Résumé des caractéristiques du médicament - FADINOSINE

FADINOSINE est indiqué en association avec d'autres agents antirétroviraux dans le traitement des patients infectés par le VIH-1.

La didanosine (2', 3'-didéoxyinosine) est un inhibiteur de la réplication in vitro du VIH dans les cultures de cellules humaines et de leurs lignées. Après pénétration dans la cellule, la didanosine est convertie par action enzymatique en didéoxyadénosine triphosphate (ddATP), métabolite actif.

Lors de la réplication des acides nucléiques viraux, l'incorporation de 2', 3'- didéoxynucléoside empêche l'élongation de la chaîne et, de cette façon, inhibe la réplication virale.

De plus, la ddATP inhibe la transcriptase inverse du VIH par compétition avec la dATP pour la fixation sur le site actif de l'enzyme, empêchant la synthèse de l'ADN proviral.

La relation entre la sensibilité in vitro du VIH à la didanosine et la réponse clinique à cette thérapeutique n'a pas été établie. De même, les données de sensibilité in vitro varient beaucoup d'une méthode à l'autre et les critères de jugement de la réponse virologique ne sont pas validés.

L'activité de FADINOSINE comprimé à croquer ou dispersible administré en deux prises par jour, seul ou en association avec la zidovudine, a été évaluée lors de plusieurs essais cliniques contrôlés et randomisés majeurs (ACTG 175, ACTG 152, DELTA, CPCRA 007). Ces essais ont confirmé la réduction du risque de progression de la maladie ou de décès sous traitement FADINOSINE comprimé à croquer ou dispersible, seul ou en association avec la zidovudine, en comparaison à la zidovudine en monothérapie chez les patients VIH symptomatiques et asymptomatiques avec un taux de CD4 inférieur à 500 cellules/mm³ et chez les enfants présentant un déficit immunitaire. La démonstration du bénéfice clinique de la didanosine a été apportée initialement par les résultats de l'essai clinique ACTG 175 où la forme comprimé à croquer ou dispersible FADINOSINE a été administrée deux fois par jour. Cette étude a montré que 8 semaines de traitement sous zidovudine, FADINOSINE comprimé administré en 2 prises par jour ou FADINOSINE comprimé administré en 2 prises par jour plus zidovudine entraînaient une diminution de la concentration de l'ARN plasmatique viral respectivement de 0,26, 0,65 et 0,93 log (copies/mL). Dans le contexte de la trithérapie, l'association de FADINOSINE (200 mg), administré en 2 prises par jour, à la stavudine et à l'indinavir a été comparée, lors d'une étude ouverte randomisée (START II, n = 205) sur 48 semaines de traitement, à l'association de la zidovudine à la lamivudine et à l'indinavir. Les résultats étaient en faveur du bras incluant FADINOSINE. Cependant, aucune conclusion formelle n'a pu être établie en terme d'équivalence entre les deux schémas de traitement.

La didanosine ayant une demi-vie intracellulaire très longue (>24 heures) qui permet l'accumulation de son métabolite pharmacologiquement actif la ddATP sur une période plus longue, l'administration de la dose totale journalière de FADINOSINE en 1 prise a été évaluée lors d'études cliniques.

Plusieurs essais cliniques ont été conduits avec FADINOSINE (comprimé à croquer ou dispersible) administré une fois par jour, en particulier dans le cadre de trithérapies.

Adultes

Absorption: la didanosine est rapidement dégradée à un pH acide. En conséquence, les comprimés contiennent des agents neutralisants dans le but d'augmenter le pH du liquide gastrique.

L'administration de la didanosine au cours d'un repas entraîne une réduction significative (environ 50%) de sa biodisponibilité. Les comprimés de FADINOSINE doivent être administrés au moins 30 minutes avant un repas. Une étude chez 10 sujets infectés par le VIH, asymptomatiques, a montré que l'administration de FADINOSINE comprimés 30 minutes à 1 heure avant un repas n'entraînait pas de modification significative de la biodisponibilité de la didanosine par rapport à une administration à jeun.

En revanche, l'administration de FADINOSINE comprimés 1 à 2 heures après un repas entraînait une diminution de 55 % du C_max et de l'AUC, comparable à celle observée lors de la prise des comprimés immédiatement après le repas.

Chez 30 patients recevant une dose par jour de 400 mg de didanosine à jeun sous forme de FADINOSINE comprimé à croquer ou dispersible; l'AUC après une dose unique était de 2516 ± 847 ng.h/ml (34%) (moyenne ± SD [%CV]) et la C_max était de 1475 ± 673 ng/ml (46%).

Distribution: le volume de distribution à l'état d'équilibre est de 54 litres en moyenne, suggérant une certaine fixation de la didanosine par les tissus. La concentration moyenne de la didanosine dans le LCR, une heure après une perfusion, correspond à 21 % de la concentration plasmatique.

Biotransformation: le métabolisme de la didanosine n'a pas été évalué chez l'homme. Cependant, sur la base des études réalisées chez l'animal, on présume que la didanosine suit la même voie d'élimination que celle des purines endogènes.

Elimination: après administration intraveineuse, la demi-vie moyenne d'élimination de la didanosine est approximativement de 1,4 heure. La clairance rénale représente 50 % de la clairance totale (800 mL/min.). Ceci indique qu'une sécrétion tubulaire active, associée à une filtration glomérulaire, est responsable de l'élimination rénale de la didanosine. Après administration orale, 20 % de la dose de didanosine est retrouvée dans les urines. Aucun phénomène d'accumulation de didanosine n'a été observé après 4 semaines d'administration orale.

Insuffisance hépatique: aucune modification significative des paramètres pharmacocinétiques de la didanosine n'a été observée ni pour les patients hémophiles (n=5) ayant une élévation chronique et persistante des enzymes hépatiques qui pourrait indiquer une altération des fonctions hépatiques, ni pour les patients hémophiles (n=8) ayant des taux normaux ou une augmentation moins importante des enzymes hépatiques; et ni pour les patients non hémophiles (n=8) ayant des taux normaux d'enzymes après administration d'une dose unique par voie IV ou per os. La pharmacocinétique de la didanosine a également été étudiée chez 12 patients non infectés par le VIH ayant une insuffisance hépatique modérée (n=8) à sévère (n=4) (Score de Child Pugh B ou C). Les valeurs moyennes de l'AUC et de la C_max consécutives à une dose unique de 400 mg de didanosine ont été plus élevées d'environ 13% et 19%, respectivement, chez les patients ayant une insuffisance hépatique comparativement aux patients appariés non-atteints d'une insuffisance hépatique. Les valeurs de l'AUC et de la C_max sont similaires chez ces patients ayant une insuffisance hépatique à celles observées chez les sujets sains issus d'autres études et se situent dans les normes de la variabilité pharmacocinétique de la didanosine .

Insuffisance rénale: la demi-vie de la didanosine, après administration orale, augmente en moyenne de 1,4 heure chez les sujets ayant une fonction rénale normale à 4,1 heures chez les sujets ayant une insuffisance rénale sévère nécessitant la dialyse. Après administration orale, la didanosine n'est pas détectable dans le liquide de dialyse péritonéale; au cours d'une hémodialyse de 3 à 4 heures, 0,6 à 7,4% de la dose est retrouvé dans le liquide de dialyse. Chez les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure à 60 ml/min et qui sont à plus grand risque de toxicité par diminution de la clairance de la didanosine, une réduction des doses est recommandée .

Enfants

Absorption: la variabilité de l'absorption est plus grande chez l'enfant que chez l'adulte . La biodisponibilité absolue de la didanosine administrée par voie orale est d'environ 36 % après la première dose et de 47 % à l'état d'équilibre.

Distribution: dans le LCR, les concentrations moyennes de didanosine avoisinent 46 % des concentrations plasmatiques après administration IV de 60 ou 90 mg/m² ou des doses orales équivalentes à 120 ou 180 mg/m². Des concentrations mesurables de didanosine étaient détectables dans le LCR jusqu'à 3,5 heures après l'administration.

Elimination: la demi-vie moyenne d'élimination de la didanosine après administration IV est approximativement de 0,8 heure.

La clairance rénale représente environ 59 % de la clairance corporelle totale (315 ml/min/m²) indiquant que les 2 voies, rénale et non rénale, sont impliquées dans l'élimination. Après administration orale, environ 17 % de la dose sont retrouvés dans les urines.

Aucun phénomène d'accumulation de la didanosine, après administration orale d'une durée moyenne de 26 jours, n'a été mis en évidence.

Adultes: La plupart des effets indésirables sévères observés ont généralement reflété l'évolution clinique des patients infectés par le VIH.

Les données recueillies antérieurement lors des monothérapies étaient comparables aux données de tolérance lors des trithérapies rapportées ci-après. Des études comparatives de FADINOSINE une prise par jour versus FADINOSINE deux prises par jour n'ont pas montré de différence significative en terme d'incidence de pancréatites ou de neuropathies périphériques.

Les pancréatites qui peuvent être fatales dans certains cas ont été rapportées chez moins de 1% des patients prenant FADINOSINE gélule gastro-résistante; les patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH ou présentant des antécédents de pancréatites ont un risque accru de développer une pancréatite .

Des symptômes de neuropathie périphérique ont été associés à la prise de FADINOSINE (8%) .

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par une association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire .

Lipodystrophie et anomalies du métabolisme: Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie), incluant une perte du tissu adipeux sous-cutané périphérique et facial, une augmentation de la masse grasse intra-abdominale et viscérale, une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau rétro-cervical (bosse de bison).

Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés à des anomalies métaboliques telles que des hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, résistance à l'insuline, hyperglycémie et hyperlactatémie .

Ostéonécrose: Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n'est pas connue

La liste des effets indésirables est présentée par système-organe et par fréquence, selon les catégories suivantes: très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100 à < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100); rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000); très rare (< 1/10 000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Dans une étude clinique en ouvert (étude 148) où 482 patients étaient traités par FADINOSINE comprimé à croquer ou dispersible en association avec stavudine et nelfinavir et dans une étude clinique (étude 152) évaluant FADINOSINE gélule gastrorésistante dans le cadre d'une trithérapie chez 255 patients adultes naïfs d'antirétroviraux, infectés par le VIH, les effets indésirables (modérés à sévères) rapportés à une fréquence ≥ 2% et considérés par les investigateurs comme possiblement liés au traitement, sont les suivants:

Affections du système nerveux:

Fréquents: symptômes neurologiques périphériques (incluant les neuropathies), céphalée

Affections gastro-intestinales:

Très fréquents: diarrhée

Fréquents: nausée, vomissement, douleur abdominale

Affections de la peau et du système sous-cutané:

Fréquents: rash

Troubles généraux et anomalies au site d'administration:

Fréquents: fatigue

Anomalies biologiques:

Les anomalies biologiques (grade 3-4) rapportées dans l'étude 148 (comprimés) et 152 (gélule gastro-résistantes) incluaient une augmentation de la lipase chez 7% et 5% des patients respectivement, une augmentation des ALAT chez 3% et 6% des patients respectivement, une augmentation des ASAT chez 3% et 5% des patients respectivement, une augmentation de l'acide urique chez 2% des patients dans les deux études et une augmentation de la bilirubine chez 1% et < 1% des patients respectivement. Il a été rapporté une neutropénie (grade 3-4) chez 2% des patients dans les études 148 et 152, une anémie chez < 1% et 1% des patients dans les études 148 et 152 respectivement et une thrombocytopénie chez 1% et < 1% des patients respectivement.

Enfants: Les effets indésirables étaient généralement similaires à ceux observés chez l'adulte. L'association à la zidovudine comparée à la monothérapie didanosine a montré une hématotoxicité plus importante. Des modifications au niveau du nerf optique ou de la rétine ont été rapportées chez un petit nombre d'enfants habituellement à des doses supérieures à celles recommandées .

Après commercialisation:

Des cas d'acidose lactique, parfois fatals et habituellement associés à une hépatomégalie sévère et à une stéatose hépatique ont été rapportés lors de l'utilisation des analogues nucléosidiques .

Les événements suivants ont été identifiés lors de l'utilisation de FADINOSINE après sa mise sur le marché:

Infections et infestations:

Sialoadénite.

Affections hématologiques et du système lymphatique:

Anémie, leucopénie, thrombopénie.

Affections du système immunitaire:

Réaction anaphylactique.

Troubles du métabolisme et de la nutrition:

Acidose lactique, anorexie, diabète sucré, hypoglycémie, hyperglycémie.

Affections oculaires:

Sécheresse oculaire, dépigmentation de la rétine, névrite optique.

Affections gastro-intestinales:

Aérophagie, augmentation du volume de la glande parotide, sécheresse buccale.

Affections hépatobilaires:

Stéatose hépatique, hépatite, insuffisance hépatique .

Affections de la peau et du tissu sous-cutané:

Alopécie.

Affections musculo-squelettiques et systémiques:

Myalgie (avec ou sans augmentation de la créatinine-kinase), rhabdomyolyse entraînant une insuffisance rénale aiguë et nécessitant une hémodialyse, arthralgie, myopathie.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration:

Asthénie, refroidissements et fièvre, douleur.

Anomalies biologiques:

Augmentation/anomalies des taux d'amylase sérique, de la phosphatase alcaline et de la créatine phosphokinase.

Affections des organes de reproduction et du sein:

Gynécomastie.

Hypersensibilité à la didanosine ou à l'un des excipients.

Grossesse

Aucune étude adéquate n'a été menée sur l'utilisation de la didanosine chez la femme enceinte, et on ne sait pas dans quelle mesure la didanosine peut provoquer des malformations fœtales ou affecter les capacités de reproduction lorsqu'elle est administrée durant la grossesse.

Une acidose lactique , parfois fatale, a été rapportée chez des femmes enceintes qui ont reçu l'association didanosine et stavudine, avec ou sans autres traitements anti-rétroviraux.

En conséquence, l'utilisation de la didanosine durant la grossesse doit être envisagée uniquement en dernier recours et si le bénéfice potentiel attendu l'emporte sur le risque.

Les études de tératogénèse chez le rat et le lapin n'ont pas mis en évidence d'effets embryotoxiques, fœtotoxiques ou tératogènes. Une étude chez le rat a montré un passage transplacentaire de la didanosine et/ou de ses métabolites.

Il n'existe pas de données sur l'excrétion de la didanosine dans le lait maternel. Il est déconseillé aux femmes traitées par la didanosine d'allaiter en raison du risque de réactions indésirables sérieuses chez le nourrisson.

A une posologie de 1000 mg/kg/jour, la didanosine a été légèrement toxique pour les rats femelles et leur progéniture durant le milieu et la fin de la période d'allaitement (réduction de l'alimentation et de la prise de poids); cependant le développement physique et fonctionnel de la progéniture n'a pas été modifié. Une autre étude chez le rat a montré une excrétion de la didanosine et/ou de ses métabolites dans le lait, après administration orale.

Il n'y a pas d'antidote connu en cas de surdosage de didanosine. L'expérience des premières études, où la didanosine était initialement administrée à des doses dix fois supérieures à celles actuellement recommandées, montre que les complications de surdosage peuvent comprendre une pancréatite, une neuropathie périphérique, une hyperuricémie et un dysfonctionnement hépatique.

La didanosine n'est pas dialysée par dialyse péritonéale, même s'il existe une élimination avec l'hémodialyse (la fraction épurée de didanosine après une séance d'hémodialyse de 3 à 4 heures est d'environ 20 à 35 % de la dose totale corporelle au début de la dialyse).