Инструкция по применению - Фтизамакс

Туберкулез (любой локализации, в первый период интенсивного лечения).

Изониазид. Изониазид оказывает бактерицидное действие на активно делящиеся клетки Mycobacterium tuberculosis, угнетая синтез миколевых кислот, являющихся компонентом клеточной стенки микобактерий. Для Mycobacterium tuberculosis минимальная ингибирующая концентрация изониазида составляет 0.05-0.025 мг/л.

Пиразинамид действует бактерицидно на внутриклеточные микобактерий, а также Micobacterium tuberculosis на разных стадиях ее развития, хорошо проникает в очаги туберкулезного поражения. Минимальная ингибирующая концентрация пиризинамида составляет 20 мг/л. Пиразинамид не действует на атипичные микобактерий.

Рифампицин - антибиотик широкого спектра действия, ингибирует ДНК-зависимую РНК-полимеразу. При туберкулезе рифампицин оказывает бактерицидное действие, как на внутриклеточные, так и на внеклеточные микроорганизмы. При монотерапии отличается быстрым развитием резистентности микобактерий.

Изониазид. Быстро и полно абсорбируется при приеме внутрь, пища снижает абсорбцию и биодоступность, на значение которой большое влияние оказывает эффект "первого прохождения" через печень. Значение C_max в плазме крови после приема внутрь однократной дозы 300 мг - 3-7 мкг/мл. Связывание с белками незначительная - до 10 %. Объем распределения - 0.57-0.76 л/кг. Хорошо распределяется по всему организму, проникая во все ткани и жидкости, включая цереброспинальную, плевральную, асцитическую; высокие концентрации создаются в легочной ткани, почках, печени, мышцах, слюне и мокроте. Проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко. Подвергается метаболизму в печени путем ацетилирования с образованием неактивных продуктов. В печени ацетилируется N-ацетилтрансферазой с образованием N-ацетилизониазида, который затем превращается в изоникотиновую кислоту и моноацетилгидразин, оказывающий гепатотоксическое действие путем образования системой цитохрома Р450 при N-гидроксилировании активного промежуточного метаболита. Проходит через гематоплацентарный барьер, определяется в плазме крови плода в концентрациях, сопоставимых или превышающих концентрации в плазме крови матери.

Пиразинамид. Быстро и полностью всасывается в ЖКТ с достижением максимальной концентрации в плазме через 1-2 ч. Связывание с белками плазмы - 10-20 %. Хорошо проникает в ткани и органы. Метаболизируется в печени, где вначале образуется активный метаболит - пиразиноевая кислота, который в дальнейшем превращается в неактивный метаболит - 5-гидроксипиразиноевую кислоту. T_1/2 - 8-9 ч. Выводится почками: в неизмененном виде - 3 %, в виде пиразиноевой кислоты - 33 %, в виде других метаболитов - 36 %. Удаляется при гемодиализе. В незначительных количествах выделяется с грудным молоком.

Рифампицин. Абсорбция - быстрая, прием пищи уменьшает всасывание препарата. При приеме внутрь натощак 600 мг C_max - 10 мкг/мл достигается через 2-3 ч. В случае приема вместе с пищей абсорбция рифампицина, снижается на 30 %. Примерно 60-80 % от принятой дозы связывается с белками плазмы. Быстро распределяется по органам и тканям (наибольшая концентрация в печени и почках), проникает в костную ткань, концентрация в слюне - 20 % от концентрации в плазме. Кажущийся объем распределения - 1.6 л/кг у взрослых и 1.1 л/кг - у детей. Проникает через плацентарный барьер и выделяется с грудным молоком. Метаболизируется в печени с образованием фармакологически активного метаболита - 25-О-деацетилрифампицина. Через несколько дней приема биодоступность уменьшается и T_1/2 после многократного приема 600 мг укорачивается до 1-2 ч. Выводится преимущественно с желчью, 80 % - в виде метаболита; почками - 20 %. Количество рифампицина, выводящегося почками в неизмененном виде, зависит от величины принятой дозы и составляет 4-20 % от принятой дозы.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, редко - чрезмерная утомляемость или слабость, раздражительность, эйфория, бессонница, парестезии, онемение конечностей, периферическая невропатия, неврит зрительного нерва, полиневрит, психозы, изменение настроения, снижение остроты зрения, депрессия, атаксия, дезоринтация. У больных эпилепсией могут учащаться припадки.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердцебиение, стенокардия, повышение АД.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, гастралгия, токсический гепатит, диарея, снижение аппетита, эрозивный гастрит, псевдомембранозный колит; повышение активности печеночных трансаминаз в сыворотке крови, гипербилирубинемия, гепатит.

Со стороны мочевыделительной системы: нефронекроз, интерстициальный нефрит, дизурия.

Со стороны органов кроветворения и системы гемостаза: тромбоцитопения, сидеробластная анемия, вакуолизация эритроцитов, порфирия, гиперкоагуляция, спленомегалия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, миалгия.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, гипертермия, артралгия, крапивница, эозинофилия, ангионевротический отек, бронхоспазм, лихорадка.

Прочие: очень редко - гинекомастия, меноррагия, склонность к кровотечениям и кровоизлияниям,лейкопения, дисменорея, индукция порфирии, миастения, гиперурикемия, обострение подагры, фотосенсибилизация.

— гиперчувствительность к препарату;

— легочно-сердечная недостаточность II-III степени;

— нарушения функции печени;

— острые заболевания печени;

— желтуха;

— острый гепатит;

— нарушение функции почек;

— подагра, гиперурикемия;

— пурпура;

— фенилкетонурия;

— беременность (I триместр), период лактации;

— дети с массой тела меньше 7 кг.

С осторожностью. При беременности. Лицам пожилого возраста. При хроническом алкоголизме и психозе.

Применение противопоказано при беременности и в период лактации.

Применение противопоказано детям с массой тела меньше 7 кг.

Применение противопоказано при хронической почеченой недостаточности.

Применение противопоказано при острых заболеваниях печени различного генеза.

Симптомы: отек легких, спутанность сознания, судороги, периферическая нейропатия, нарушение функции печени, тошнота, рвота, нарушение зрения и слуха, невнятная речь, угнетение дыхания, ступор, кома.

Лечение: промывание желудка, назначение активированного угля; симптоматическая терапия, форсированный диурез, искусственная вентиляция легких, внутривенно -барбитураты короткого действия, пиридоксин, осмотические диуретики, натрия бикарбонат при развитии метаболического ацидоза.

Изониазид

Преднизолон может существенно снижать концентрацию изониазида в плазме крови. Антацидные лекарственные препараты (особенно аллюминийсодержащие) замедляют всасывание и снижают концентрацию изониазида в крови (антациды следует принимать не ранее чем через 1 ч после приёма изониазида).

Изониазид повышает частоту и тяжесть нарушений функции печени в комбинации с рифампицином у больных с предшествующими заболеваниями печени.

Изониазид повышает концентрацию фенитоина в крови, усиливая его побочные действия, такие как сонливость и атаксия, снижает эффективность пероральных комбинированных контрацептивных лекарственных средств, глипизида, толбутамида, толазамида, тиамина; подавляет выведение триазолама; снижает содержание ионов цинка (Zn²⁺) в крови. Изониазид усиливает действие производных кумарина, индандиона, бензодеазепинов, карбамазепина, теофиллина, поскольку снижает их метаболизм.

Изониазид повышает концентрацию вальпроевой кислоты в крови (необходим контроль концентрации вальпроевой кислоты: может потребоваться коррекция режима дозирования).

При комбинировании изониазида с парацетамолом возрастает гепато- и нефро-токсичности.

Изониазид снижает метаболические превращения и повышает концентрацию в крови алфентанила.

Циклосерин и дисульфирам усиливают неблагоприятные центральные эффекты изониазида.

Сочетание изониазида с пиридоксином снижает опасность развития периферических невритов.

С осторожностью следует комбинировать изониазид с потенциально нейро-, гепато- и нефротоксичными препаратами из-за опасности усиления побочного эффекта.

Пиразинамид

При одновременном применении с лекарственными препаратами, блокирующими канальцевую секрецию, возможно снижение их выведения и усиление токсических реакций.

Усиливает противотуберкулезное действие ломефлоксацина.

Вероятность развития гепатотоксического действия увеличивается при совместном применении с рифампицином.

Рифампицин

Рифампицин ускоряет метаболизм фенитоина, хинидина, пероральных антикоагулянтов и противогрибковых препаратов.

Антихолинергические лекарственные средства и кетоконазол снижают биодоступность рифампицина.

Препараты аминосалициловой кислоты назначают спустя 4 ч после приёма рифампицина. Антациды, опиаты снижают биодоступность рифампицина.

Рифампицин снижает активность пероральных гипогликемических препаратов, пероральных гормональных контрацептивов, препаратов наперстянки, антиаритмических лекарственных средств (пирменол, хинидин, токаинид), глюкокортикостероидов, дапсона, гидантоинов (фенитоин), гексобарбитала, нортриптилина, бензодиазепинов, половых гормонов, теофиллина, хлорамфеникола, интраконазола, циклоспорина А, бета-адреноблокаторов, эналаприла, циметидина и пероральных непрямых антикоагулянтов.

При одновременном применении рифампицина (600 мг/сут), ритонавира (100 мг 2 раза/сут) и сангвинавира (1000 мг), возможно развития тяжелой гепатотоксичности. При совместном применении рифампицин значительно уменьшает плазменные концентрации атазанавира, дарунавира, фосампренавира, сангвинавира и типранавира, что может привести к снижению противовирусной активности.

Рифампицин повышает скорость выведения бромсульфалеина.

Запрещается употребление этанола и/или алкогольных напитков при приеме препарата.

Нельзя прерывать (случайно или намеренно) прием препарата без согласования с врачом. Употребление в пищу сыра (швейцарский и чеширский), рыбы (тунец, сарданелла и др.) и некоторых других продуктов на фоне приема изониазида может сопровождаться ощущением жара или ознобом, покраснением и зудом кожи, сердцебиением, потливостью, головной болью, головокружением вследствие нарушения изониазидом метаболизма тирамина и гистамина.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата у ослабленных больных, больных с недостаточной массой тела и пожилого возраста в связи с повышенным риском развития токсических явлений.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с алкоголизмом или психическими заболеваниями в связи с повышенным риском развития нежелательных реакций.

Перед началом лечения и каждые 2-4 недели в процессе лечения определяют содержание аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы. При повышении уровня печеночных ферментов, препарат отменяют. Возобновляют лечение после нормализации показателей. Возможно дополнительно принимать витамин В₆.

Пиразинамид ухудшает течение подагры и сахарного диабета, необходим контроль функции почек и уровня мочевой кислоты. В случае стойкой гиперурикемии и обострения подагрического артрита препарат отменяют.

В период лечения не применяют микробиологические методы определения концентрации фолиевой кислоты и цианокобаламина (витамина В₁₂) в сыворотке крови.

В период лечения не следует применять бромсульфалеиновый тест (ложноположительные результаты).

При длительном приеме проводят периодический контроль функции печени и почек, картины периферической крови и осмотр офтальмолога.

В процессе лечения рекомендуется дополнительный прием эргокальциоферола (витамина D) для профилактики нарушений обмена кальция и фосфора.

При назначении в последние недели беременности возможно послеродовое кровотечение у матери и кровотечение у новорожденного (лечение - витамин К (метадиона натрия бисульфит)). Женщинам в период лечения рекомендуется использовать негормональные методы контрацепции. Рифампицин окрашивает кожу, мокроту, пот, кал, слезную жидкость, мочу, мягкие контактные линзы в оранжево-красный цвет.

Препарат не обладает особенностями действия при первом приеме или при его отмене. Ни при каких обстоятельствах не следует самостоятельно без рекомендации врача преждевременно прекращать или временно прерывать начатый курс лечения или принимать препарат нерегулярно.

При пропуске приема одной дозы если вы принимаете препарат один раз в день, необходимо принять следующую дозу препарата в то время, когда вы вспомнили о том, что пропустили прием препарата. Если вы принимаете препарат больше, чем один раз в день при пропуске приема одной дозы необходимо принять следующую дозу препарата в установленное время. Не следует принимать удвоенную дозу препарата.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами

Способность препарата влиять на скорость психомоторных реакций и на способность управлять транспортными или другими техническими средствами не изучена. Следует соблюдать осторожность при занятии потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстрых психомоторных реакций.