Résumé des caractéristiques du médicament - Ednyt^®

Hypertension artérielle

Insuffisance cardiaque

Le traitement par l'énalapril par rapport au placebo:

a) Chez les patients ayant une insuffisance cardiaque symptomatique:

retarde la progression de l'insuffisance cardiaque,

diminue le nombre d'hospitalisations pour insuffisance cardiaque,

augmente la survie.

b) Chez les patients asymptomatiques ayant une dysfonction ventriculaire gauche démontrée:

retarde le développement de l'insuffisance cardiaque symptomatique,

diminue le nombre d'hospitalisations pour insuffisance cardiaque.

L'énalapril est un inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC) de l'angiotensine I en angiotensine II, substance vasoconstrictrice mais également stimulant la sécrétion de l'aldostérone par le cortex surrénalien.

Il en résulte:

une diminution de la sécrétion d'aldostérone,

une élévation de l'activité rénine plasmatique, l'aldostérone n'exerçant plus de rétrocontrôle négatif,

une baisse des résistances périphériques totales avec une action préférentielle sur les territoires musculaire et rénal, sans que cette baisse ne s'accompagne de rétention hydrosodée ni de tachycardie réflexe, en traitement chronique.

L'action antihypertensive de l'énalapril se manifeste aussi chez les sujets ayant des concentrations de rénine basses ou normales.

L'énalapril agit par l'intermédiaire de son métabolite actif, l'énalaprilate, les autres métabolites étant inactifs.

Caractéristiques de l'activité antihypertensive

L'énalapril est actif à tous les stades de l'hypertension artérielle: légère, modérée ou sévère; on observe une réduction des pressions artérielles systolique et diastolique, en décubitus et en orthostatisme, sans modification du rythme cardiaque.

L'activité antihypertensive après une prise unique se manifeste dès la première heure, est maximal 4 à 6 heures après la prise et se maintient pendant 24 heures.

Le blocage résiduel de l'enzyme de conversion à 24 heures est de 70 %.

Chez les patients répondeurs, la normalisation tensionnelle intervient au bout d'un mois de traitement et se maintient sans échappement.

L'arrêt du traitement ne s'accompagne pas d'un rebond de l'hypertension artérielle.

Le traitement de l'hypertension artérielle par l'énalapril entraîne une régression significative de l'hypertrophie ventriculaire gauche. il s'est accompagné d'effets favorables sur certains fractions lipoprotéiques plasmatiques, éventuellement sur le cholestérol total.

En cas de nécessité, l'adjonction d'un diurétique thiazidique entraîne une synergie de type additif. L'association d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion et d'un thiazidique diminue en outre le risque d'hypokaliémie induite par le diurétique seul.

Mode d'action hémodynamique dans l'insuffisance cardiaque

L'énalapril réduit le travail du cœur:

par un effet vasodilatateur veineux vraisemblablement dû à une modification du métabolisme des prostaglandines: diminution de la pré-charge,

par diminution des résistances périphériques totales: diminution de la post-charge.

Les études réalisées chez l'insuffisant cardiaque ont mis en évidence:

une baisse des pressions de remplissage ventriculaires gauche et droite,

une diminution des résistances vasculaires périphériques totales,

une diminution de la pression artérielle moyenne,

une augmentation du débit cardiaque et une amélioration de l'index cardiaque,

une augmentation des débits sanguins régionaux musculaires.

Les épreuves d'effort sont également améliorées.

Une étude multicentrique sur la dysfonction ventriculaire gauche, en double insu contre placebo, a évalué les effets de l'énalapril chez 6 797 patients. 2 569 patients avec une insuffisance cardiaque symptomatique (essentiellement légère à modérée: classe II et III de la New York Heart Association) ont été randomisés dans un groupe de traitement curatif et 4 228 patients avec une dysfonction ventriculaire gauche asymptomatique ont été randomisés dans un groupe de traitement préventif.

Dans le groupe de traitement préventif, l'énalapril a significativement prévenu le développement d'une insuffisance cardiaque symptomatique et a diminué le nombre d'hospitalisations pour insuffisance cardiaque.

Dans le groupe de traitement curatif, l'énalapril, en association au traitement conventionnel, a réduit de façon significative, la mortalité et les hospitalisations pour insuffisance cardiaque, et a amélioré les stades de la classification de la NYHA.

Dans une étude multicentrique en double insu contre placebo portant sur 253 patients en insuffisance cardiaque congestive sévère (classe IV de la New York Heart Association), l'énalapril, en association au traitement conventionnel, a entraîné, de façon significative, une amélioration des symptômes et une diminution de la mortalité.

Absorption

Par voie orale, l'énalapril est rapidement absorbé, avec des pics de concentrations sériques d'énalapril survenant au cours de la première heure. En se basant sur l'élimination urinaire, la quantité absorbée d'énalapril après la prise orale d'un comprimé est d'environ 60%. L'absorption de Ednyt^® par voie orale n'est pas influencée par la présence d'aliments dans le tractus gastro-intestinal.

Après absorption, l'énalapril par voie orale est rapidement et largement hydrolysé en énalaprilate, un puissant inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine. Des pics de concentrations sériques similaires d'énalaprilate sont atteints environ 4 heures après une prise orale d'un comprimé d'énalapril. La demi-vie efficace d'accumulation de l'énalaprilate après des doses multiples d'énalapril par voie orale est de 11heures. Chez des sujets ayant une fonction rénale normale, les concentrations sériques d'énalaprilate à l'état d'équilibre ont été atteintes après 4 jours de traitement. L'absorption de Ednyt^® par voie orale n'est pas influencée par la présence d'aliments dans le tractus gastro-intestinal.

Distribution

Dans la fourchette de concentrations en rapport avec les doses thérapeutiques, la liaison aux protéines plasmatiques de l'énalaprilate ne dépasse pas 60%.

Biotransformation

A l'exception de la transformation en énalaprilate, il n'a pas été mis en évidence de métabolisme significatif de l'énalapril.

Elimination

L'excrétion de l'énalaprilate est essentiellement rénale. Les principaux composés retrouvés dans les urines sont l'énalaprilate, représentant environ 40% de la dose, et l'énalapril sous forme intacte (environ 20%).

Insuffisance rénale

L'exposition à l'énalapril et l'énalaprilate est augmentée chez les patients ayant une insuffisance rénale. Chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine 40-60ml/min) l'ASC de l'énalaprilate à l'état d'équilibre a été environ deux fois plus élevée que chez les patients ayant une fonction rénale normale après administration de 5mg une fois par jour. Dansl'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine £30ml/min), l'ASC a été augmentée d'environ 8 fois. La demi-vie effective de l'énalaprilate à la suite de doses multiples de maléate d'énalapril est prolongée à ce degré d'insuffisance rénale et le temps à l'état d'équilibre est retardé (cf. 4.2 Posologie et mode d'administration). L'énalaprilate peut être éliminé de la circulation générale par hémodialyse. La clairance de la dialyse est de 62ml/min.

Enfants et adolescents

Une étude de pharmacocinétique à doses multiples a été réalisée chez 40 enfants de sexe masculin et féminin âgés de 2 mois à £16 ans à la suite de l'administration orale quotidienne de 0,07 à 0,14mg/kg de maléate d'énalapril. Il n'y a pas eu de différence majeure dans la pharmacocinétique de l'énalaprilate chez l'enfant comparé aux valeurs «historiques» chez l'adulte. Les données indiquent une augmentation de l'ASC (normalisée avec la dose/poids) avec l'augmentation de l'âge; cependant, une augmentation de l'ASC n'a pas été observée lorsque les données sont normalisées par rapport à la surface corporelle. A l'état d'équilibre, la demi-vie effective moyenne d'accumulation de l'énalaprilate a été de 14 heures.

Les effets indésirables rapportés avec l'énalapril sont:

[Très fréquent (>1/10); fréquent (>1/100,<1/10); peu fréquent (>1/1000,<1/100); rare (>1/10 000, <1/1000); très rare<1/10 000, dont cas isolés].

Troubles de la circulation sanguine et lymphatique

Peu fréquent: anémie (y compris réfractaire et hémolytique).

Rare : neutropénie, diminution de l'hémoglobine, diminution de l'hématocrite, thrombocytopénie, agranulocytose, aplasie médullaire, pancytopénie, lymphadénopathie, maladie auto-immune.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Peu fréquent: hypoglycémie (cf.4.4Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi, Patients diabétiques).

Système nerveux et troubles psychiatriques

Fréquent : céphalées, dépression.

Peu fréquent : confusion, somnolence, insomnie, nervosité, paresthésies, vertiges

Rare: anomalies du rêve, troubles du sommeil.

Troubles oculaires

Très fréquent : vision trouble.

Troubles cardiaques et troubles vasculaires

Très fréquent: étourdissements.

Fréquent: hypotension (y compris hypotension orthostatique), syncope, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral, pouvant être secondaire à une hypotension excessive chez des patients à risque élevé (cf.4.4Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi), douleurs thoraciques, troubles du rythme, angine de poitrine, tachycardie

Peu fréquent : hypotension orthostatique, palpitations

Rare : syndrome de Raynaud.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Très fréquent : toux.

Fréquent: dyspnée.

Peu fréquent : rhinorrhée, mal de gorge et enrouement, bronchospasme/asthme.

Rare: infiltrat pulmonaire, rhinite, alvéolite allergique/pneumonie éosinophile.

Troubles gastro-intestinaux

Très fréquent : nausées

Fréquent: diarrhée, douleurs abdominales, dysgueusie

Peu fréquent: iléus, pancréatite, vomissements, dyspepsie, constipation, anorexie, irritations gastriques, sécheresse de la bouche, ulcère gastro-duodénal.

Rare: stomatite/ulcérations aphteuses, glossite.

très rare: angio-oedème intestinal

Troubles hépato-biliaires

Rare : insuffisance hépatique, hépatite - soit hépatocellulaire soit cholestatique, hépatite y compris nécrose, cholestase (y compris ictère).

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés

Fréquent : rash, hypersensibilité/oedème angio-neurotique: oedème angio-neurotique du visage, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx a été rapporté (cf. 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi).

Peu fréquent: diaphorèse, prurit, urticaire, alopécie.

Rare : érythème polymorphe, syndrome de Stevens Johnson, dermatite exfoliatrice, nécrolyse épidermique toxique, pemphigus, érythrodermie.

Une association de symptômes a été rapportée qui peut associer certains ou l'ensemble des signes suivants: fièvre, inflammation des séreuses, vascularite, myalgie/myosite, arthralgie/arthrite, anticorps antinucléaires positifs, élévation de la vitesse de sédimentation, éosinophilie et leucocytose.

Un rash, une photosensibilité et d'autres manifestations dermatologiques peuvent survenir.

Troubles rénaux et urinaires

Peu fréquent : dysfonctionnement rénal, insuffisance rénale, protéinurie.

Rare: oligurie.

Troubles des organes de reproduction et des seins

Peu fréquent: impuissance.

Rare : gynécomastie.

Troubles généraux et accidents liés au site d'administration

Très fréquent: asthénie.

Fréquent: fatigue.

Peu fréquent: crampes musculaires, bouffées vasomotrices, bourdonnements d'oreille, malaise, fièvre.

Investigations

Fréquent: hyperkaliémie, augmentation de la créatinine sérique.

Peu fréquent: augmentation de l'urée sanguine, hyponatrémie.

Rare: élévation des enzymes hépatiques, élévation de la bilirubine sérique.

Ce médicament ne doit jamais être utilisé en cas de:

hypersensibilité à l'énalapril ou à l'un des excipients,

antécédent d'angio-œdème (œdème de Quincke) lié à la prise d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion et/ou angio-œdème héréditaire ou idiopathique,

2^ème et 3^ème trimestres de la grossesse .

Ce médicament est généralement déconseillé en cas de:

associations avec les diurétiques hyperkaliémiants, les sels de potassium, le lithium et l'estramustine ,

sténose bilatérale de l'artère rénale ou sur rein fonctionnellement unique,

hyperkaliémie,

Grossesse

L'énalapril ne doit pas être administré pendant le premier trimestre de la grossesse. Lorsqu'une grossesse est prévue ou confirmée, un traitement de relais doit être instauré dès que possible. Des études contrôlées avec les IEC n'ont pas été effectuées dans l'espèce humaine, mais un nombre limité de grossesses exposées au premier trimestre n'a pas semblé mettre en évidence des malformations en rapport avec la fœtotoxicité décrite ci-dessous dans l'espèce humaine.

L'énalapril est contre-indiqué pendant le deuxième et le troisième trimestre de la grossesse.

On sait qu'une exposition prolongée à l'énalapril pendant le deuxième et le troisième trimestre de la grossesse entraîne une fœtotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligoamnios, ossification retardée) et une toxicité néonatale (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (cf. également 5.3Données de sécurité préclinique).

En cas d'exposition lors du deuxième trimestre de la grossesse, une échographie rénale et de la voûte crânienne est recommandée.

Les nourrissons de mères ayant pris du Ednyt^® doivent être étroitement surveillés pour hypotension, oligurie et hyperkaliémie. L'énalapril, qui traverse la barrière placentaire, a été épuré de la circulation néonatale par dialyse péritonéale avec un certain bénéfice clinique, et théoriquement peut être éliminé par exsanguino-transfusion.

Allaitement

L'énalapril et l'énalaprilate sont excrétés dans le lait maternel mais leur effet sur le nouveau-né n'a pas été déterminé. Par conséquent, l'utilisation de l'énalapril n'est pas recommandée en cas d'allaitement.

L'événement le plus probable, en cas de surdosage, est l'hypotension.

Si une hypotension importante se produit, elle peut être combattue par la mise du patient en decubitus, tête basse, et au besoin par une perfusion IV de soluté isotonique de chlorure de sodium ou par tout autre moyen d'expansion volémique.

Lorsque cela est possible, une perfusion d'angiotensine II est bénéfique. L'énalaprilate, forme active du l'énalapril, est dialysable .

+ Diurétiques épargneurs de potassium ou suppléments potassiques

Les IEC atténuent la perte en potassium induite par les diurétiques. Les diurétiques épargneurs de potassium (par exemple, spironolactone, triamtérène ou amiloride), les suppléments potassiques, ou les sels de remplacement contenant du potassium peuvent entraîner des augmentations significatives en potassium sérique. Sil'utilisation concomitante est indiquée en raison d'une hypokaliémie démontrée, ils seront utilisés avec prudence nécessitant un contrôle fréquent du potassium sérique (cf.4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi).

+ Diurétiques (thiazides ou diurétiques del'anse)

Un traitement préalable avec des diurétiques à dose élevée peut provoquer une hypovolémie et un risque d'hypotension lors del'instauration du traitement par l'énalapril (cf.4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi). Les effets hypotenseurs peuvent être réduits par arrêt du diurétique, en augmentant la volémie ou l'apport en sel ou en initiant le traitement avec une faible dose d'énalapril.

+ Autres médicaments antihypertenseurs

L'utilisation concomitante de ces médicaments peut augmenter les effets hypotenseurs de l'énalapril. L'utilisation concomitante de nitroglycérine et d'autres nitrates, ou d'autres vasodilatateurs peut réduire davantage la pression artérielle.

+ Lithium

Des augmentations des concentrations sériques de lithium et une toxicité réversibles ont été observées lors dela co-administration de lithium et d'IEC.L'administration concomitante de diurétiques thiazidiques peut augmenter davantage les taux de lithium et accroître le risque de toxicité avec les IEC.L'utilisation d'énalapril et de lithium n'est pas recommandée, mais sil'association est jugée nécessaire, un contrôle attentif des taux sériques de lithium sera effectué (cf.4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi).

+ Antidépresseurs tricycliques/Psychotiques/Anesthésiques/Narcotiques

L'utilisation concomitante de certains médicaments anesthésiques, antidépresseurs tricycliques et antipsychotiques et d'IEC peut entraîner une réduction supplémentaire de la pression artérielle (cf.4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi).

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

L'administration chronique d'un AINS peut réduire l'effet antihypertenseur d'un IEC.

Les AINS et les IEC exercent un effet additif surl'augmentation du potassium sérique, et peuvent entraîner une détérioration de la fonction rénale. Ces effets sont habituellement réversibles. Rarement, une insuffisance rénale aiguë peut survenir, particulièrement chez des patients ayant une fonction rénale altérée tels que les sujets âgées ou déshydratés.

+ Sympathomimétiques

Les sympathomimétiques peuvent réduire les effets antihypertenseurs des IEC.

+ Antidiabétiques

Des études épidémiologiques ont suggéré que l'administration concomitante d'IEC et d'antidiabétiques (insuline, hypoglycémiants oraux) peuvent provoquer une majoration de l'effet hypoglycémiant avec risque d'hypoglycémie. Ce phénomène est survenu plus souvent dans les premières semaines de la co-administration et chez des patients ayant une insuffisance rénale.

+ Alcool

L'alcool renforce l'effet hypotenseur des IEC.

+ Acide acétylsalicylique, thrombolytiques et b-bloquants

L'énalapril peut être administré sans risque avec de l'acide acétylsalicylique (à doses cardiologiques), des thrombolytiques, et des b-bloquants.