Résumé des caractéristiques du médicament - MICAFUNGIN

MICAFUNGIN est indiquée pour :

• Adulte, adolescent d'âge ≥ 16 ans et personnes âgées :
  • Traitement de la candidose invasive.
  • Traitement de la candidose œsophagienne chez les patients pour lesquels un traitement intraveineux est approprié.
  • Prévention des infections à candida chez les patients bénéficiant d'une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques ou chez les patients chez qui une neutropénie est attendue (taux absolu de neutrophiles < 500 cellules/µl) pendant au moins 10 jours.
• Enfant (y compris nouveau-né) et adolescent d'âge < 16 ans :
  • Traitement de la candidose invasive.
  • Prévention des infections à candida chez les patients bénéficiant d'une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques ou chez les patients chez qui une neutropénie est attendue (taux absolu de neutrophiles < 500 cellules/µl) pendant au moins 10 jours.

La micafungine inhibe de façon non compétitive la synthèse du bêta-(1,3)-D-glucane, un constituant essentiel de la paroi cellulaire fongique. Le bêta-(1,3)-D-glucane n'est pas présent dans les cellules des mammifères.La micafungine a montré une activité fongicide sur la plupart des espèces de candida et inhibe de façon importante la croissance active des filaments mycéliens d'aspergillus.

Relation PK/PD :Dans des modèles animaux de candidose, une corrélation a été observée pour la micafungine entre le ratio ASC/CMI et l'efficacité, défini comme le ratio requis pour éviter la croissance fongique progressive. Dans ces modèles, un ratio de ~ 2400 et ~ 1300 a été requis pour C. albicans et C. glabrata, respectivement. A la posologie thérapeutique recommandée de MICAFUNGIN, ces ratios peuvent être atteints pour la distribution de souches sauvages de candida spp.

Mécanisme(s) de résistance :Comme pour tous les agents antimicrobiens, des cas de diminution de la sensibilité et de résistance ont été rapportés et des résistances croisées avec d'autres échinocandines ne peuvent être exclues. Une diminution de la sensibilité aux échinocandines a été associée à des mutations du gène Fks1 et Fks2 codant pour une sous-unité importante de la glucane synthase.

Concentrations critiques :

Absorption :La pharmacocinétique est linéaire pour des posologies quotidiennes comprises entre 12,5 mg et 200 mg et entre 3 mg/kg et 8 mg/kg. Aucune accumulation systémique n'a été mise en évidence après administration répétée et l'état d'équilibre est généralement atteint dans les 4 à 5 jours.

Distribution :Après administration intraveineuse, les concentrations de micafungine décroissent de façon biexponentielle. Le médicament est rapidement distribué dans les tissus.Dans la circulation systémique, la micafungine est fortement liée aux protéines plasmatiques (> 99 %), principalement à l'albumine. La liaison à l'albumine est indépendante de la concentration de micafungine (10-100 µg/ml).Le volume de distribution à l'état d'équilibre (VD) a été d'environ 18-19 litres.

Biotransformation :La micafungine inchangée est le principal composant circulant dans la circulation systémique. La micafungine s'est révélée être métabolisée en plusieurs composés, parmi lesquels M-1 (forme catéchol), M-2 (forme méthoxy de M-1) et M-5 (hydroxylation de la chaîne latérale), qui ont été détectés dans la circulation systémique. L'exposition à ces métabolites est faible et les métabolites ne contribuent pas à l'efficacité globale de la micafungine.Même si la micafungine est un substrat du CYP3A in vitro, l'hydroxylation par le CYP3A n'est pas une voie majeure pour le métabolisme in vivo de la micafungine.

Élimination et excrétion :La demi-vie terminale moyenne est d'environ 10-17 heures et reste constante jusqu'à des doses de 8 mg/kg et après administration unique ou répétée. La clairance totale a été de 0,15-0,3 ml/min/kg chez le sujet sain et le patient adulte, et est indépendante de la dose que ce soit après administration unique ou répétée.Après une dose unique intraveineuse de micafungine marquée au 14C (25 mg) administrée à des volontaires sains, 11,6 % de la radioactivité a été retrouvée dans les urines et 71,0 % dans les selles pendant 28 jours. Ces données indiquent que l'élimination de la micafungine est principalement extrarénale. Au niveau du plasma, les métabolites M-1 et M-2 n'ont été détectés qu'à l'état de traces et le métabolite M-5, le métabolite le plus abondant, a représenté au total 6,5 % du composant d'origine.

Populations spéciales :Enfants : Chez les enfants, les valeurs de l'ASC ont été proportionnelles à la dose pour des doses allant de 0,5 à 4 mg/kg. La clairance a été influencée par le poids, avec des valeurs moyennes de clairance ajustée en fonction du poids 1,35 fois supérieures chez les plus jeunes enfants (âgés de 4 mois à 5 ans) et 1,14 fois supérieures chez les enfants âgés de 6 à 11 ans. Les enfants plus âgés (de 12 à 16 ans) ont présenté des valeurs de clairance moyenne similaires à celles déterminées chez les patients adultes. La valeur moyenne de clairance ajustée en fonction du poids chez les enfants âgés de moins de 4 mois est approximativement 2,6 fois supérieure à celle des enfants plus âgés (12 - 16 ans) et 2,3 fois supérieure à celle des adultes.Les études de bridge PK/PD ont démontré une pénétration dose-dépendante de la micafungine au sein du SNC avec l'ASC minimum de 170 µg x h/L requise pour atteindre une éradication maximale de la charge fongique dans les tissus du SNC. La modélisation pharmacocinétique de population a démontré qu'une dose de 10 mg/kg chez les enfants âgés de moins de 4 mois serait suffisante pour atteindre l'exposition cible dans le traitement des infections à Candida du SNC.Sujet âgé : Lorsque la micafungine a été administrée en perfusion unique d'une heure de 50 mg, la pharmacocinétique chez le sujet âgé (âgé de 66 à 78 ans) a été similaire à celle des sujets plus jeunes (20 à 24 ans). Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez le sujet âgé.Patients ayant une atteinte hépatique : Dans une étude réalisée chez les patients ayant une atteinte hépatique modérée (score de Child-Pugh 7-9 ; n = 8), la pharmacocinétique de la micafungine n'a pas été significativement différente de celle du sujet sain (n = 8). Ainsi, aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients ayant une atteinte hépatique légère à modérée. Dans une étude réalisée chez des patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh 10-12 ; n = 8), des concentrations plasmatiques de la micafungine plus faibles et des concentrations plasmatiques du métabolite hydroxyde (M-5) plus élevées ont été observées comparativement aux sujets sains (n = 8). Ces données sont insuffisantes pour recommander une adaptation posologique chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère.Patients ayant une atteinte rénale : Une atteinte rénale sévère (filtration glomérulaire [FG] < 30 ml/min) n'a pas affecté de façon importante la pharmacocinétique de la micafungine. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients ayant une atteinte rénale.Sexe/Ethnie : Le sexe ou l'ethnie (caucasienne, noire et orientale) n'a pas influencé de façon importante les paramètres pharmacocinétiques de la micafungine. Aucune adaptation posologique de la micafungine n'est nécessaire en fonction du sexe ou de l'ethnie.

Grossesse :Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de la micafungine chez la femme enceinte. Chez l'animal, la micafungine traverse la barrière placentaire et une toxicité sur la reproduction a été observée . Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. MICAFUNGIN ne doit pas être utilisée pendant la grossesse, à moins d'une nécessité absolue.

Allaitement :On ne sait pas si la micafungine est excrétée dans le lait humain. Les études expérimentales chez l'animal ont montré une excrétion de la micafungine dans le lait maternel. La décision de poursuivre/interrompre l'allaitement ou de poursuivre/interrompre le traitement par MICAFUNGIN doit être prise en tenant en compte des avantages de l'allaitement pour l'enfant et des bénéfices d'un traitement par MICAFUNGIN pour la mère.

Fécondité :Une toxicité testiculaire a été observée chez l'animal . La micafungine pourrait potentiellement affecter la fertilité masculine chez l'homme.

Dans le cadre des essais cliniques, des doses quotidiennes répétées allant jusqu'à 8 mg/kg (dose totale maximale de 896 mg) ont été administrées chez des patients adultes sans qu'aucune toxicité dose-limitante n'ait été rapportée. Dans un cas notifié spontanément, une administration de 16 mg/kg/jour à un nouveau-né a été rapportée. Aucune réaction indésirable associée à cette dose élevée n'a été signalée. Aucun cas de surdosage de micafungine n'a été rapporté. En cas de surdosage, des mesures générales doivent être prises et un traitement symptomatique doit être administré. La micafungine est fortement liée aux protéines et n'est pas dialysable.