Résumé des caractéristiques du médicament - EMTRICITABINE

EMTRICITABINE est indiqué en association avec d'autres médicaments antirétroviraux pour le traitement des adultes et des enfants âgés de 4 mois et plus infectés par le VIH-1.Cette indication est basée sur des études conduites chez des patients naïfs de traitement antirétroviral et des patients prétraités ayant une charge virale contrôlée. On ne dispose d'aucune expérience de l'utilisation d'EMTRICITABINE chez des patients en échec de leur traitement en cours ou en échec de plusieurs lignes de traitement antirétroviral .Le recours à un nouveau traitement chez des patients pour lesquels un traitement antirétroviral antérieur a échoué devra s'appuyer sur l'analyse rigoureuse des profils de mutations associés aux différents médicaments ainsi que des antécédents thérapeutiques de chaque patient. Des tests de résistance pourront, le cas échéant, se révéler utiles.

L'emtricitabine est un analogue nucléosidique synthétique de la cytidine, dotée d'une activité spécifique sur le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1 et VIH-2) et sur le virus de l'hépatite B (VHB).L'emtricitabine est phosphorylée par les enzymes cellulaires pour former l'emtricitabine-5'-triphosphate. L'emtricitabine-5'-triphosphate inhibe de façon compétitive la transcriptase inverse du VIH-1, aboutissant à l'arrêt de l'élongation de la chaîne d'ADN. L'emtricitabine est un faible inhibiteur des polymérases α, ß et ε de l'ADN des mammifères et de la polymérase γ de l'ADN mitochondrial.Lors des études in vitro, l'emtricitabine n'a pas fait preuve de cytotoxicité vis-à-vis des cellules mononucléées du sang périphérique (CMSP), des lignées cellulaires établies de lymphocytes et de monocytes-macrophages ou des cellules souches de la moelle osseuse. Aucune manifestation de toxicité mitochondriale n'a été observée in vitro ou in vivo.

Activité antivirale in vitro : La concentration inhibitrice 50 % (CI50) de l'emtricitabine vis-à-vis d'isolats expérimentaux et cliniques du VIH-1 a été comprise entre 0,0013 µmol/l et 0,5 µmol/l. Dans les études ayant associé l'emtricitabine et des inhibiteurs de protéase, des inhibiteurs nucléosidiques, nucléotidiques et non nucléosidiques de la transcriptase inverse du VIH, des effets additifs à synergiques ont été observés. La plupart de ces associations médicamenteuses n'ont toutefois pas été étudiées chez l'être humain.Vis-à-vis de souches expérimentales du VHB, la concentration inhibitrice 50 % (CI50) de l'emtricitabine a été comprise entre 0,01 µmol/l et 0,04 µmol/l.

Résistance : Une résistance du VIH-1 à l'emtricitabine se développe à la suite de modifications au niveau du codon 184, qui se traduisent par la transformation de la méthionine en une valine (un intermédiaire isoleucine a également été observé) de la transcriptase inverse du VIH. Cette mutation du VIH-1 a été observée in vitro et chez des patients infectés par le VIH-1.Les virus résistants à l'emtricitabine ont présenté une résistance croisée à la lamivudine, mais ont conservé leur sensibilité aux autres inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) (zidovudine, stavudine, ténofovir, abacavir et didanosine), à tous les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) et à tous les inhibiteurs de protéase (IP). Les virus résistants à la zidovudine, à la didanosine et aux INNTI ont conservé leur sensibilité à l'emtricitabine (CI50 = 0,002 à 0,08 µmol/l).

Absorption : L'emtricitabine est absorbée de manière rapide et importante après administration orale, les concentrations plasmatiques maximales étant atteintes en 1 à 2 heures après l'administration. Chez 20 sujets infectés par le VIH traités par 200 mg d'emtricitabine sous forme de gélule une fois par jour, les concentrations plasmatiques maximales d'emtricitabine à l'état d'équilibre (Cmax), les concentrations résiduelles (Cmin) et l'aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps sur un intervalle de 24 heures entre les administrations (ASC) ont été respectivement de 1,8 µg/ml ± 0,7, 0,09 µg/ml ± 0,07 et 10,0 µg × h/ml ± 3,1. Les concentrations plasmatiques résiduelles à l'état d'équilibre ont atteint des valeurs environ quatre fois supérieures aux valeurs de la CI90in vitro pour l'activité anti-VIH.La biodisponibilité absolue de l'emtricitabine a été estimée à 93 % après administration d'EMTRICITABINE 200 mg gélules et à 75 % après administration d'EMTRICITABINE 10 mg/ml solution buvable.Dans une étude pilote chez l'enfant et une étude de bioéquivalence chez l'adulte, on a observé que la biodisponibilité d'EMTRICITABINE 10 mg/ml solution buvable représentait environ 80 % de celle d'EMTRICITABINE 200 mg gélules. La raison de cette différence de biodisponibilité entre ces formulations n'est pas connue. Compte tenu de cette différence de biodisponibilité, 240 mg d'emtricitabine administrés sous forme de solution buvable permettraient d'obtenir des concentrations plasmatiques similaires à celles observées après administration d'une gélule de 200 mg. C'est pourquoi les enfants qui pèsent au moins 33 kg peuvent prendre soit une gélule à 200 mg par jour, soit la solution buvable jusqu'à une dose maximale de 240 mg (24 ml), une fois par jour.L'administration d'EMTRICITABINE 200 mg gélules au cours d'un repas riche en graisses ou d'EMTRICITABINE 10 mg/ml solution buvable au cours d'un repas pauvre ou riche en graisses n'a pas affecté l'exposition systémique (ASC0-∞) à l'emtricitabine ; EMTRICITABINE 200 mg gélules et EMTRICITABINE 10 mg/ml solution buvable peuvent donc être administrés avec ou sans nourriture.

Distribution : La liaison in vitro de l'emtricitabine aux protéines plasmatiques humaines a été < 4 % et indépendante de la concentration sur l'intervalle 0,02-200 µg/ml. Le rapport moyen des concentrations plasma/sang a été d'environ 1,0 et le rapport moyen des concentrations sperme/plasma a été d'environ 4,0.Le volume apparent de distribution après administration intraveineuse d'emtricitabine a été de 1,4 l/kg ± 0,3, ce qui indique que l'emtricitabine diffuse largement dans l'ensemble de l'organisme vers les compartiments liquidiens aussi bien intracellulaires qu'extracellulaires.

Biotransformation : Le métabolisme de l'emtricitabine est limité. La biotransformation de l'emtricitabine comporte l'oxydation de la fonction thiol avec formation de 3'-sulfoxyde diastéréomères (environ 9 % de la dose) et conjugaison avec l'acide glucuronique pour former le 2'-O-glucuronide (environ 4 % de la dose).L'emtricitabine n'a pas inhibé in vitro le métabolisme des médicaments médié par les isoenzymes du CYP450 humain suivantes : 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 et 3A4.L'emtricitabine n'a pas non plus inhibé l'uridine-5'-diphosphoglucuronyl transférase (UDP-GT), l'enzyme responsable de la glucuronidation.

Élimination : L'emtricitabine est principalement excrétée par les reins, avec récupération complète de la dose dans les urines (environ 86 %) et les fèces (environ 14 %). Treize % de la dose d'emtricitabine ont été retrouvés dans les urines sous forme de trois métabolites. La clairance systémique de l'emtricitabine a été en moyenne de 307 ml/min (4,03 ml/min/kg). Après administration orale, la demi-vie d'élimination de l'emtricitabine est d'environ 10 heures.

Linéarité/non-linéarité : La pharmacocinétique de l'emtricitabine est proportionnelle à la dose sur l'intervalle de doses 25-200 mg après administration unique ou réitérée.

Pharmacocinétique intracellulaire : Dans une étude clinique, la demi-vie intracellulaire de l'emtricitabine-triphosphate dans les cellules mononucléées du sang périphérique (CMSP) a été de 39 heures. Les taux intracellulaires de triphosphate ont augmenté avec la dose mais ont atteint un plateau aux doses de 200 mg et plus.

Adulte insuffisant rénal : Les paramètres pharmacocinétiques ont été déterminés après administration d'une dose unique de 200 mg d'emtricitabine sous forme de gélule à 30 sujets non infectés par le VIH présentant des degrés divers d'insuffisance rénale. Les sujets étaient groupés selon la valeur initiale de la clairance de la créatinine (fonction rénale normale : > 80 ml/min ; insuffisance rénale légère : 50-80 ml/min ; insuffisance rénale modérée : 30-49 ml/min ; insuffisance rénale sévère : < 30 ml/min ; ou sujet fonctionnellement anéphrique nécessitant une hémodialyse : < 15 ml/min).L'exposition systémique à l'emtricitabine (moyenne ± écart type) est passée de 11,8 µg × h/ml ± 2,9 chez les sujets à fonction rénale normale à 19,9 µg × h/ml ± 1,1, 25,0 µg × h/ml ± 5,7 et 34,0 µg × h/ml ± 2,1 chez les patients atteints d'insuffisance rénale respectivement légère, modérée et sévère.Chez les patients atteints d'IRT sous hémodialyse, environ 30 % de la dose d'emtricitabine ont été retrouvés dans le dialysat sur une période de dialyse de 3 heures ayant débuté dans un délai de 1,5 heure après l'administration de l'emtricitabine (débit sanguin de 400 ml/min et débit du dialysat d'environ 600 ml/min).

Insuffisance hépatique : La pharmacocinétique de l'emtricitabine n'a pas été étudiée chez des sujets non infectés par le VHB présentant divers degrés d'insuffisance hépatique. D'une manière générale, la pharmacocinétique de l'emtricitabine chez les sujets infectés par le VHB a été comparable à celle retrouvée chez les sujets sains et chez les sujets infectés par le VIH.

Age : On ne dispose d'aucune donnée pharmacocinétique chez le sujet âgé (de plus de 65 ans).

Sexe : Bien que les Cmax et Cmin moyennes aient été environ 20 % supérieures et que l'ASC moyenne ait été 16 % supérieure chez les femmes que chez les hommes, cette différence n'a pas été considérée comme cliniquement significative.

Origine ethnique : Aucune différence pharmacocinétique cliniquement importante due à l'origine ethnique n'a été identifiée.

Population pédiatrique : D'une manière générale, la pharmacocinétique de l'emtricitabine chez l'enfant et l'adolescent (âgé de 4 mois à 18 ans) a été comparable à celle observée chez l'adulte.L'ASC moyenne chez 77 enfants et adolescents, recevant 6 mg/kg d'emtricitabine une fois par jour sous forme de solution buvable ou 200 mg d'emtricitabine une fois par jour sous forme de gélule, était similaire à l'ASC moyenne de 10,0 µg × h/ml obtenue chez 20 adultes recevant une gélule à 200 mg, une fois par jour.Dans une étude en ouvert, non comparative, des données pharmacocinétiques ont été obtenues chez 20 nouveau-nés de mères infectées par le VIH, lesquels ont reçu deux cures de 4 jours de solution buvable d'emtricitabine, à la dose de 3 mg/kg une fois par jour, entre l'âge d'une semaine et de 3 mois. Cette dose correspond à la moitié de la dose autorisée chez le nourrisson âgé de 4 mois et plus (6 mg/kg). La clairance corporelle totale apparente à l'état d'équilibre (CL/F) a augmenté avec l'âge sur la période d'étude de 3 mois, avec une diminution correspondante de l'ASC. L'exposition plasmatique à l'emtricitabine (ASC) chez les nourrissons âgés de 3 mois au plus, ayant reçu 3 mg/kg d'emtricitabine une fois par jour, était similaire à celle observée avec des doses quotidiennes de 6 mg/kg chez des adultes et des enfants âgés de 4 mois et plus infectés par le VIH.

Grossesse :Un nombre modéré de données chez la femme enceinte (entre 300 et 1000 grossesses) n'a mis en évidence aucune malformation ni effet toxique pour le fœtus ou le nouveau-né associé à l'emtricitabine. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence de toxicité sur la reproduction. La prescription d'emtricitabine peut être envisagée pendant la grossesse si nécessaire.

Allaitement :Il a été montré que l'emtricitabine est excrétée dans le lait maternel. Il n'existe pas de données suffisantes sur les effets de l'emtricitabine chez les nouveau-nés/nourrissons. Par conséquent, EMTRICITABINE ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.

En règle générale, il est déconseillé aux femmes infectées par le VIH d'allaiter leur enfant quelles que soient les circonstances, de manière à éviter la transmission du virus au nouveau-né.

Fertilité :Aucune donnée relative à l'effet de l'emtricitabine sur la fertilité chez l'être humain n'est actuellement disponible. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères de l'emtricitabine sur la fertilité.

L'administration de doses d'emtricitabine allant jusqu'à 1200 mg a été associée à la survenue des effets indésirables mentionnés ci-dessus .En cas de surdosage le patient devra être surveillé pour rechercher d'éventuels signes de toxicité et un traitement symptomatique adapté devra au besoin être mis en œuvre.On peut éliminer jusqu'à 30 % de la dose d'emtricitabine par hémodialyse. On ignore si l'emtricitabine peut être éliminée par dialyse péritonéale.