination terminale, il existe une accumulation d'un facteur d'environ 2 jusqu'aux concentrations à l'état d'équilibre, qui sont atteintes après une semaine d'administrations quotidiennes.

La demi-vie de la N-desméthylsertraline est comprise entre 62 et 104 heures. La sertraline et la N-desméthylsertraline sont toutes les deux fortement métabolisées chez l'homme, et les métabolites résultants sont excrétés dans les fèces et dans l'urine en quantités équivalentes. Seule une petite quantité (moins de 0,2 %) de sertraline sous forme inchangée est excrétée dans l'urine.

Propriétés pharmacocinétiques dans des groupes de patients spécifiques

Patients pédiatriques atteints de TOC

La pharmacocinétique de la sertraline a été étudiée chez 29 patients pédiatriques âgés de 6 à 12 ans, et chez 32 adolescents âgés de 13 à 17 ans. Les patients ont reçu des doses progressivement croissantes sur 32 jours jusqu'à une dose quotidienne de 200 mg, soit avec une dose initiale de 25 mg et des augmentations par paliers, soit avec une dose initiale ou des paliers de 50 mg. Les schémas posologiques à 25 mg et à 50 mg ont été tolérés de la même manière. A l'état d'équilibre pour la dose de 200 mg, les taux plasmatiques de sertraline du groupe âgé de 6 à 12 ans ont été environ 35 % supérieurs à ceux du groupe âgé de 13 à 17 ans, et 21 % supérieurs à ceux du groupe d'adultes de référence. Aucune différence significative de clairance n'a été observée entre les patients des deux sexes. Une faible dose initiale et des paliers de 25 mg sont donc recommandés chez l'enfant, en particulier ceux de faible poids corporel. Les adolescents peuvent recevoir des doses identiques à celles de l'adulte.

Adolescents et sujets âgés

Le profil pharmacocinétique chez l'adolescent et le sujet âgé ne présente pas de différence significative par rapport à celui observé chez l'adulte âgé de 18 à 65 ans.

Altération de la fonction hépatique

Chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique, la demi-vie de la sertraline est allongée et l'ASC est augmentée d'un facteur 3 .

Insuffisance rénale

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée à sévère, aucune accumulation significative de sertraline n'a été observée.

Les nausées constituent l'effet indésirable le plus fréquent. Dans le traitement du trouble anxiété sociale, des dysfonctionnements sexuels (échec à l'éjaculation) chez l'homme sont survenus chez 14 % des sujets sous sertraline contre 0 % des patients recevant le placebo. Ces effets indésirables sont dépendants de la dose et souvent de nature transitoire lorsque le traitement se poursuit.

Le profil des effets indésirables fréquemment observé au cours des études en double aveugle contrôlées par placebo, effectuées chez les patients atteints de TOC, de trouble panique, d'ESPT et de du trouble anxiété sociale a été similaire à celui observé au cours des études cliniques menées chez les patients atteints de dépression.

Le Tableau 1 présente les effets indésirables observés au cours de l'expérience post-commercialisation (fréquence non déterminée) et des études cliniques contrôlées par placebo (portant sur un total de 2 542 patients sous sertraline et de 2 145 patients sous placebo) portant sur la dépression, le TOC, le trouble panique, l'ESPT et le trouble anxiété sociale.

L'intensité et la fréquence de certains des effets indésirables figurant dans le Tableau 1 peuvent diminuer avec la poursuite du traitement, et ne conduisent généralement pas à l'interruption du traitement.

Tableau 1: Effets indésirables

Fréquence des effets indésirables observés au cours des études cliniques contrôlées par placebo portant sur la dépression, le TOC, le trouble panique, l'ESPT et le trouble anxiété sociale. Analyse groupée et expérience post-commercialisation (fréquence non déterminée).

^†Un cas de néoplasie a été notifié chez un patient traité par la sertraline contre aucun cas dans le bras placebo.

*Ces événements indésirables sont également survenus au cours de l'expérience post-commercialisation.

**Le dénominateur utilise le nombre de patients globalement pour un sexe: sertraline (1 118 hommes, 1 424 femmes); placebo (926 hommes, 1 219 femmes).

Pour le TOC, études de 1 à 12 semaines à court terme uniquement.

***Des cas d'idées et de comportements suicidaires ont été notifiés au cours d'un traitement par la sertraline ou peu de temps après l'interruption du traitement

Symptômes de sevrage observés lors de l'interruption du traitement par la sertraline

L'interruption de la sertraline (en particulier lorsqu'elle est brutale) entraîne généralement des symptômes de sevrage. Des sensations vertigineuses, des troubles sensoriels (tels que paresthésies), des troubles du sommeil (tels que insomnie et rêves intenses), une agitation ou une anxiété, des nausées et/ou des vomissements, des tremblements et des maux de tête sont parmi les symptômes les plus fréquemment notifiés. Généralement, ces événements sont de sévérité légère à modérée et sont spontanément résolutifs; cependant, chez certains patients, ils peuvent être sévères et/ou prolongés. Il est par conséquent recommandé, lorsque le traitement par la sertraline n'est plus nécessaire, de procéder à une interruption progressive par une diminution graduelle de la posologie .

Population âgée

Les ISRS et les IRSN, y compris la sertraline, ont été associés à des cas d'hyponatrémie cliniquement significative chez les patients âgés, qui peuvent être exposés à un risque plus important de présenter cet événement indésirable .

Population pédiatrique

Chez plus de 600 patients pédiatriques traités par la sertraline, le profil général des effets indésirables a généralement été similaire à celui observé dans les études chez l'adulte. Les effets indésirables suivants ont été notifiés au cours des études contrôlées (n = 281 patients traités par la sertraline):

Très fréquent (≥ 1/10): maux de tête (22 %), insomnie (21 %), diarrhée (11 %) et nausées (15 %).

Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10): douleur thoracique, manie, pyrexie, vomissements, anorexie, labilité émotionnelle, agressivité, agitation, nervosité, troubles de l'attention, sensations vertigineuses, hyperkinésie, migraine, somnolence, tremblements, troubles visuels, sécheresse buccale, dyspepsie, cauchemars, fatigue, incontinence urinaire, éruption cutanée, acné, épistaxis, flatulences.

Peu fréquent (≥ 1/1.000 à < 1/100): allongement de l'intervalle QT sur l'ECG, tentative de suicide, convulsions, troubles extrapyramidaux, paresthésies, dépression, hallucinations, purpura, hyperventilation, anémie, trouble de la fonction hépatique, augmentation de l'alanine aminotransférase, cystite, herpès simplex, otite externe, douleurs auriculaires, douleurs oculaires, mydriase, malaise, hématurie, éruption cutanée pustuleuse, rhinite, blessure, diminution du poids, contractions musculaires, rêves anormaux, apathie, albuminurie, pollakiurie, polyurie, douleur thoracique, troubles menstruels, alopécie, dermatite, troubles cutanés, odeur cutanée anormale, urticaire, bruxisme, bouffées vasomotrices.

Fréquence indéterminée: énurésie.

Effet de classe:

Des études épidémiologiques, réalisées principalement chez des patients âgés de 50 ans et plus, montrent un risque accru de fractures osseuses chez les patients recevant des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) ou des antidépresseurs tricycliques. Le mécanisme conduisant à ce risque est inconnu.

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

Un traitement concomitant par inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) est contre-indiqué en raison du risque de syndrome sérotoninergique avec des symptômes tels qu'agitation, tremblements et hyperthermie. Le traitement par la sertraline ne doit pas être débuté dans les 14 jours suivant l'arrêt d'un traitement par un IMAO irréversible. Le traitement par la sertraline doit être interrompu au moins 7 jours avant le début d'un traitement par un IMAO irréversible .

La prise concomitante de pimozide est contre-indiquée .

L'utilisation simultanée de la solution buvable à diluer de sertraline et de disulfirane est contre-indiquée à cause de la teneur en alcool de la solution buvable à diluer .

Grossesse

Aucune étude bien contrôlée n'a été effectuée chez la femme enceinte. Cependant, les nombreuses données disponibles n'ont pas démontré d'induction de malformations congénitales par la sertraline. Les études animales ont mis en évidence des effets sur la reproduction, probablement dus à la toxicité maternelle liée à l'action pharmacodynamique du produit et/ou à l'effet pharmacodynamique direct du produit sur le fœtus .

Lors de l'utilisation de la sertraline pendant la grossesse, la survenue de symptômes, compatibles avec des réactions de sevrage, a été rapportée chez certains nouveau-nés dont les mères avaient été traitées par sertraline. Ce phénomène a également été observé avec d'autres antidépresseurs de type ISRS. L'utilisation de la sertraline n'est pas recommandée pendant la grossesse, sauf si le bénéfice attendu du traitement pour la mère l'emporte sur le risque potentiel.

Les nouveau-nés doivent être surveillés en cas d'utilisation de sertraline par la mère à un stade ultérieur de la grossesse, en particulier le troisième trimestre. Les symptômes suivants peuvent survenir chez le nouveau-né en cas d'utilisation maternelle de sertraline au cours des stades ultérieurs de la grossesse: détresse respiratoire, cyanose, apnée, convulsions, instabilité thermique, troubles de l'alimentation, vomissement, hypoglycémie, hypertonie, hypotonie, hyperréflexie, tremblements, nervosité, irritabilité, léthargie, pleurs constants, somnolence et troubles du sommeil. Ces symptômes pourraient être dus aux effets sérotoninergiques ou aux symptômes de sevrage. Dans la majorité des cas, les complications débutent immédiatement ou peu de temps (<24 heures) après l'accouchement.

Des données épidémiologiques suggèrent que l'utilisation d'ISRS pendant la grossesse, en particulier en fin de grossesse, pourrait augmenter le risque d'hypertension artérielle pulmonaire persistante (HTAP) du nouveau-né. Le risque observé a été d'environ 5 cas pour 1000 grossesses. Dans la population générale, le risque d'HTAP est de 1 à 2 cas pour 1000 grossesses.

Les données de la littérature concernant les concentrations de sertraline dans le lait maternel montrent que de faibles quantités de sertraline et de son métabolite, la N-desméthylsertraline, sont excrétées dans le lait. Les nourrissons ont généralement présenté des taux sériques négligeables ou indétectables, à l'exception d'un nourrisson dont les taux sériques étaient égaux à environ 50 % du taux maternel (mais sans effet notable sur la santé de ce nourrisson). A ce jour, aucun effet indésirable sur la santé des nourrissons allaités par des mères utilisant la sertraline n'a été rapporté, mais un risque ne peut être exclu. L'utilisation chez la mère allaitante est déconseillée sauf, si selon l'avis du médecin, les bénéfices l'emportent sur les risques.

Toxicité

Compte tenu des données disponibles, la sertraline présente une large marge de sécurité vis-à-vis du surdosage. Des surdosages de sertraline seule jusqu'à des doses de 13,5 g ont été notifiés. Des décès ont été rapportés en relation avec un surdosage de sertraline, principalement en association avec d'autres médicaments et/ou de l'alcool. Par conséquent, tout surdosage doit être traité par des mesures médicales agressives.

Symptômes

Les symptômes d'un surdosage comprennent les effets indésirables médiés par la sérotonine, notamment somnolence, troubles gastro-intestinaux (notamment nausées et vomissements), tachycardie, tremblements, agitation et sensations vertigineuses. Des cas de coma ont été observés moins fréquemment.

Traitement

Il n'existe aucun antidote spécifique à la sertraline. Etablissez et maintenez la perméabilité des voies respiratoires et assurez une oxygénation et une ventilation adéquates si nécessaire. Le charbon activé, qui peut être utilisé avec un cathartique, peut être autant, voire plus efficace qu'un lavage, et doit être envisagé dans le traitement du surdosage. L'induction de vomissements n'est pas recommandée. La surveillance des paramètres cardiaques et des autres signes vitaux est recommandée, parallèlement à la mise en place de mesures générales de traitement symptomatique et de soutien. Compte tenu du large volume de distribution de la sertraline, une diurèse forcée, une dialyse, une hémoperfusion ou une exsanguino-transfusion risquent de s'avérer inefficaces.

^*Syndrome sérotoninergique:Certains surdosages ou certains médicaments (lithium) peuvent donner lieu à un syndrome sérotoninergique justifiant l'arrêt immédiat du traitement. Le syndrome sérotoninergique se manifeste par l'apparition (éventuellement brutale) simultanée ou séquentielle d'un ensemble de symptômes pouvant nécessiter l'hospitalisation, voire entraîner le décès. Ces symptômes peuvent être d'ordre:

psychique (agitation, confusion, hypomanie, éventuellement coma),

végétatif (hypo- ou hypertension, tachycardie, frissons, hyperthermie, sueurs),

moteur (myoclonies, tremblements, hyperréflexie, rigidité, hyperactivité),

digestif (diarrhée).

Le strict respect des doses préconisées constitue un facteur essentiel dans la prévention et l'apparition de ce syndrome.

+ IMAO non sélectifs

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique^*

Respecter un délai de deux semaines entre l'arrêt de l'IMAO et le début du traitement par la sertraline, et d'au moins une semaine entre l'arrêt de la sertraline et le début du traitement par l'IMAO.

+ Pimozide

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaires, notamment de torsades de pointe.

+ IMAO sélectifs A

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique^*.

Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique très étroite.

Débuter l'association aux posologies minimales recommandées.

+ Linézolide

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique^*.

Si l'association ne peut être évitée, une surveillance clinique très étroite est nécessaire.

Débuter l'association aux posologies minimales recommandées.

+ Anticoagulants oraux

Augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risque hémorragique.

Contrôle plus fréquent du taux de prothrombine et surveillance de l'INR.

Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par la sertraline et à son arrêt.

+ Antidépresseurs imipraminiques

Augmentation des concentrations plasmatiques des deux antidépresseurs avec risque de convulsions et augmentation des effets indésirables.

Surveillance clinique accrue et, si nécessaire, adaptation posologique.

+ Carbamazépine

Augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazépine avec signes de surdosage.

Surveillance clinique et contrôle des concentrations plasmatiques de carbamazépine pendant le traitement par la sertraline et après son arrêt.

+ Lithium

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique^*.

Surveillance clinique régulière.

+ Millepertuis par voie orale (inducteur enzymatique)

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique^*.

Surveillance clinique régulière.

+ Cyproheptadine

Risque de diminution de l'efficacité de l'antidépresseur.

+ IMAO sélectif B (sélégiline)

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique^*.

+ Sumatriptan et autres agonistes des récepteurs 5 HT1B/1D (almotriptan, élétriptan, frovatriptan, naratriptan, rizatriptan, zolmitriptan).

Risque potentiel d'hypertension artérielle, de vasoconstriction artérielle coronaire ou de syndrome sérotoninergique^*.

+ Tramadol

Risque de convulsions et/ou de syndrome sérotoninergique^*.