Résumé des caractéristiques du médicament - DZHADENU

DZHADENU est indiqué dans le traitement de la surcharge en fer chronique secondaire à des transfusions sanguines fréquentes (≥ 7 ml/kg/mois de concentrés érythrocytaires) chez les patients de 6 ans et plus qui présentent une ß-thalassémie majeure.DZHADENU est aussi indiqué dans le traitement de la surcharge en fer chronique secondaire à des transfusions sanguines lorsque le traitement par la déféroxamine est contre-indiqué ou inadapté chez les groupes de patients suivants :

• les patients pédiatriques âgés de 2 à 5 ans présentant une ß-thalassémie majeure avec une surcharge en fer chronique secondaire à des transfusions sanguines fréquentes (≥ 7 ml/kg/mois de concentrés érythrocytaires) ;
• les patients adultes et pédiatriques âgés de 2 ans et plus présentant une ß-thalassémie majeure avec une surcharge en fer chronique secondaire à des transfusions sanguines peu fréquentes (< 7 ml/kg/mois de concentrés érythrocytaires) ;
• les patients adultes et pédiatriques âgés de 2 ans et plus présentant d'autres types d'anémies.

DZHADENU est également indiqué dans le traitement de la surcharge en fer chronique nécessitant un traitement chélateur du fer chez les patients de 10 ans et plus présentant des syndromes thalassémiques non dépendants des transfusions, lorsque le traitement par déféroxamine est contre-indiqué ou inadapté.

Le déférasirox est un chélateur par voie orale possédant une forte affinité pour le fer trivalent. Il s'agit d'un ligand tridenté, fixant le fer avec une haute affinité, dans une proportion de 2:1. Le déférasirox favorise l'excrétion du fer essentiellement par la bile. Le déférasirox a une faible affinité pour le zinc et le cuivre et n'altère pas les faibles taux sériques constants de ces métaux.

Effets pharmacodynamiques :Dans une étude clinique sur le métabolisme de la balance martiale menée chez des patients thalassémiques surchargés en fer, aux doses journalières de 10, 20 et 40 mg/kg, le déférasirox (sous forme de comprimé dispersible) induit une excrétion moyenne nette du fer respectivement de 0,119, 0,329 et 0,445 mg Fe/kg poids corporel/jour.

Absorption : Le déférasirox (sous forme de comprimé dispersible) est absorbé après administration par voie orale avec un temps médian pour atteindre la concentration plasmatique maximale (Tmax) allant de 1,5 à 4 heures. La biodisponibilité absolue (AUC) du déférasirox (sous forme de comprimé dispersible) est d'environ 70 % par rapport à une dose intraveineuse. L'exposition totale (AUC) est approximativement doublée s'il est pris au cours d'un petit déjeuner riche en lipides (teneur en lipides > 50 % des calories) et environ 50 % plus élevé s'il est pris au cours d'un petit déjeuner standard. La biodisponibilité (AUC) du déférasirox était modérément augmentée (approximativement de 13 à 25 %) lorsqu'il était pris 30 minutes avant un repas ayant une teneur normale ou élevée en graisses.

Distribution : Le déférasirox est fortement lié aux protéines plasmatiques (99 %), presque exclusivement à l'albumine sérique, et présente un faible volume de distribution, approximativement 14 litres chez l'adulte.

Biotransformation : La glucuronidation constitue la voie métabolique principale du déférasirox, suivie d'une excrétion biliaire. Une déconjugaison des glucuronides dans l'intestin avec une réabsorption consécutive (cycle entérohépatique) peut probablement se produire : dans une étude chez des volontaires sains, l'administration de cholestyramine après une dose unique de déférasirox a entraîné une diminution de l'exposition au déférasirox de 45 % (AUC).Le déférasirox est principalement glucuronidé par l'UGT1A1 et dans une moindre mesure par l'UGT1A3. Le métabolisme oxydatif du déférasirox catalysé par le CYP450 semble être mineur chez l'homme (environ 8 %). Aucune inhibition du métabolisme du déférasirox par l'hydroxyurée n'a été observée in vitro.

Élimination : Le déférasirox et ses métabolites sont principalement éliminés par les fèces (84 % de la dose). L'excrétion rénale du déférasirox et de ses métabolites est minime (8 % de la dose). La demi-vie d'élimination moyenne (t1/2) varie de 8 à 16 heures après administration orale. Les transporteurs MRP2 et MXR (BCRP) sont impliqués dans l'excrétion biliaire du déférasirox.

Linéarité/non-linéarité : La Cmax et l'AUC0-24h du déférasirox augmentent approximativement de façon linéaire en fonction de la dose à l'état d'équilibre. Après l'administration de doses multiples, l'exposition a augmenté par un facteur d'accumulation allant de 1,3 à 2,3.

Populations particulières de patients :

• Patients pédiatriques :L'exposition totale au déférasirox après l'administration d'une dose unique et de doses répétées était plus faible chez les adolescents (12 à 17 ans au plus) et chez les enfants (2 à moins de 12 ans) que chez l'adulte. Chez l'enfant âgé de moins de 6 ans, l'exposition correspondait environ à 50 % de celle des adultes. L'ajustement de la dose se faisant individuellement en fonction de la réponse thérapeutique, cela ne devrait pas entraîner de conséquences cliniques.
• Sexe :Les femmes présentent une clairance apparente modérément plus faible (environ 17,5 %) du déférasirox par rapport aux hommes. L'ajustement de la dose se faisant en fonction de la réponse thérapeutique individuelle, cela ne devrait pas entraîner de conséquences cliniques.
• Patients âgés :La pharmacocinétique du déférasirox n'a pas été étudiée chez les patients âgés (âgés de 65 ans et plus).
• Insuffisances rénale et hépatique :La pharmacocinétique du déférasirox n'a pas été étudiée chez les patients ayant une insuffisance rénale. La pharmacocinétique du déférasirox n'a pas été influencée par des taux des transaminases hépatiques allant jusqu'à 5 fois la limite supérieure de la normale.Dans une étude clinique utilisant du déférasirox comprimés dispersibles à la dose unique de 20 mg/kg, l'exposition moyenne a été augmentée de 16 % chez les sujets atteints d'une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh Classe A) et de 76 % chez les sujets atteints d'une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh Classe B) par rapport aux sujets avec une fonction hépatique normale. La Cmax moyenne du déférasirox chez les sujets atteints d'une insuffisance hépatique légère à modérée a été augmenté de 22 %. L'exposition a été augmentée de 2,8 fois chez un sujet atteint d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh Classe C) : cf Posologie et Mode d'administration, Mises en garde et Précautions d'emploi.

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours du traitement chronique par déférasirox, comprimé dispersible chez des patients adultes et pédiatriques comprennent les troubles gastro-intestinaux (principalement nausées, vomissements, diarrhées, ou douleurs abdominales) et les éruptions cutanées. Les diarrhées sont rapportées plus fréquemment chez les enfants âgés de 2 à 5 ans et chez les personnes âgées. Ces effets sont doses-dépendants, essentiellement légers à modérés, généralement transitoires et pour la plupart résolutifs même si le traitement est poursuivi.

Au cours des études cliniques, des augmentations dose-dépendantes de la créatininémie ont été observées chez 36 % des patients, même si la plupart sont restées dans la limite supérieure de la normale. Des diminutions de la moyenne de la clairance de la créatinine ont été observées chez les patients pédiatriques et chez les patients adultes présentant une bêta-thalassémie avec une surcharge en fer durant la première année de traitement, mais il a été mis en évidence qu'il n'y a pas eu davantage de diminution au cours des années suivantes de traitement. Des élévations des transaminases hépatiques ont été rapportées. Des calendriers de surveillance de la sécurité des paramètres rénaux et hépatiques sont recommandés. Les troubles auditifs (diminution de l'audition) et oculaires (opacités du cristallin) sont peu fréquents, et des examens annuels sont également recommandés .

Tableau listant les effets indésirables

Les effets indésirables ci-dessous sont classés en utilisant la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 4

Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquence indéterminée :	Pancytopénie1, thrombopénie1, anémie aggravée1, neutropénie1
Affections du système immunitaire
Fréquence indéterminée :	Réactions d'hypersensibilité (y compris réactions anaphylactiques et angiœdème)1
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquence indéterminée :	Acidose métabolique1
Affections psychiatriques
Peu fréquent :	Anxiété, troubles du sommeil
Affections du système nerveux
Fréquent :	Céphalées
Peu fréquent :	Vertiges
Affections oculaires
Peu fréquent :	Cataracte, maculopathie
Rare :	Névrite optique
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Peu fréquent :	Surdité
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Peu fréquent :	Douleurs laryngées
Affections gastro-intestinales
Fréquent :	Diarrhées, constipation, vomissements, nausées, douleurs abdominales, ballonnements, dyspepsie
Peu fréquent :	Hémorragie digestives, ulcère gastrique (y compris ulcères multiples), ulcères duodénaux, gastrite
Rare :	Œsophagite
Fréquence indéterminée :	Perforation gastro-intestinale1, pancréatite aiguë1
Affections hépatobiliaires
Fréquent :	Augmentation des transaminases
Peu fréquent :	Hépatite, lithiase biliaire
Fréquence indéterminée :	Insuffisance hépatique1
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent :	Eruption cutanée, prurit
Peu fréquent :	Troubles de la pigmentation
Fréquence indéterminée :	Syndrome de Stevens-Johnson1, vascularites d'hypersensibilité1, urticaire1, érythème polymorphe1, alopécie1, nécrolyse épidermique toxique (NET)1
Affections du rein et des voies urinaires
Très fréquent :	Augmentation de la créatininémie
Fréquent :	Protéinurie
Peu fréquent :	Trouble de la fonction tubulaire rénale (syndrome de Fanconi acquis), glycosurie
Fréquence indéterminée :	Insuffisance rénale aiguë1, néphrite tubulo-interstitielle1, lithiase rénale, nécrose tubulaire rénale1
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Peu fréquent :	Pyrexie, œdème, fatigue

¹ Effets indésirables rapportés depuis la commercialisation. Il s'agit de notifications spontanées pour lesquelles il est impossible de déterminer la fréquence ou la relation de causalité avec l'exposition au produit.

Description des effets indésirables sélectionnés

Des calculs biliaires et des troubles biliaires ont été rapportés chez environ 2 % des patients. Des augmentations des transaminases hépatiques ont été rapportées comme effet indésirable chez 2 % des patients. Des augmentations des transaminases supérieures à 10 fois la limite supérieure de la normale, suggérant une hépatite, ont été peu fréquentes (0,3 %). Depuis la commercialisation du déférasirox sous forme de comprimé dispersible, des cas d'insuffisance hépatique, d'évolution parfois fatale ont été rapportés, particulièrement chez des patients avec une cirrhose du foie pré-existante . Des cas d'acidose métabolique ont été rapportés depuis la commercialisation. La majorité de ces patients étaient atteints d'insuffisance rénale, de tubulopathie rénale (syndrome de Fanconi) ou de diarrhées, ou de pathologies ayant pour complication connue un déséquilibre acido-basique . Des cas de pancréatite aiguë sévère ont été observés sans troubles biliaires sous-jacents confirmés. Comme avec les autres traitements chélateurs du fer, une perte d'audition des hautes fréquences et des opacités du cristallin (cataracte précoce) ont été peu fréquemment observées chez les patients traités par déférasirox .

Clairance de la créatinine lors d'une surcharge en fer post-transfusionnelle

Dans une méta-analyse rétrospective menée sur 2 102 patients bêta-thalassémiques adultes et enfants présentant une surcharge en fer post-transfusionnelle traités par déférasirox sous forme de comprimé dispersible dans deux études cliniques randomisées et quatre études en ouvert d'une durée pouvant atteindre 5 ans, une diminution moyenne de la clairance de la créatinine de 13,2 % chez les patients adultes (IC à 95 % : -14,4 % à -12,1 % ; n = 935) et de 9,9 % chez les enfants (IC à 95 % : -11,1 % à -8,6 % ; n = 1 142) a été observée durant la première année de traitement. Chez 250 patients ayant été suivis jusqu'à 5 ans, aucune baisse ultérieure de la clairance moyenne de la créatinine n'a été observée.

Etude clinique chez les patients présentant un syndrome thalassémique non dépendant des transfusions

Au cours d'une étude d'un an chez des patients présentant des syndromes thalassémiques non dépendants des transfusions et une surcharge en fer (traités par les comprimés dispersibles à la posologie de 10 mg/kg/jour), les diarrhées (9,1 %), les éruptions cutanées (9,1 %) et les nausées (7,3 %) ont été les événements indésirables liés à la prise du médicament les plus fréquemment rapportés. Des anomalies des valeurs de la créatininémie et de la clairance de la créatinine ont été rapportées respectivement chez 5,5 % et 1,8 % des patients. Des élévations des transaminases hépatiques supérieures à 2 fois la valeur initiale et à 5 fois la limite supérieure de la normale ont été rapportées chez 1,8 % des patients.

Population pédiatrique

Dans deux études cliniques, la croissance et le développement sexuel des enfants traités par déférasirox pendant une durée allant jusqu'à 5 ans n'ont pas été altérés .

La diarrhée est observée plus fréquemment chez les enfants âgés de 2 à 5 ans que chez les enfants plus âgés.

La tubulopathie rénale a été principalement observée chez les enfants et adolescents atteints de bêta-thalassémie traités par déférasirox. Depuis la mise sur le marché, une proportion élevée de cas d'acidose métabolique sont survenus chez des enfants atteints du syndrome de Fanconi.

Des pancréatites aiguës ont été rapportées, en particulier chez les enfants et les adolescents.

Association à d'autres traitements chélateurs du fer car la tolérance de ces associations n'a pas été étudiée .

Patients présentant une clairance de la créatinine estimée inférieure à 60 mL/min.

Grossesse :Pour le déférasirox, il n'existe pas de données sur l'utilisation de ce médicament chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction à des doses maternotoxiques . Le risque potentiel en clinique n'est pas connu.

Par précaution, il est recommandé de ne pas utiliser DZHADENU pendant la grossesse à moins d'une nécessité absolue.

DZHADENU peut diminuer l'efficacité des contraceptifs hormonaux . Pour les femmes en âge de procréer il est recommandé d'utiliser des méthodes de contraception non hormonales supplémentaires ou alternatives lors de l'utilisation d'DZHADENU.

Allaitement :Dans les études chez l'animal, le déférasirox est rapidement excrété et en quantité importante dans le lait maternel. Aucun effet n'a cependant été noté chez les descendants. On ne sait pas si le déférasirox est excrété dans le lait maternel de la femme. La prise d'DZHADENU au cours de l'allaitement n'est pas recommandée.

Fertilité :Aucune donnée sur la fertilité n'est disponible chez l'homme. Chez l'animal, aucun effet indésirable n'a été mis en évidence sur la fertilité chez le mâle ou chez la femelle .

Des cas de surdosage (2-3 fois la dose prescrite pendant plusieurs semaines) ont été rapportés. Dans un cas, cela s'est traduit par une hépatite sans signe clinique, résolue à l'interruption du traitement. Des doses uniques à 80 mg/kg de déférasirox sous forme de comprimé dispersible chez des patients thalassémiques avec une surcharge en fer ont entraîné des nausées et des diarrhées légères.

Les signes aigus de surdosage comprennent des nausées, des vomissements, des céphalées et des diarrhées. Un surdosage peut être traité en déclenchant des vomissements ou par lavage gastrique et traitement symptomatique.

La tolérance de l'association du déférasirox avec d'autres traitements chélateurs du fer n'a pas été établie. Par conséquent, il ne doit pas être associé avec d'autres traitements chélateurs du fer .

Interaction avec la nourriture

La biodisponibilité du déférasirox était augmentée dans des proportions variables lors de la prise pendant les repas. DZHADENU, comprimé dispersible doit donc être pris à jeun au moins 30 minutes avant la prise d'un repas, de préférence à la même heure tous les jours .

Agents susceptibles de diminuer l'exposition systémique du déférasirox

Le métabolisme du déférasirox dépend des enzymes UGT. Dans une étude menée sur des volontaires sains, l'administration concomitante du déférasirox (dose unique de 30 mg/kg, sous forme de comprimé dispersible) avec un inducteur puissant de l'UGT, la rifampicine, (doses répétées de 600 mg/jour) a entraîné une diminution de l'exposition au déférasirox de 44 % (IC à 90 % : 37 % - 51 %). Par conséquent, l'administration concomitante de DZHADENU avec des inducteurs puissants de l'UGT (tels que rifampicine, carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital, ritonavir) peut entraîner une diminution de l'efficacité du déférasirox. La ferritinémie du patient doit être contrôlée au cours et après tout traitement associé, la dose de DZHADENU doit être adaptée si nécessaire.

La cholestyramine a réduit de manière significative l'exposition au déférasirox dans une étude mécanistique déterminant le degré du cycle entéro-hépatique .

Interaction avec le midazolam et d'autres agents métabolisés par le CYP3A4

Dans une étude menée chez le volontaire sain, l'administration concomitante de comprimés dispersibles de déférasirox et de midazolam (un substrat du CYP3A4) a entraîné une diminution de l'exposition au midazolam de 17 % (IC à 90 % : 8 %-26 %). En clinique, cet effet peut être plus prononcé. Par conséquent, en raison d'une diminution possible de l'efficacité, la prudence est requise lors d'une utilisation concomitante du déférasirox avec des substances métabolisées par le CYP3A4 (par exemple, ciclosporine, simvastatine, médicaments contraceptifs, bépridil, ergotamine).

Interaction avec le répaglinide et d'autres agents métabolisés par le CYP2C8

Dans une étude menée chez des volontaires sains, l'administration concomitante de déférasirox, inhibiteur modéré du CYP2C8 (30 mg/kg/jour, sous forme de comprimé dispersible), avec le répaglinide, un substrat du CYP2C8, administré à une dose unique de 0,5 mg, a augmenté l'ASC du répaglinide d'environ 2,3 fois (IC à 90 % [2,03-2,63]) et sa C_max d'environ 1,6 fois (IC à 90 % [1,42-1,84]). Etant donné que l'interaction avec des doses supérieures à 0,5 mg de répaglinide n'a pas été étudiée, l'utilisation concomitante de déférasirox et de répaglinide doit être évitée. Si l'association apparaît nécessaire, une surveillance étroite de l'état clinique et de la glycémie doit être réalisée . Une interaction entre le déférasirox et les autres substrats du CYP2C8 tels que le paclitaxel ne peut être exclue.

Interaction avec la théophylline et d'autres agents métabolisés par le CYP1A2

Dans une étude menée chez le volontaire sain, l'administration concomitante de déférasirox, inhibiteur de CYP1A2 (dose répétée de 30 mg/kg/jour, sous forme de comprimé dispersible) et de théophylline, un substrat du CYP1A2 (dose unique de 120 mg) a entrainé une augmentation de l'ASC de la théophylline de 84 % (IC à 90 % : 73 % à 95 %). La C_max avec une dose unique n'a pas été affectée, mais une augmentation de la C_max de la théophylline devrait se produire avec une administration chronique. En conséquence, l'utilisation concomitante du déférasirox avec la théophylline n'est pas recommandée. Si le déférasirox et la théophylline sont administrés de façon concomitante, le suivi de la concentration de théophylline et la réduction des doses de théophylline doivent être envisagés. Une interaction entre le déférasirox et d'autres substrats du CYP1A2 ne peut être exclue. Pour les substrats métabolisés de façon prédominante par le CYP1A2 et avec une fenêtre thérapeutique étroite (ex : clozapine, tizanidine), les mêmes recommandations que celles de la théophylline sont à appliquer.

Autres informations

L'administration de déférasirox associée à des antiacides contenant de l'aluminium n'a pas été étudiée. Même si le déférasirox a une plus faible affinité pour l'aluminium que pour le fer, il n'est pas recommandé de prendre des comprimés de déférasirox avec des antiacides contenant de l'aluminium.

L'administration concomitante du déférasirox avec des substances connues pour leur potentiel ulcérogène tels que les AINS (y compris l'acide acétylsalicylique à forte dose), les corticoïdes ou les bisphosphonates oraux peuvent augmenter le risque de toxicité gastro-intestinale . L'administration concomitante du déférasirox avec des anticoagulants peut également augmenter le risque d'hémorragie gastro-intestinale. Une surveillance clinique étroite est nécessaire quand le déférasirox est utilisé avec ces substances.