Résumé des caractéristiques du médicament - Senorm

Patients adultes âgés de 18 ans et plus

Traitement de la schizophrénie et du trouble schizo-affectif.

Traitement aigu du délire en cas d'échec des traitements non pharmacologiques.

Traitement des épisodes maniaques modérés à sévères associés au trouble bipolaire de type I.

Traitement de l'agitation psychomotrice aiguë associée aux troubles psychotiques ou aux épisodes maniaques du trouble bipolaire de type I.

Traitement de l'agressivité persistante et des symptômes psychotiques chez les patients présentant une démence d'Alzheimer modérée à sévère ou une démence vasculaire en cas d'échec des traitements non pharmacologiques et lorsqu'il existe un risque de préjudice pour le patient lui-même ou autrui.

Traitement des tics, notamment du syndrome de Gilles de la Tourette, chez les patients sévèrement atteints, après échec des prises en charge éducatives, psychologiques et des autres traitements pharmacologiques.

Traitement des mouvements choréiques légers à modérés de la maladie de Huntington en cas d'inefficacité ou d'intolérance aux autres traitements.

Patients pédiatriques

Traitement :

De la schizophrénie chez les adolescents âgés de 13 à 17 ans en cas d'échec ou d'intolérance aux autres traitements pharmacologiques.

De l'agressivité sévère persistante chez les enfants et les adolescents âgés de 6 à 17 ans atteints d'autisme ou de troubles envahissants du développement, en cas d'échec ou d'intolérance aux autres traitements.

Des tics, notamment du syndrome de Gilles de la Tourette, chez les enfants et les adolescents âgés de 10 à 17 ans sévèrement atteints, après échec des prises en charge éducatives, psychologiques et des autres traitements pharmacologiques.

L'halopéridol inhibe les idées délirantes et les hallucinations en conséquence directe du blocage de la signalisation dopaminergique au sein de la voie mésolimbique. L'effet de blocage central de la dopamine exerce une activité sur les noyaux gris centraux (faisceaux nigro-striés). L'halopéridol provoque une sédation psychomotrice efficace, ce qui explique son effet positif sur la manie et les autres syndromes d'agitation.

L'action sur les noyaux gris centraux est probablement à l'origine des effets indésirables moteurs extrapyramidaux (dystonie, akathisie et parkinsonisme).

Les effets anti‑dopaminergiques de l'halopéridol sur les cellules lactotropes de l'anté-hypophyse expliquent l'hyperprolactinémie due à l'inhibition tonique de la sécrétion de prolactine médiée par la dopamine.

Absorption

La biodisponibilité moyenne de l'halopéridol administré sous forme de comprimé ou de solution buvable est de 60 % à 70 %. Les concentrations plasmatiques maximales de l'halopéridol sont généralement atteintes 2 à 6 heures après une prise orale. Une forte variabilité interindividuelle des concentrations plasmatiques a été constatée. L'état d'équilibre est atteint en l'espace d'une semaine après l'instauration du traitement.

Distribution

Le taux de liaison moyen de l'halopéridol avec les protéines plasmatiques est d'environ 88 % à 92 % chez l'adulte. Le taux de liaison avec les protéines plasmatiques est soumis à une forte variabilité interindividuelle. L'halopéridol est rapidement distribué dans les divers tissus et organes, comme indiqué par son large volume de distribution (moyennes de 8 à 21 L/kg après administration intraveineuse). L'halopéridol traverse facilement la barrière hémato-encéphalique. Il traverse également la barrière placentaire et est excrété dans le lait maternel.

Biotransformation

L'halopéridol est très largement métabolisé dans le foie. Les principales voies métaboliques de l'halopéridol chez l'être humain comprennent la glucurono-conjugaison, la réduction cétonique, la N‑désalkylation oxydative et la formation de métabolites pyridinium. Les métabolites de l'halopéridol ne sont pas considérés comme contribuant de façon significative à son activité ; cependant, la voie de réduction représente environ 23 % de la biotransformation et une rétroconversion du métabolite réduit de l'halopéridol en halopéridol ne peut être totalement exclue. Les enzymes CYP3A4 et CYP2D6 du cytochrome P450 sont impliquées dans le métabolisme de l'halopéridol. L'inhibition ou l'induction du CYP3A4, ou l'inhibition du CYP2D6, peuvent altérer le métabolisme de l'halopéridol. La réduction de l'activité enzymatique du CYP2D6 peut entraîner une augmentation des concentrations de l'halopéridol.

Élimination

La demi‑vie d'élimination finale de l'halopéridol est en moyenne de 24 heures (intervalle de valeurs moyennes : 15 à 37 heures) après administration orale. La clairance apparente de l'halopéridol après administration extravasculaire est comprise entre 0,9 et 1,5 L/h/kg et elle est réduite chez les métaboliseurs lents du CYP2D6. La réduction de l'activité enzymatique du CYP2D6 peut entraîner une augmentation des concentrations de l'halopéridol. La variabilité interindividuelle (coefficient de variation, %) de la clairance de l'halopéridol a été estimée à 44 % lors d'une analyse pharmacocinétique de population chez des patients atteints de schizophrénie. Après administration intraveineuse de l'halopéridol, 21 % de la dose ont été éliminés dans les selles et 33 % dans les urines. Moins de 3 % de la dose sont excrétés sous forme inchangée dans les urines.

Linéarité/non-linéarité

Il existe une relation linéaire entre la dose d'halopéridol et les concentrations plasmatiques chez l'adulte.

Populations particulières

Personnes âgées

Les concentrations plasmatiques de l'halopéridol ont été plus élevées chez les patients âgés que chez les adultes plus jeunes après administration de la même dose. Les résultats issus d'études cliniques de taille limitée semblent indiquer une clairance plus faible et une demi‑vie d'élimination plus longue de l'halopéridol chez les patients âgés. Les résultats se situent dans les limites de la variabilité observée au niveau de la pharmacocinétique de l'halopéridol. Un ajustement de la dose est recommandé chez les patients âgés .

Insuffisance rénale

L'influence de l'insuffisance rénale sur la pharmacocinétique de l'halopéridol n'a pas été évaluée. Un tiers environ de la dose d'halopéridol est excrété dans les urines, principalement sous forme de métabolites. Moins de 3 % de l'halopéridol administré sont éliminés sous forme inchangée dans les urines. Les métabolites de l'halopéridol ne sont pas considérés comme contribuant de façon significative à son activité, bien qu'une rétroconversion en halopéridol ne puisse être exclue dans le cas du métabolite réduit de l'halopéridol. Même si l'altération de la fonction rénale ne semble pas devoir affecter l'élimination de l'halopéridol de façon cliniquement significative, il est conseillé de procéder avec prudence en présence d'une insuffisance rénale, en particulier en cas d'insuffisance sévère, en raison de la longue demi‑vie de l'halopéridol et de son métabolite réduit, ainsi que de l'éventualité d'une accumulation .

Étant donnés le volume de distribution important de l'halopéridol et son fort taux de liaison avec les protéines plasmatiques, la dialyse ne permet de l'éliminer qu'en très faible quantité.

Insuffisance hépatique

L'influence de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de l'halopéridol n'a pas été évaluée. Cependant, l'insuffisance hépatique peut avoir des effets significatifs sur la pharmacocinétique de l'halopéridol dans la mesure où le médicament est très largement métabolisé dans le foie. Par conséquent, il est conseillé d'ajuster la dose et de procéder avec prudence chez les patients atteints d'insuffisance hépatique .

Population pédiatrique

Des données limitées concernant les concentrations plasmatiques ont été obtenues lors des études pédiatriques réalisées chez 78 patients présentant diverses pathologies (schizophrénie, trouble psychotique, syndrome de Tourette, autisme) traités par des doses orales d'halopéridol allant jusqu'à un maximum de 30 mg/jour. Ces études ont été menées principalement chez des enfants et des adolescents âgés de 2 à 17 ans. Les concentrations plasmatiques mesurées à divers moments et après diverses durées de traitement ont été soit indétectables soit comprises dans un intervalle allant jusqu'à un maximum de 44,3 ng/mL. Comme chez l'adulte, une forte variabilité interindividuelle des concentrations plasmatiques a été constatée. La demi‑vie a eu tendance à être plus courte chez l'enfant que chez l'adulte.

Lors de 2 études menées chez des enfants traités par l'halopéridol pour des tics et des syndromes de Gilles de la Tourette, une réponse positive a été associée aux concentrations plasmatiques de 1 à 4 ng/mL.

Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique

Concentrations thérapeutiques

D'après les données publiées à la suite de multiples études cliniques, une réponse thérapeutique est obtenue chez la plupart des patients atteints de schizophrénie aiguë ou chronique à des concentrations plasmatiques de 1 à 10 ng/mL. Des concentrations plus élevées peuvent être nécessaires chez une partie des patients en raison de la forte variabilité pharmacocinétique interindividuelle de l'halopéridol.

Chez les patients connaissant un premier épisode de schizophrénie, une réponse au traitement peut être obtenue à des concentrations de seulement 0,6 à 3,2 ng/mL, comme estimé d'après la mesure du taux d'occupation des récepteurs D₂ et en partant de l'hypothèse qu'un taux d'occupation des récepteurs D₂ de 60 % à 80 % est le plus adapté pour obtenir une réponse au traitement et limiter les symptômes extrapyramidaux. En moyenne, ces concentrations devraient pouvoir être atteintes avec des doses de 1 à 4 mg par jour.

En raison de la forte variabilité interindividuelle de la pharmacocinétique de l'halopéridol et de la relation concentration‑effet, il est recommandé d'ajuster la dose d'halopéridol au cas par cas selon la réponse au traitement chez le patient et en tenant compte des données indiquant une latence de 5 jours avant obtention de la moitié de la réponse maximale au traitement. Une mesure des concentrations plasmatiques de l'halopéridol peut être envisagée dans certains cas.

Effets cardiovasculaires

Le risque d'allongement du QTc augmente avec la dose et les concentrations plasmatiques de l'halopéridol.

Symptômes extrapyramidaux

Des symptômes extrapyramidaux peuvent survenir dans l'intervalle thérapeutique, mais leur fréquence est généralement plus élevée aux doses conduisant à des concentrations supérieures aux concentrations thérapeutiques.

La sécurité de l'halopéridol a été évaluée chez 284 patients traités par l'halopéridol dans le cadre de 3 études cliniques contrôlées contre placebo et chez 1 295 patients traités par l'halopéridol dans le cadre de 16 études cliniques en double aveugle contrôlées contre comparateur actif.

D'après les données de sécurité compilées issues de ces études cliniques, les effets indésirables les plus fréquemment signalés ont été : syndrome extrapyramidal (34 %), insomnies (19 %), agitation (15 %), hyperkinésie (13 %), céphalées (12 %), trouble psychotique (9 %), dépression (8 %), prise de poids (8 %), tremblement (8 %), hypertonie (7 %), hypotension orthostatique (7 %), dystonie (6 %) et somnolences (5 %).

Par ailleurs, la sécurité du décanoate d'halopéridol a été évaluée chez 410 patients dans le cadre de 3 études comparatives (1 comparant le décanoate d'halopéridol à la fluphénazine et 2 comparant la formulation sous forme de décanoate à l'halopéridol oral), de 9 études en ouvert et d'une étude dose-réponse.

Le tableau 3 présente les effets indésirables qui ont été :

signalés au cours des études cliniques avec l'halopéridol ;

signalés au cours des études cliniques avec le décanoate d'halopéridol en lien avec la fraction active ;

identifiés dans le cadre de la surveillance post-commercialisation avec l'halopéridol et le décanoate d'halopéridol.

La fréquence des effets indésirables repose sur (ou estimée d'après) les essais cliniques ou les études épidémiologiques concernant l'halopéridol et classée suivant la convention ci-dessous :

Très fréquent : ≥ 1/10

Fréquent : ≥ 1/100, < 1/10

Peu fréquent : ≥ 1/1 000, < 1/100

Rare : ≥ 1/10 000, < 1/1 000

Très rare : < 1/10 000

Fréquence indéterminée : ne peut être estimée sur la base des données disponibles.

Les effets indésirables sont présentés par classe de système d'organes et par ordre décroissant de gravité au sein de chaque catégorie de fréquence.

Tableau 3 : effets indésirables

Des allongements de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme, des arythmies ventriculaires (fibrillation ventriculaire, tachycardie ventriculaire), des torsades de pointes et des morts subites ont été signalés avec l'halopéridol.

Effets de classe des antipsychotiques

Des arrêts cardiaques ont été signalés avec les antipsychotiques.

Des cas de thromboembolie veineuse, y compris des cas d'embolie pulmonaire et de thrombose veineuse profonde, ont été signalés avec les antipsychotiques. La fréquence de ces événements n'est pas connue.

État comateux.

Dépression du système nerveux central (SNC).

Maladie de Parkinson.

Démence à corps de Lewy.

Paralysie supranucléaire progressive.

Allongement connu de l'intervalle QTc ou syndrome du QT long congénital.

Infarctus du myocarde aigu récent.

Insuffisance cardiaque non compensée.

Antécédents d'arythmies ventriculaires ou de torsades de pointes.

Hypokaliémie non corrigée.

Traitement concomitant par des médicaments allongeant l'intervalle QT .

Grossesse

Un nombre limité de données chez la femme enceinte (plus de 400 grossesses) n'a mis en évidence aucun effet de malformation, ni toxique pour le fœtus ou le nouveau-né de l'halopéridol. Cependant, des cas isolés d'anomalies congénitales ont été signalés après une exposition fœtale à l'halopéridol, le plus souvent en association avec d'autres médicaments. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction . Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation d'Senorm pendant la grossesse.

Les nouveau-nés exposés aux antipsychotiques (y compris l'halopéridol) pendant le troisième trimestre de la grossesse courent un risque de réactions indésirables, notamment des symptômes extrapyramidaux et/ou des symptômes de sevrage, dont la sévérité et la durée peuvent varier, après l'accouchement. Des cas d'agitation, d'hypertonie, d'hypotonie, de tremblement, de somnolences, de détresse respiratoire et de troubles alimentaires ont été signalés. Par conséquent, il est recommandé de surveiller étroitement les nouveau-nés.

Allaitement

L'halopéridol est excrété dans le lait maternel. De faibles quantités d'halopéridol ont été détectées dans le plasma et l'urine de nouveau-nés allaités par des mères traitées par l'halopéridol. Il n'existe pas de données suffisantes concernant les effets de l'halopéridol chez les nouveau-nés allaités. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre le traitement avec Senorm en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

L'halopéridol augmente le taux de prolactine. L'hyperprolactinémie peut inhiber la GnRH hypothalamique, entraînant une réduction de la sécrétion de gonadotrophine par l'hypophyse. Ceci peut inhiber la fonction de reproduction en altérant la stéroïdogenèse gonadique chez les femmes comme chez les hommes .

Signes et symptômes

Le surdosage de l'halopéridol se manifeste par une exagération des effets pharmacologiques et indésirables connus du médicament. Les symptômes prédominants sont des réactions extrapyramidales sévères, une hypotension et une sédation. Les réactions extrapyramidales se présentent sous la forme d'une rigidité musculaire et d'un tremblement généralisé ou localisé. Il est également possible qu'une hypertension survienne au lieu d'une hypotension.

Dans les cas extrêmes, le patient paraîtra comateux, avec une dépression respiratoire et une hypotension suffisamment sévères pour entraîner un état comparable à l'état de choc. Le risque d'arythmies ventriculaires, potentiellement associées à un allongement du QTc, doit être envisagé.

Traitement

Il n'existe aucun antidote spécifique. Le traitement sera symptomatique. L'efficacité du charbon actif n'a pas été établie. La dialyse ne permettant d'éliminer que de très faibles quantités d'halopéridol, son utilisation n'est pas recommandée pour le traitement du surdosage .

Si le patient est comateux, ses voies aériennes doivent être maintenues dégagées au moyen d'une canule oropharyngée ou d'une sonde endotrachéale. Une ventilation artificielle peut être nécessaire en cas de dépression respiratoire.

Il est recommandé de surveiller l'ECG et les signes vitaux et de poursuivre la surveillance jusqu'à ce que l'ECG soit normal. Il est également recommandé de traiter les arythmies sévères en prenant les mesures anti‑arythmiques appropriées.

L'hypotension et le collapsus cardiovasculaire peuvent être contrebalancés au moyen d'un remplissage vasculaire, de plasma ou d'albumine concentrée et d'agents vasopresseurs tels que la dopamine ou la noradrénaline. L'adrénaline ne doit pas être utilisée car elle pourrait provoquer une hypotension profonde en présence d'halopéridol.

En cas de réaction extrapyramidale sévère, il est recommandé d'administrer un médicament antiparkinsonien par voie parentérale.

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.

Effets cardiovasculaires

L'utilisation d'Senorm est contre-indiquée en association avec les médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc , par exemple :

les anti-arythmiques de classe IA (p. ex., disopyramide, quinidine).

les anti-arythmiques de classe III (p. ex., amiodarone, dofétilide, dronédarone, ibutilide, sotalol).

certains antidépresseurs (p. ex., citalopram, escitalopram).

certains antibiotiques (p. ex., azithromycine, clarithromycine, érythromycine, lévofloxacine, moxifloxacine, télithromycine).

d'autres antipsychotiques (p. ex., dérivés de la phénothiazine, sertindole, pimozide, ziprasidone).

certains antifongiques (p. ex., pentamidine).

certains antipaludéens (p. ex., halofantrine).

certains traitements gastro-intestinaux (p. ex., dolasétron).

certains médicaments utilisés pour le traitement du cancer (p. ex., torémifène, vandétanib).

certains autres médicaments (p. ex., bépridil, méthadone).

Cette liste n'est pas exhaustive.

La prudence est conseillée lorsque Senorm est utilisé en association avec des médicaments connus pour provoquer un déséquilibre électrolytique .

Médicaments pouvant augmenter les concentrations plasmatiques de l'halopéridol

L'halopéridol est métabolisé par plusieurs voies . Les principales voies sont la glucurono-conjugaison et la réduction cétonique. Le système enzymatique du cytochrome P450 est également impliqué, en particulier le CYP3A4 et, dans une moindre mesure, le CYP2D6. L'inhibition de ces voies de métabolisation par un autre médicament ou la réduction de l'activité enzymatique du CYP2D6 peuvent conduire à une augmentation des concentrations de l'halopéridol. Les effets de l'inhibition du CYP3A4 et de la réduction de l'activité enzymatique du CYP2D6 peuvent être cumulatifs . D'après les informations limitées et parfois contradictoires qui sont disponibles, l'augmentation potentielle des concentrations plasmatiques de l'halopéridol, lors de l'administration concomitante d'un inhibiteur du CYP3A4 et/ou du CYP2D6, peut être comprise entre 20 % et 40 % bien que, dans certains cas, des augmentations allant jusqu'à 100 % aient été rapportées. Les médicaments susceptibles de provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques de l'halopéridol (d'après l'expérience clinique ou le mécanisme d'interaction médicamenteuse) comprennent, par exemple :

les inhibiteurs du CYP3A4 :alprazolam, fluvoxamine, indinavir, itraconazole, kétoconazole, néfazodone, posaconazole, saquinavir, vérapamil, voriconazole.

les inhibiteurs du CYP2D6 : bupropion, chlorpromazine, duloxétine, paroxétine, prométhazine, sertraline, venlafaxine.

les inhibiteurs combinés du CYP3A4 et du CYP2D6 : fluoxétine, ritonavir.

des médicaments dont le mécanisme est incertain : buspirone.

Cette liste n'est pas exhaustive.

L'augmentation des concentrations plasmatiques de l'halopéridol peut entraîner une majoration du risque d'effets indésirables, notamment d'allongement du QTc . Des allongements du QTc ont été observés lorsque l'halopéridol a été administré avec une association des inhibiteurs métaboliques que sont le kétoconazole (400 mg/jour) et la paroxétine (20 mg/jour).

Chez les patients prenant de l'halopéridol en concomitance avec des médicaments de ce type, il est recommandé de surveiller les signes ou symptômes d'une majoration ou d'une prolongation des effets pharmacologiques de l'halopéridol et de réduire la dose d'Senorm si nécessaire.

Médicaments pouvant réduire les concentrations plasmatiques de l'halopéridol

L'administration concomitante d'halopéridol et d'inducteurs enzymatiques puissants du CYP3A4 peut entraîner une diminution progressive des concentrations plasmatiques de l'halopéridol au point d'en réduire potentiellement l'efficacité, par exemple :

Carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, rifampicine, millepertuis (Hypericum perforatum).

Cette liste n'est pas exhaustive.

Une induction enzymatique peut être observée au bout de quelques jours de traitement. L'induction enzymatique atteint généralement son niveau maximal en l'espace de 2 semaines environ et peut ensuite persister pendant une durée similaire après l'arrêt du traitement par le médicament. En cas de traitement concomitant par des inducteurs du CYP3A4, il est recommandé de maintenir les patients sous surveillance et d'augmenter la dose d'Senorm si nécessaire. Après l'arrêt de l'inducteur du CYP3A4, la concentration de l'halopéridol peut augmenter progressivement et il peut donc être nécessaire de réduire la dose d'Senorm.

Le valproate de sodium est connu pour inhiber la glucurono-conjugaison mais n'altère pas les concentrations plasmatiques de l'halopéridol.

Effets de l'halopéridol sur les autres médicaments

L'halopéridol peut amplifier la dépression du SNC induite par l'alcool ou par les médicaments dépresseurs du SNC, notamment les hypnotiques, les sédatifs ou les analgésiques puissants. Une majoration de l'effet sur le SNC a également été rapportée en association avec la méthyldopa.

L'halopéridol peut antagoniser l'action de l'adrénaline et des autres médicaments sympathomimétiques (stimulants tels que les amphétamines, par exemple) et inverser les effets hypotenseurs des antagonistes adrénergiques tels que la guanéthidine.

L'halopéridol peut antagoniser les effets de la lévodopa et des autres agonistes de la dopamine.

L'halopéridol est un inhibiteur du CYP2D6. L'halopéridol inhibe le métabolisme des antidépresseurs tricycliques (imipramine, désipramine, par exemple), ce qui conduit à une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments.

Autres formes d'interactions

Dans de rares cas, les symptômes suivants ont été signalés lors de l'utilisation concomitante de lithium et d'halopéridol : encéphalopathie, symptômes extrapyramidaux, dyskinésie tardive, syndrome malin des neuroleptiques, syndrome cérébelleux aigu et coma. La plupart de ces symptômes ont été réversibles. Il n'a pas été clairement établi s'il s'agit là d'une entité clinique distincte.

En cas de traitement concomitant par le lithium et par Senorm, il est néanmoins conseillé d'arrêter immédiatement le traitement si des symptômes de ce type apparaissent.

Un antagonisme des effets de la phénindione, un anticoagulant, a été rapporté.