Инструкция по применению - Калетра

Внутрь. Раствор для приема внутрь Калетра следует принимать во время еды.

Дозу отмеряют с помощью калиброванного шприца (дозатора).

Взрослые

Препарат Калетра применяется в дозе:

400/100 мг ( 5 мл раствора) 2 раза/сут или 800/200 мг (10 мл раствора) 1 раз/сут у пациентов с не более чем 2 мутациями, связанными с развитием резистентности к лопинавиру. Применение препарата Калетра 1 раз/сут у пациентов с более чем 2 мутациями, связанными с развитием резистентности к лопинавиру, изучено недостаточно, и поэтому противопоказано.

Сопутствующая терапия

Совместное применение препарата Калетра 1 раз/сут с препаратами карбамазепин, фенобарбитал или фенитоин противопоказано.

Омепразол и ранитидин. Применение препарата Калетра в лекарственной форме раствор для приема внутрь в сочетании с омепразолом и ранитидином не требует коррекции дозы.

Эфавиренз, невирапин, ампренавир или нелфинавир. Если предполагается снижение чувствительности к лопинавиру (на основании анамнеза или лабораторных данных), то при сочетании с эфавирензом, невирапином, ампренавиром или нелфинавиром рекомендуется увеличение дозы препарата Калетра до 533/133 мг (6.5 мл раствора) 2 раза/сут. Одновременное применение препарата Калетра 1 раз/сут с эфавирензом, невирапином, ампренавиром или нелфинавиром противопоказано

Дети

Чтобы избежать токсических эффектов этанола и пропиленгликоля при применении препарата Калетра (раствор для приема внутрь) у детей, следует учитывать общее количество этих веществ, поступающих в организм при применении содержащих их лекарственных препаратов, в т.ч. препарата Калетра.

У детей в возрасте от 6 мес до 12 лет с массой тела от 7 кг до 15 кг рекомендуемая доза препарата Калетра (раствор для приема внутрь) составляет 12/3 мг/кг, а с массой тела от 15 кг до 40 кг - 10/2.5 мг/кг (что эквивалентно 230/57.5 мг/м²); препарат Калетра назначают во время еды; максимальная доза у детей с массой тела более 40 кг не должна превышать 400/100 мг (5 мл раствора) 2 раза/сут. Применение препарата Калетра 1 раз/сут у детей не изучалось.

Врач должен рассчитывать адекватную дозу в мг для каждого ребенка в возрасте до 12 лет и определять соответствующий объем раствора. В таблице 1 содержатся рекомендации по подбору дозы препарата Калетра (раствор для приема внутрь) в зависимости от массы тела у детей.

Таблица 1. Рекомендации по подбору дозы препарата Калетра в зависимости от массы тела у детей.

Масса тела (кг)	Доза (мг/кг)*	Объем раствора для приема внутрь (80 мг лопинавира/20 мг ритонавира в 1 мл)
Без эфавиренза, невирапина, ампренавира или нелфинавира
7-15 кг	12 мг/кг 2 раза/сут
7-10 кг		1.25 мл 2 раза/сут
10-15 кг		1.75 мл 2 раза/сут
15-40 кг	10 мг/кг 2 раза/сут
15-20 кг		2.25 мл 2 раза/сут
20-25 кг		2.75 мл 2 раза/сут
25-30 кг		3.5 мл 2 раза/сут
30-35 кг		4.0 мл 2 раза/сут
35-40 кг		4.75 мл 2 раза/сут
Более 40 кг	доза для взрослого	5.0 мл 2 раза/сут

*дозу подбирают с учетом содержания лопинавира в растворе лопинавир/ритонавир (80/20 мг/мл).

Примечание: у детей в возрасте старше 12 лет рекомендации по дозированию соответствуют таковым у взрослых.

Сопутствующая терапия

Если у детей от 6 месяцев до 12 лет предполагается снижение чувствительности к лопинавиру (на основании анамнеза или лабораторных данных), то при сочетании с эфавирензом, невирапином, ампренавиром или нелфинавиром рекомендуется увеличение дозы препарата Калетра до 13/3.25 мг/кг 2 раза/сут у детей с массой тела от 7 кг до 15 кг и до 11/2.75 мг/кг 2 раза/сут у детей с массой тела от 15 кг до 45 кг (примерно 300/75 мг/м²). Максимальная доза у детей с массой тела более 45 кг не должна превышать 533/133 мг 2 раза/сут. В Таблице 2 содержатся рекомендации по подбору доз препарата Калетра (раствор для приема внутрь) в зависимости от массы тела при применении препарата в комбинации с эфавирензом, невирапином, ампренавиром или нелфинавиром у детей.

Таблица 2. Рекомендации по подбору дозы препарата Калетра в комбинации с эфавирензом, невирапином, ампренавиром или нелфинавиром в зависимости от массы тела у детей.

Масса тела (кг)	Доза (мг/кг)*	Объем раствора для приема внутрь (80 мг лопинавира/20 мг ритонавира) в 1 мл
С эфавирензом, невирапином, ампренавиром или нелфинавиром
7-15 кг	13 мг/кг2 раза/сут
7-10 кг		1.5 мл 2 раза/сут
10-15 кг		2 мл 2 раза/сут
15-45 кг	11 мг/кг2 раза/сут
15-20 кг		2.5 мл 2 раза/сут
20-25 кг		3.25 мл 2 раза/сут
25-30 кг		4 мл 2 раза/сут
30-35 кг		4.5 мл 2 раза/сут
35-40 кг		5 мл 2 раза/сут
40-45 кг		5.75 мл 2 раза/сут
Более 45 кг	Взрослая доза	6.5 мл 2 раза/сут
* Дозу подбирают с учетом содержания лопинавира в растворе лопинавир/ритонавир (80/20 мг/мл). Примечание: у детей в возрасте старше 12 лет рекомендации по дозированию соответствуют таковым у взрослых.

Рекомендации по дозированию на основании площади поверхности тела (м²)

Дети в возрасте от 6 месяцев: рекомендуемая доза препарата Калетра составляет 230/57.5 мг/м² 2 раза/сут во время еды, максимальная доза - 400/100 мг 2 раза/сут. Для некоторых детей, одновременно получающих эфавиренз, невирапин, ампренавир или нелфинавир, эта доза может быть недостаточна. В таких случаях возможно ее увеличение до 300/75 мг/м².

Таблица 3. Рекомендации по применению раствора для приема внутрь Калетра у детей.

Площадь поверхности тела (м2)*	230/57.5 мг/м2 2 раза/сут
0.25	0.7 мл (57.5/14.4 мг) 2 раза/сут
0.4	1.2 мл (92/23 мг) 2 раза/сут
0.5	1.4 мл (115/28.8 мг) 2 раза/сут
0.75	2.2 мл (172.5/43.1 мг) 2 раза/сут
0.8	2.3 мл (184/46 мг) 2 раза/сут
1	2.9 мл (230/57.5 мг) 2 раза/сут
1.25	3.6 мл (287.5/71.9 мг) 2 раза/сут
1.3	3.7 мл (299/74.8 мг) 2 раза/сут
1.4	4 мл (322/80.5 мг) 2 раза/сут
1.5	4.3 мл (345/86.3 мг) 2 раза/сут
1.75	5 мл (402.5/100.6 мг) 2 раза/сут

* Площадь поверхности тела (ППТ) может быть рассчитана по следующей формуле: ППТ (м²)= квадратный корень из (рост в см × масса тела в кг/3600).

Особые группы пациентов

Применение у пациентов пожилого возраста. Количество пациентов в возрасте 65 лет и старше было недостаточным для оценки возможных отличий их ответа на лечение лопинавиром/ритонавиром по сравнению с таковым у пациентов более молодого возраста. При применении лопинавира/ритонавира у пациентов пожилого возраста следует соблюдать осторожность, учитывая повышенную частоту снижения функции печени, почек или сердца, сопутствующие заболевания и сопутствующую терапию.

Печеночная недостаточность. Лопинавир/ритонавир преимущественно метаболизируется и выводится печенью, поэтому следует соблюдать осторожность при применении лопинавира/ритонавира у пациентов с печеночной недостаточностью. Применение лопинавира/ритонавира у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени не изучалось .

синдром приобретенного иммунодефицита человека (ВИЧ-инфекция) у взрослых и детей в возрасте от 6 месяцев в составе комбинированной антиретровирусной терапии.

Комбинированный противовирусный препарат, который содержит в своем составе лопинавир и ритонавир.

Лопинавир является ингибитором протеазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2 и обеспечивает противовирусную активность препарата Калетра. Ингибирование ВИЧ-протеаз препятствует синтезу белков вируса, что приводит к образованию незрелого и неспособного к инфицированию вируса.

Ритонавир - ингибитор аспартил-протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2, активный пептидомиметик. Ингибирование ВИЧ-протеаз препятствует разрыву gag-pol связи полипротеина, что также приводит к образованию незрелого и неспособного к инфицированию вируса. Ритонавир обладает селективным сродством к ВИЧ-протеазе и проявляет незначительную активность в отношении аспартил-протеазы человека.

Он ингибирует опосредованный ферментом CYP3A метаболизм лопинавира в печени, в результате чего повышается концентрация лопинавира в плазме крови.

Резистентность

Развитие резитентности к лопинавиру/ритонавиру изучалось как у пациентов, не получавших ранее антиретровирусную терапию, так и у пациентов, получавших ранее антиретровирусные препараты (в т.ч. ингибиторы протеазы).

В клинических исследованиях противовирусной активности лопинавира/ритонавира у ВИЧ-инфицированных взрослых и детей, не получавших ранее антиретровирусную терапию, не выявлено ни одной мутации, связанной со снижением чувствительности и развитием резистентности к лопинавиру.

Во II фазе клинических исследований препарата Калетра среди 227 ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших и не получавших ранее антиретровирусную терапию, у 4 из 23 пациентов с вирусологической неэффективностью терапии (РНК ВИЧ>400 копий/мл) было обнаружено снижение чувствительности к лопинавиру через 12-100 недель терапии Калетрой; 3 из 4 пациентов получали ранее один ингибитор протеазы (нелфинавир, саквинавир, индинавир), 1 из 4 пациентов - комбинированную терапию ингибиторами протеазы (индинавир, саквинавир, ритонавир). Все 4 пациента имели, по крайней мере, 4 мутации, ассоциированные с резистентностью к ингибиторам протеаз до начала терапии Калетрой. Дальнейшее повышение вирусной нагрузки было связано с появлением дополнительных мутаций, связанных с развитием резистентности к ингибиторам протеазы. Однако, этих данных недостаточно для идентификации мутаций ответственных за развитие резистентности к лопинавиру.

Перекрестная резистентность

Имеется недостаточно информации о развитии перекрестной резистентности во время терапии лопинавиром/ритонавиром.

В исследовании in vitro изучали активность лопинавира в отношении 112 клинических штаммов, выделенных у пациентов, у которых уровень РНК ВИЧ превышал 1000 копий/мл, несмотря на терапию одним или несколькими ингибиторами протеазы. Были идентифицированы следующие мутации гена протеазы ВИЧ, которые ассоциировались со снижением чувствительности к лопинавиру in vitro: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V и L90M).

Клиническое значение снижения чувствительности к лопинавиру in vitro изучали на основании вирусологического ответа на терапию лопинавиром/ритонавиром в зависимости от исходного генотипа и фенотипа вируса у 56 пациентов с РНК ВИЧ выше 1000 копий/мл, получавших ранее терапию нелфинавиром, индинавиром, саквинавиром или ритонавиром (исследование М98-957). В этом исследовании пациентам назначали лопинавир/ритонавир в одной из двух доз в комбинации с эфавирензом и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. До начала терапии ЕС₅₀ (концентрация препарата, необходимая для подавления репликации 50% вирусов) лопинавира в отношении 56 штаммов вируса была в 0.5-96 раз выше ЕС₅₀ для вируса дикого типа. У 55% (31/56) штаммов вируса определялось снижение чувствительности к лопинавиру более чем в 4 раза, при этом среднее снижение чувствительности к лопинавиру среди 31 штамма - в 27.9 раза.

Через 48 недель после начала терапии лопинавиром/ритонавиром, эфавирензом и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы концентрация РНК ВИЧ≤400 копий/мл определялась у 93% (25/27), 73% (11/15) и 25% (2/8) пациентов, у которых исходная чувствительность к лопинавиру была снижена в ≤10 раз, 10-40 раз и ≥40 раз соответственно. В указанных группах концентрация РНК ВИЧ была ≤50 копий/мл у 81% (22/27), 60% (9/15) и 25% (2/8) пациентов соответственно.

Кроме того, концентрация РНК ВИЧ в плазме была ≤400 копий/мл у 91% (21/23) пациентов, у которых исходные штаммы вирусов содержали до 5 мутаций, ассоциирующихся с резистентностью к ингибиторам протеазы. В 13 из 23 случаев мутации определялись в положениях 82, 84 и/или 90. Концентрация РНК ВИЧ ≤400 копий/мл наблюдалась у 63% (17/27) пациентов, у которых исходные штаммы вирусов содержали 6 или более мутаций, в т.ч. в положениях 82, 84 и/или 90.

Однако для идентификации мутаций, ассоциирующихся с резистентностью к лопинавиру, необходимы дополнительные исследования.

Фармакокинетику лопинавира в комбинации с ритонавиром изучали у здоровых добровольцев и у ВИЧ-инфицированных пациентов; существенных различий между двумя группами не выявили. Лопинавир практически полностью метаболизируется под действием изоферментов CYP3A. Ритонавир ингибирует метаболизм лопинавира и вызывает увеличение его концентрации в плазме. При применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза/сут средние равновесные концентрации (C_ss) лопинавира в плазме у ВИЧ-инфицированных пациентов в 15-20 раз превышали таковые ритонавира, а концентрация ритонавира в плазме составляла менее 7% от концентрации при приеме ритонавира в дозе 600 мг 2 раза/сут. EC₅₀ лопинавира in vitro примерно в 10 раз ниже таковой ритонавира. Таким образом, противовирусная активность комбинации лопинавира и ритонавира определяется лопинавиром.

Всасывание

У ВИЧ-положительных пациентов, получавших лопинавир/ритонавир в дозе 400/100 мг 2 раза/сут во время еды в течение 3 недель, средняя максимальная концентрация (C_max) лопинавира в плазме составляла 9.8±3.7 мкг/мл и достигалась примерно через 4 ч после приема. Средняя C_ss (утром перед приемом очередной дозы) составляла в среднем 7.1±2.9 мкг/мл, а минимальная концентрация (C_min) - 5.5±2.7 мкг/мл. AUC лопинавира в течение 12 ч составляла в среднем 92.6±36.7 мкг×ч/мл. Абсолютная биодоступность лопинавира в комбинации с ритонавиром не установлена.

Влияние пищи на всасывание препарата

При однократном приеме таблеток лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг с пищей AUC и C_max значительно не изменялись по сравнению с таковыми при приеме препарата натощак. AUC увеличивается при приеме таблеток вместе с пищей с умеренным содержанием жира (500-682 ккал, 23-25% калорийности за счет жира ) и высоким содержанием жира (872 ккал, 56% калорийности за счет жира) на 26.9% и 18.9% соответственно по сравнению с приемом натощак. C_max увеличивается на 17.6 % при приеме таблеток с умеренно жирной пищей, высокое содержание жира в пище существенно не изменяет C_max. Поэтому таблетки лопинавир/ритонавир можно применять независимо от приема пищи.

Распределение

В равновесном состоянии связывание лопинавира с белками плазмы составляет приблизительно на 98-99%. Лопинавир связывается как с альфа₁-кислым гликопротеином, так и с альбумином, однако обладает более высоким сродством к альфа₁-кислому гликопротеину. В равновесном состоянии связывание лопинавира с белками плазмы остается постоянным при концентрациях, которые устанавливаются в крови после приема препарата в дозе 400/100 мг 2 раза/сут и является сопоставимым у здоровых добровольцев и ВИЧ-положительных пациентов.

Метаболизм

Лопинавир первично подвергается интенсивному окислительному метаболизму при участии изоферментов системы цитохрома Р450 гепатоцитов почти исключительно под воздействием изофермента CYP3A. Ритонавир представляет собой мощный ингибитор изофермента CYP3A, ингибирует метаболизм лопинавира, что обеспечивает увеличение концентрации лопинавира в плазме крови. Было обнаружено 13 окислительных метаболитов лопинавира в плазме крови человека, 4-оксо и 4-гидроксиметаболитные изомерные пары являются основными метаболитами, обладающими противовирусной активностью. После однократного приема 400/100 мг лопинавира/ритонавира, меченого ¹⁴С-лопинавиром, 89% радиоактивности в плазме было связано с неизмененным препаратом. Концентрации лопинавира перед приемом очередной дозы со временем снижаются и стабилизируются приблизительно через 10-16 дней.

Выведение

После однократного приема лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг через 8 дней около 10.4±2.3% от принятой дозы лопинавира обнаруживается в моче и 82.6±2.5% от принятой дозы обнаруживается в кале, причем неизмененный лопинавир составляет соответственно 2.2% и 19.8%. После многократного приема менее 3% дозы лопинавира экскретируется в неизмененном виде почками. Клиренс лопинавира при приеме внутрь составляет 5.98±5.75 л/ч.

Применение 1 раз/сут

Фармакокинетика лопинавира/ритонавира при приеме 1 раз/сут изучалась у ВИЧ-инфицированных пациентов, не получавших ранее антиретровирусную терапию. Лопинавир/ритонавир 800/200 мг применяли в комбинации с эмтрицитабином в дозе 200 мг и тенофовиром в дозе 300 мг. Все препараты применяли 1 раз/сут. При применении лопинавира/ритонавира в дозе 800/200 мг 1 раз/сут во время еды в течение 4 недель C_max лопинавира достигалась примерно через 6 ч после приема и составляла в среднем 11.8±3.7 мкг/мл. Средняя C_ss (перед приемом утренней дозы) составляла 3.2±2.1 мкг/мл, а C_min в пределах интервала дозирования - 1.7±1.6 мкг/мл. AUC лопинавира в течение суток равнялась в среднем 154.1±61.4 мкг×ч/мл.

Особые группы

Пол, раса и возраст. Фармакокинетика лопинавира у пожилых людей не изучалась. У взрослых фармакокинетика не зависела от пола. Клинически значимой зависимости фармакокинетики от расы также не установлено.

Почечная недостаточность. Фармакокинетика лопинавира не изучалась у пациентов с почечной недостаточностью. Однако почечный клиренс лопинавира незначительный, поэтому нет оснований ожидать снижения общего клиренса препарата при наличии почечной недостаточности.

Нарушение функции печени. Лопинавир метаболизируется и выводится в основном печенью. При повторном применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза/сут у пациентов, инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита С с нарушением функции печени средней или легкой степени тяжести отмечено увеличение AUC и C_max лопинавира на 30% и 20% соответственно, по сравнению с таковыми у ВИЧ-инфицированных пациентов с нормальной функцией печени. Связывание лопинавира с белками плазмы у пациентов с нарушением функции печени средней или легкой степени тяжести было несколько ниже, чем у пациентов контрольной группы (99.09 и 99.31% соответственно). Фармакокинетика лопинавира/ритонавира не изучалась у пациентов с тяжелым нарушением функции печени.

Беременность и послеродовой период

Фармакокинетические данные показывают, что наблюдается небольшое уменьшение AUC и С_max лопинавира у беременных женщин в III триместре беременности по сравнению со II триместром беременности.

Фармакокинетические данные, полученные у ВИЧ-1-инфицированных беременных женщин, получающих лопинавир/ритонавир таблетки, покрытые пленочной оболочкой 400/100 мг 2 раза в сутки, представлены в следующей таблице ниже:

Средние фармакокинетические параметры лопинавира в равновесном состоянии у ВИЧ-1-инфицированных беременных женщин
Фармакокинетический параметр	II триместрn=171	III триместрn=23	Послеродовой периодn=172
AUC0-12 (мкг×ч/мл)	68.7 (20.6)	61.3 (22.7)	94.3 (30.3)
Сmax	7.9 (21.1)	7.5 (18.7)	9.8 (24.3)
Cpredose3 (мкг/мл)	4.7 (25.2)	4.3 (39.0)	6.5 (40.4)
1 — n=18 для Сmax.2 — n=16 для Cpredose.3 — концентрация препарата (в сыворотке крови) непосредственно перед применением очередной дозы.

Взрослые

Наиболее частыми побочными эффектами, связанными с применением лопинавира/ритонавира, являлись диарея, тошнота, рвота, гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия. Диарея, тошнота и рвота могут возникать уже в начале терапии, в то время как гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия могут развиться позднее.

Умеренно выраженные и серьезные побочные эффекты приведены ниже с указанием частоты: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100).

Со стороны иммунной системы: часто - реакции гиперчувствительности, в т.ч. крапивница и ангионевротический отек; нечасто - синдром восстановления иммунитета.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота; часто - рвота, боль в животе (в верхних и нижних отделах), гастроэнтерит, колит, диспепсия, панкреатит, гастроэзофагеальный рефлюкс, геморрой, метеоризм, вздутие живота, гепатит, гепатомегалия, холангит, стеатоз печени; нечасто - запор, стоматит, язвы слизистой оболочки полости рта, дуоденит, гастрит, желудочно-кишечное кровотечение (в т.ч. ректальное кровотечение), сухость во рту, язвы желудка и кишечника, недержание кала.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, мигрень, бессонница, невропатия периферическая невропатия, головокружение, тревожность; нечасто - агевзия, судороги, тремор, цереброваскулярные нарушения, нарушения сна, снижение либидо.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - артериальная гипертензия; нечасто - атеросклероз, инфаркт миокарда, AV-блокада, недостаточность трехстворчатого клапана, тромбоз глубоких вен; частота неизвестна - увеличение интервала PR.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто - сыпь (в т.ч. макуло-папулезная), дерматит, экзема, себорея, усиленное потоотделение в ночное время, зуд; нечасто - алопеция, капиллярит, васкулит; частота неизвестна - липодистрофия и перераспределение подкожно-жировой клетчатки.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто - скелетно-мышечная боль (в т.ч. артралгия и боль в спине), миалгия, мышечная слабость, спазмы мышц; нечасто - рабдомиолиз, остеонекроз.

Метаболические нарушения и нарушения со стороны эндокринной системы: часто - гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, снижение массы тела, снижение аппетита, сахарный диабет; нечасто - увеличение массы тела, лактацидоз, повышение аппетита, мужской гипогонадизм; частота неизвестна - инсулинорезистентность.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - почечная недостаточность; нечасто - гематурия, нефрит.

Со стороны репродуктивной системы: часто - эректильная дисфункция, аменорея, меноррагия.

Со стороны системы кроветворения: часто - анемия, лейкопения, нейтропения, лимфаденопатия.

Со стороны органов чувств: нечасто - вестибулярное головокружение, шум в ушах, нарушения зрения.

Инфекции: очень часто - инфекции верхних дыхательных путей; часто - инфекции нижних дыхательных путей, инфекции кожи и подкожной жировой клетчатки, в т.ч. целлюлит, фолликулит, фурункулез.

Общие реакции: часто - слабость, астения.

Изменение лабораторных показателей: увеличение концентрации глюкозы, мочевой кислоты, общего холестерина, общего билирубина, триглицеридов, повышение активности АСТ, АЛТ, ГГТ, липазы, амилазы, КФК, снижение концентрации неорганического фосфора, гемоглобина, снижение КК.

Дети

Профиль побочных эффектов у детей в возрасте от 6 мес до 12 лет был сходен с таковым у взрослых. Чаще всего наблюдались сыпь, дисгевзия, рвота, диарея.

Со стороны лабораторных показателей у детей зарегистрированы следующие изменения: увеличение содержания общего билирубина, общего холестерина, повышение активности амилазы, повышение активности АСТ, АЛТ, нейтропения, тромбоцитопения, повышение или понижение содержания натрия.

При применении лопинавира/ритонавира были также зарегистрированы отдельные случаи гепатита, токсического эпидермального некролиза, синдрома Стивенса-Джонсона, многоформной экссудативной эритемы и брадиаритмии.

Описание отдельных побочных эффектов

Синдром Кушинга был отмечен у пациентов, получающих ритонавир и принимающих интраназально или ингаляционно флутиказона пропионат. Данный эффект потенциально может иметь место и в случае применения других кортикостероидов, метаболизирующихся посредством цитохрома P450, например, будесонидом.

Повышение активности КФК, миалгия, миозит, а также в редких случаях рабдомиолиз были зафиксированы при лечении ингибиторами протеаз, особенно в сочетании с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунным дефицитом во время начала комбинированной антиретровирусной терапии (кАРТ) могут возникнуть бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось об аутоиммунных нарушениях (таких как диффузный токсический зоб), время начала которых, однако, более вариабельно — заболевание может начаться через продолжительный срок после начала лечения.

Были отмечены случаи остеонекроза, в особенности у пациентов с факторами риска в анамнезе, прогрессирующей ВИЧ-инфекцией или после продолжительного применения антиретровирусной терапии. Частота их возникновения неизвестна. Информацию о перераспределении подкожно-жировой клетчатки см. в разделе "Особые указания".

Метаболические показатели

Масса тела, а также концентрации липидов и глюкозы в плазме крови могут повыситься во время антиретровирусной терапии.

— тяжелая печеночная недостаточность;

— одновременное применение с препаратами, клиренс которых значительно зависит от CYP3A-опосредованного метаболизма, включая астемизол, блонансерин, терфенадин, мидазолам, триазолам, цизаприд, пимозид, рифампицин, салметерол, силденафил (только в случае лечения легочной гипертензии), варденафил, вориконазол, алкалоиды спорыньи (например, эрготамин и дигидроэрготамин, эргометрин и метилэргометрин), ингибиторы ГмГ-КоА-редуктазы (ловастатин, симвастатин), препараты зверобоя продырявленного, фосампренавир;

— применение 1 раз/сут в комбинации с карбамазепином, фенобарбиталом или фенитоином;

— детский возраст до 3 лет (детям в возрасте от 6 мес до 3 лет назначают препарат в лекарственной форме раствор для приема внутрь);

— повышенная чувствительность к лопинавиру, ритонавиру или к вспомогательным компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат при вирусном гепатите В и С; циррозе печени; легкой и умеренной печеночной недостаточности; повышении активности печеночных ферментов; панкреатите; гемофилии А и В; дислипидемии (в т.ч. гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии); у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет); у пациентов с органическими заболеваниями сердца и существующими ранее нарушениями сердечной проводимости или у пациентов, получающих препараты, удлиняющие интервал PR (такие как верапамил или атазанавир); одновременно с препаратами для лечения эректильной дисфункции (силденафил, тадалафил); одновременно с фентанилом, розувастатином, аторвастатином, бупропионом, с ГКС для ингаляционного и интраназального применения.

Беременность

Влияние лопинавира/ритонавира было оценено у 3366 женщин при беременности. Доступные данные показывают, что лопинавир/ритонавир не увеличивает риск общих серьезных врожденных пороков развития по сравнению с исходной частотой возникновения врожденных пороков развития. При необходимости лопинавир/ритонавир можно использовать во время беременности.

Период грудного вскармливания

Исследования на крысах выявили, что лопинавир выделяется с молоком матери. Не известно, выделяется ли данный лекарственный препарат в молоко человека. Женщинам следует прекратить грудное вскармливание.

Безопасность и фармакокинетика лопинавира/ритонавира у детей в возрасте менее 6 мес не установлены. У ВИЧ-инфицированных детей в возрасте от 6 мес до 12 лет профиль нежелательных явлений в клиническом исследовании был сходным с таковым у взрослых. Применение лопинавира/ритонавира 1 раз/сут не изучалось у детей.

Фармакокинетика лопинавира у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась. Поскольку почечный клиренс лопинавира и ритонавира незначителен, у пациентов с почечной недостаточностью не ожидается увеличение их плазменной концентрации.

Лопинавир/ритонавир преимущественно метаболизируется и выводится печенью, поэтому следует соблюдать осторожность при применении лопинавира/ритонавира у пациентов с печеночной недостаточностью. Применение лопинавира/ритонавира у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени противопоказано.

Состорожностью следует применять препарат при вирусном гепатите В и С; циррозе печени; печеночной недостаточности легкой и средней степени; повышении активности печеночных ферментов.

Имеются сообщения о случаях передозировки препаратом Калетра в лекарственной форме раствор для приема внутрь. Сообщалось о следующих эффектах, возникших на фоне случайной передозировки у недоношенных младенцев: полная AV-блокада, кардиомиопатия, лактоацидоз, острая почечная недостаточность. Препарат Калетра в лекарственной форме раствор для приема внутрь является высококонцентрированным и содержит 42.4% (об./об.) этанола и 15.3% (масс/об.) пропиленгликоля, поэтому следует проявлять особое внимание при точном расчете дозы лопинавира/ритонавира для предупреждения передозировки, особенно в случае применения препарата у младенцев и детей раннего возраста.

В настоящее время клинический опыт острой передозировки лопинавиром/ритонавиром у людей ограничен. Специфического антидота не существует. Лечение состоит из мероприятий, направленных на поддержание жизнеобеспечения организма, включая контроль жизненно важных функций организма и наблюдение за клиническим состоянием пациента. При необходимости удаляют неабсорбированный лекарственный препарат с помощью промывания желудка; может быть показано применение активированного угля. Т.к. лопинавир/ритонавир в высокой степени связывается с белками плазмы крови, то применение диализа нецелесообразно. Однако в случае передозировки препаратом Калетра, раствор для приема внутрь, диализ может быть использован для удаления этанола и пропиленгликоля.

Лопинавир/ритонавир in vitro и in vivo ингибирует изофермент CYP3A. Одновременное применение препарата Калетра и препаратов, метаболизирующихся изоферментами CYP3A (в т.ч. дигидропиридиновыми антагонистами кальция, ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, иммунодепрессантами и силденафилом) может привести к увеличению их концентраций в плазме и усилению или продлению терапевтического действия и побочных эффектов.

Риск значительного увеличения AUC (≥3 раза) на фоне лечения лопинавиром/ритонавиром наиболее высок при одновременном применении препаратов, активно метаболизирующихся под действием изоферментов CYP3A и подвергающихся метаболизму при первом прохождении через печень. В разделе "Противопоказания" перечислены препараты, которые нельзя сочетать с лопинавиром/ритонавиром, учитывая выраженность взаимодействия и возможность развития серьезных побочных реакций.

Лопинавир/ритонавир в терапевтических концентрациях не ингибирует изоферменты CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 и CYP1A2.

Установлено, что лопинавир/ритонавир in vivo индуцирует собственный метаболизм и вызывает повышение биотрансформации некоторых препаратов, метаболизирующихся под действием изоферментов системы цитохрома Р450 и путем глюкуронирования.

Лопинавир/ритонавир метаболизируется под действием изоферментов CYP3А. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с индукторами этого изофермента может привести к снижению концентраций лопинавира в плазме и его терапевтического эффекта. Другие препараты, ингибирующие изоферменты CYР3А, могут вызвать увеличение концентрации лопинавира в плазме, хотя эти изменения не были отмечены при одновременном применении кетоконазола.

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ)

Ставудин и ламивудин

При монотерапии лопинавиром/ритонавиром или применении лопинавира/ритонавира в комбинации со ставудином и ламивудином не было отмечено изменения фармакокинетики лопинавира.

Диданозин

Диданозин рекомендуется принимать натощак. В связи с этим диданозин можно назначать вместе с лопинавиром/ритонавиром вне приема пищи или за 1 ч до или 2 ч после приема лопинавира/ритонавира.

Зидовудин и абакавир

Лопинавир/ритонавир индуцирует глюкуронирование, поэтому возможно снижение концентрации зидовудина и абакавира при одновременном применении с препаратом Калетра. Клиническое значение возможного взаимодействия неизвестно.

Тенофовир

Показано, что лопинавир/ритонавир вызывает повышение концентраций тенофовира. Механизм взаимодействия не известен. У пациентов, получающих лопинавир/ритонавир одновременно с тенофовиром, следует контролировать побочные эффекты последнего.

Все остальные

При лечении ингибиторами протеазы, особенно в комбинации с НИОТ, наблюдали повышение активности КФК, миалгии, миозит и редко рабдомиолиз.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)

Невирапин

У здоровых добровольцев, получавших невирапин и лопинавир/ритонавир, не наблюдалось изменения фармакокинетики лопинавира. У ВИЧ-инфицированных детей наблюдалось снижение концентрации лопинавира при одновременном применении невирапина. Полагают, что эффект невирапина у ВИЧ-позитивных взрослых может быть сходным с таковым у детей, что может привести к снижению концентрации лопинавира. Клиническое значение фармакокинетического взаимодействия неизвестно.

Лопинавир/ритонавир не следует применять 1 раз/сут в комбинации с невирапином. У пациентов, у которых ранее проводилась антиретровирусная терапия или у которых имеются фенотипические или генотипические признаки значительного снижения чувствительности к ритонавиру, при сочетании с невирапином следует иметь ввиду повышение дозы лопинавира/ритонавира до 533/133 мг 2 раза/сут.

Эфавиренз

У больных, получавших ранее различные ингибиторы протеазы, при увеличении дозы лопинавира/ритонавира на 33.3% с 400/100 мг 2 раза/сут до 533/133 мг 2 раза/сут на фоне терапии эфавирензом и двумя нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы концентрация лопинавира в плазме была сопоставимой с таковой при применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза/сут.

У больных, получавших различные ингибиторы протеазы или имеющих фенотипические или генотипические признаки снижения чувствительности к лопинавиру, при одновременном лечении эфавирензом следует обсудить возможность увеличения дозы Калетры до 533/133 мг 2 раза/сут.

Эвафиренз и невирапин могут индуцировать активность изофермента CYP3A4 и, соответственно, снизить концентрации других ингибиторов протеазы, когда применяются в комбинации с лопинавиром/ритонавиром. Не рекомендуется применение лопинавира/ритонавира 1 раз/сут в комбинации с эвафирензом.

Делавирдин

Делавирдин может вызвать повышение концентраций лопинавира в плазме.

Ингибиторы протеазы

Ампренавир

Лопинавир/ритонавир может вызвать повышение концентрации ампренавира. При лечении ампренавиром в дозе 750 мг 2 раза/сут в комбинации с лопинавиром/ритонавиром отмечается повышение AUC и С_min по сравнению с таковыми при применении ампренавира в дозе 1200 мг 2 раза/сут, при этом C_max существенно не изменяется. Одновременная терапия лопинавиром/ритонавиром и ампренавиром вызывает снижение концентрации лопинавира. Лопинавир/ритонавир не следует применять 1 раз/сут в комбинации с ампренавиром.

Может потребоваться повышение дозы лопинавира/ритонавира, особенно у пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию или имеющих снижение чувствительности к лопинавиру.

Фосампренавир

Показано, что сочетанное применение лопинавира/ритонавира и фосампренавира сопровождается снижением концентраций фосампренавира и лопинавира. Адекватные дозы двух препаратов при их комбинированном применении не установлены (с точки зрения безопасности и эффективности).

Индинавир

Лопинавир/ритонавир может вызвать повышение концентрации индинавира (при сочетании индинавира в дозе 600 мг 2 раза/сут с лопинавиром/ритонавиром отмечается снижение C_max и повышение С_min по сравнению с таковыми при применении индинавира в дозе 800 мг 3 раза/сут, при этом AUC существенно не изменяется. При применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза/сут может потребоваться снижение дозы индинавира. Лопинавир/ритонавир не следует применять 1 раз/сут в комбинации с индинавиром.

Нелфинавир

Лопинавир/ритонавир может вызвать повышение концентрации нелфинавира и его М8 метаболита. При одновременном применении нелфинавира в дозе 1000 мг 2 раза/сут с лопинавиром/ритонавиром отмечается повышение С_min по сравнению с таковыми при лечении нелфинавиром в дозе 1250 мг 2 раза/сут, при этом АUC и C_max существенно не изменяются. Комбинация лопинавира/ритонавира с нелфинавиром приводит к снижению концентрации лопинавира. Лопинавир/ритонавир не следует применять 1 раз/сут в комбинации с нелфинавиром.

При назначении нелфинавира может потребоваться повышение дозы лопинавира/ритонавира, особенно у ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших различные ингибиторы протеазы или имеющих пониженную чувствительность к лопинавиру.

Ритонавир

При одновременном применении лопинавира/ритонавира с ритонавиром в дозе 100 мг 2 раза/сут наблюдалось повышение AUC лопинавира на 33% и С_min на 64% по сравнению с таковыми при применении только лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза/сут.

Саквинавир

Лопинавир/ритонавир может вызвать повышение концентрации саквинавира. При одновременном применении саквинавира в дозе 800 мг 2 раза/сут с лопинавиром/ритонавиром отмечалось повышение AUC, C_max и С_min по сравнению с таковыми при применении саквинавира в дозе 1200 мг 3 раза/сут. При применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза/сут может потребоваться снижение дозы саквинавира. Применение лопинавира/ритонавира в комбинации с саквинавиром 1 раз/сут не изучалось.

Типранавир

При одновременном применении типранавира в дозе 500 мг 2 раза/сут с ритонавиром в дозе 200 мг 2 раза/сут и лопинавиром/ритонавиром в дозе 400/100 мг 2 раза/сут происходит снижение AUC и С_min на 47% и 70% соответственно. Поэтому одновременное применение лопинавира/ритонавира и типранавира с низкой дозой ритонавира не рекомендуется.

Другие лекарственные средства

Антиаритмические средства (амиодарон, бепридил, лидокаин и хинидин)

Концентрации амиодарона, бепридила, лидокаина и хинидина могут повышаться при одновременном назначении с лопинавиром/ритонавиром. Следует соблюдать осторожность при комбинации препарата Калетра с вышеупомянутыми препаратами и, по возможности, контролировать их концентрации в плазме крови.

Дигоксин

При одновременном применении с ритонавиром в дозе 300 мг каждые 12 ч значительно повышается концентрация дигоксина. Следует соблюдать осторожность при применении комбинации препарата Калетра с дигоксином, а также контролировать концентрацию дигоксина в сыворотке.

Антикоагулянты

Лопинавир/ритонавир может вызвать снижение концентрации варфарина. Рекомендуется контролировать международное нормализованное отношение (МНО).

Антидепрессанты (тразодон)

Комбинация ритонавира и тразодона может привести к повышению концентрации тразодона и развитию побочных эффектов (в т.ч. тошнота, головокружение, артериальная гипотензия, обморок). Одновременно с ингибитором изофермента CYP3A, таким как лопинавир/ритонавир, тразодон следует применять осторожно, возможно, с понижением дозы тразодона.

Противосудорожные средства

Фенобарбитал, фенитоин и карбамазепин индуцируют изофермент CYP3A и могут вызвать снижение концентрации лопинавира. Лопинавир/ритонавир не следует применять 1 раз/сут в комбинации с вышеупомянутыми препаратами.

Противогрибковые средства

Сывороточные концентрации итраконазола и кетоконазола могут повышаться при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. Применять итраконазол и кетоконазол в высоких дозах (>200 мг/сут) в комбинации с лопинавиром/ритонавиром не рекомендуется.

Ритонавир в дозе 400 мг каждые 12 ч вызвал снижение равновесной AUC вориконазола в среднем на 82%; соответственно не рекомендуется одновременное применение вориконазола с препаратом Калетра.

Антибактериальные средства

Лопинавир/ритонавир может вызвать умеренное повышение AUC кларитромицина. У пациентов с нарушением функции почек или печени целесообразно снижение дозы кларитромицина.

Антимикобактериальные средства

При одновременном применении рифабутина и лопинавира/ритонавира в течение 10 дней C_max и AUC рифабутина (самого препарата и активного 25-О-дезацетилового метаболита) повышаются в 3.5 и 5.7 раз соответственно. С учетом этих данных при лечении лопинавиром/ритонавиром рекомендуется снижение дозы рифабутина на 75% (т.е. до 150 мг через день или 3 раза в неделю).

Учитывая значительное снижение концентрации лопинавира при одновременном применении с рифампицином, назначать рифампицин в комбинации с препаратом Калетра не следует. Подобная комбинация может привести к ухудшению вирусологического ответа и потенциальному развитию резистентности к лопинавиру/ритонавиру, всему классу ингибиторов протеазы или другим антиретровирусным препаратам.

Антипаразитарные средства

При лечении лопинавиром/ритонавиром возможно снижение терапевтической концентрации атовахона. Может потребоваться увеличение концентрации последнего.

ГКС

Дексаметазон может вызвать повышение активности изофермента CYP3A4 и снижение концентрации лопинавира.

Комбинация с лопинавиром/ритонавиром может привести к повышению концентрации флутиказона и снижению сывороточной концентрации кортизола.

Дисульфирам/метронидазол

Раствор лопинавира/ритонавира для приема внутрь содержит алкоголь, который может вызвать антабусную реакцию при одновременном применении дисульфирама и других препаратов, вызывающих подобную реакцию, таких как метронидазол.

Дигидропиридиновые антагонисты кальция

Сывороточные концентрации фелодипина, нифедипина и никардипина могут повыситься при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром.

Средства, улучшающие эректильную функцию

Применять силденафил следует осторожно в пониженных дозах (25 мг каждые 48 ч) и чаще контролировать нежелательные явления.

Применять тадалафил следует осторожно в пониженных дозах (не более 10 мг каждые 72 ч) и чаще контролировать нежелательные явления.

Применять варденафил следует осторожно в пониженных дозах (не более 2.5 мг каждые72 ч) и чаще контролировать нежелательные явления.

Лекарственные травы

При лечении лопинавиром/ритонавиром не следует назначать препараты, содержащие зверобой продырявленный, так как подобная комбинация приводит к снижению концентраций лопинавира/ритонавира в плазме, к снижению терапевтической эффективности или развитию резистентности, возможно вследствие индукции CYP3A4.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы

Лопинавир/ритонавир может вызвать значительное повышение плазменных концентраций ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизирющихся под действием изофермента CYP3A, таких как ловастатин и симвастатин. Увеличение концентраций статинов может привести к развитию миопатии, в т.ч. рабдомиолиза, поэтому их сочетание с лопинавиром/ритонавиром не рекомендуется.

Метаболизм аторвастатина менее зависим от CYP3A4. При сочетании его с лопинавиром/ритонавиром наблюдалось увеличение C_max и AUC аторвастатина в 4.7 и 5.9 раза соответственно. В сочетании с лопинавиром/ритонавиром аторвастатин следует применять в минимальных дозах.

Признаков клинически значимоговзаимодействия лопинавира ритонавира с правастатином не выявлено. Метаболизм правастатина и флувастатина не зависит от CYP3A4, поэтому они не должны взаимодействовать с лопинавиром/ритонавиром. Если показано лечение ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы в период применения лопинавира/ритонавира, то рекомендуется использовать правастатин или флувастатин.

Иммунодепрессанты

Концентрации циклоспорина, такролимуса и сиролимуса могут повышаться при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. Рекомендуется более частый контроль концентраций иммунодепрессантов в плазме, пока их уровни в крови не стабилизируются.

Метадон

Лопинавир/ритонавир вызывает снижение концентрации метадона в плазме. Рекомендуется контроль концентрации метадона в плазме.

Пероральные контрацептивы и пластыри

Учитывая возможность снижения концентрации этинилэстрадиола в плазме при одновременном применении лопинавира/ритонавира с пероральными контрацептивами или пластырями, содержащими эстрогены, целесообразны другие или дополнительные меры контрацепции.

Клинически значимое взаимодействие не ожидается

Проведенные исследования не выявили клинически значимого взаимодействия лопинавира/ритонавира с дезипрамином, омепразолом и ранитидином.

С учетом сведений о метаболизме не ожидается клинически значимого взаимодействия лопинавира/ритонавира с флувастатином, дапсоном, триметопримом/сульфаметоксазолом, азитромицином или флуконазолом у пациентов с нормальной функцией печени или почек.

Нарушение функции печени

Лопинавир/ритонавир преимущественно метаболизируется печенью. Поэтому следует проявлять особую осторожность при применении этого лекарственного средства у пациентов со сниженной функцией печени. Лопинавир/ритонавир не изучался у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности. Фармакокинетические данные показывают увеличение плазменных концентраций лопинавира приблизительно на 30%, а также уменьшение степени связывания с белками плазмы у пациентов, одновременно инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита С и печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести. Пациенты с основным заболеванием гепатитом В или С или значительными повышениями активности печеночных трансаминаз до лечения могут находиться в группе повышенного риска по дальнейшему повышению активности трансаминаз. После вывода препарата на рынок отмечались случаи печеночной дисфункции, включая несколько летальных исходов, которые, главным образом, встречались среди пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией, одновременно принимающих препараты для лечения основного заболевания, - хронического гепатита или цирроза. Причинно-следственная связь с лечением лопинавиром/ритонавиром не была установлена. У данных пациентов необходим более тщательный контроль активности АСТ/АЛТ, особенно в течение первых нескольких месяцев лечения лопинавиром/ритонавиром.

Сахарный диабет/гипергликемия

О первичной диагностике сахарного диабета, обострении диагностированного ранее сахарного диабета и гипергликемии сообщалось в ходе постмаркетинговых наблюдений у ВИЧ-положительных пациентов, получавших лечение ингибиторами ВИЧ-протеаз. Некоторым пациентам потребовалось назначать или регулировать дозы инсулина или пероральных гипогликемических препаратов. В некоторых случаях отмечался диабетический кетоацидоз. У тех пациентов, которые прекращали лечение ингибиторами ВИЧ-протеаз, гипергликемия иногда сохранялась. Поскольку о данных эффектах сообщалось добровольно во время клинической практики, невозможно оценить частоту возникновения данных эффектов и установить причинно-следственную связь между лечением ингибиторами ВИЧ-протеаз и данными эффектами.

Панкреатит

У пациентов, получавших лечение лопинавиром/ритонавиром, зарегистрированы случаи панкреатита, в т.ч. у тех пациентов, у которых отмечались значительные повышения концентрации триглицеридов. Зарегистрированы случаи с летальным исходом. Хотя причинно-следственная связь с лопинавиром/ритонавиром не была установлена, значительное повышение концентрации триглицеридов является риском развития панкреатита. Пациенты с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией могут находиться в группе повышенного риска увеличения концентрации триглицеридов и развития панкреатита, а пациенты с панкреатитом в анамнезе могут находиться в группе риска развития рецидива панкреатита во время лечения лопинавиром/ритонавиром.

Гемофилия

Были зарегистрированы случаи увеличения кровоточивости, включая спонтанное образование подкожных гематом и развитие гемартрозов, у пациентов с гемофилией типа А и В, получающих лечение ингибиторами ВИЧ-протеаз. Некоторым пациентам назначались дополнительные дозы фактора свертывания крови VIII. В более, чем половине случаев, о которых сообщалось, лечение ингибиторами ВИЧ-протеаз было продолжено или начато повторно. Причинно-следственная связь или механизм действия между лечением ингибиторами ВИЧ-протеаз и упомянутыми явлениями установлены не были.

Удлинение интервала PR

На фоне приема лопинавир/ритонавира у некоторых пациентов отмечалось умеренное бессимптомное удлинение интервала PR. При приеме лопинавира/ритонавира редко сообщалось о случаях AV-блокады II и III степени у больных с органическим заболеванием сердца и существующими ранее расстройствами проводящей системы сердца или у больных, принимающих препараты, удлиняющие интервал PR (такие как верапамил или атазанавир). У таких пациентов лопинавир/ритонавир следует применять с осторожностью.

Электрокардиограмма

Интервал QTcF (корректированный по Fridericia) оценивали в рандомизированном, плацебо-контролируемом перекрестном исследовании с активным контролем (моксифлоксацин 400 мг 1 раз/сут) с участием 39 здоровых взрослых добровольцев. Производилось 10 измерений в течение 12 ч на 3 день исследования. Средний максимум отличия QTcF по сравнению с плацебо составил 3.6 (6.3) мс и 13.1 (15.8) мс для дозировок 400/100 мг 2 раза/сут и 800/200 мг 2 раза/сут лопинавира/ритонавира, соответственно. Изменения, наблюдаемые при приеме выше указанных двух схем, были приблизительно в 1.5 и 3 раза выше, чем наблюдаемые при приеме рекомендуемых доз лопинавира/ритонавира 1 раз/сут или 2 раза/сут в равновесном состоянии. Ни у кого из пациентов не было зарегистрировано увеличение интервала QTcF > 60 мс по сравнению с исходным значением; интервал QTcF не превышал потенциально клинически значимый порог в 500 мс.

В том же самом исследовании на 3 день у пациентов, принимавших лопинавир/ритонавир, было также отмечено увеличение интервала PR в средней степени. Максимальный интервал PR составлял 286 мс, не наблюдалось развитие предсердно-желудочковой блокады II или III степени.

Перераспределение жировой клетчатки

Перераспределение/накопление жировой клетчатки, включая центральное ожирение, увеличение отложения жировой клетчатки в дорсоцервикальной области ("бычий горб"), периферическое истощение (уменьшение жировой клетчатки в области конечностей), лицевое истощение, увеличение грудной клетки и "кушингоидный внешний вид", наблюдалось у больных, получающих антиретровирусную терапию. Механизм и отдаленные последствия этих эффектов в настоящее время неизвестны. Причинно-следственная связь установлена не была.

Повышение концентрации липидов

Лечение лопинавиром/ритонавиром может привести к увеличению концентрации холестерина и триглицеридов. Концентрации триглицеридов и холестерина следует исследовать до начала приема лопинавира/ритонавира и периодически в ходе лечения. При необходимости следует проводить соответствующее лечение нарушений липидного обмена.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, включающую лонинавир/ритонавир, наблюдали развитие синдрома восстановления иммунитета. На фоне восстановления иммунной функции в начале комбинированной антиретровирусной терапии возможно обострение бессимтомных или остаточных опортунистических инфекций (инфекция, вызванная Mycobacterium avium и/или Pneumocystis jiroveci, цитомегаловирусная инфекция, пневмония, или туберкулез), что может потребовать дополнительного обследования и лечения.

Остеонекроз

Известно, что многие факторы играют роль в этиологии остеонекроза (прием ГКС, злоупотребление алкоголем, высокий индекс массы тела, выраженная имунносупрессия и другие) в частности, сообщается о случаях развития остеонекроза у больных с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или длительным применением комбинированной антиретровирусной терапии. Поэтому этим пациентам необходимо рекомендовать обращение к врачу при появлении боли, скованности в суставах и нарушении двигательной функции.

Прием препарата пациентами пожилого возраста

Клинические исследования лопинавира/ритонавира не включали пациентов старше 65 лет и более, в достаточном количестве для определения особенностей ответных реакций для данной возрастной категории. При применении лопинавира/ритонавира у пожилых пациентов следует соблюдать осторожность, учитывая повышенную частоту снижения функции печени, почек или сердца, сопутствующие заболевания и сопутствующую терапию.

Применение у детей

У ВИЧ-инфицированных пациентов до 12 лет картина побочных эффектов, отмеченная во время клинического испытания, была схожа с таковой у взрослых пациентов. В клинических испытаниях продолжается проведение оценки противовирусной активности лопинавира/ритонавира у детей. Прием лопинавира/ритонавира по схеме дозирования 1 раз/сут не был оценен у пациентов детского возраста.

Другое

При увеличении концентрации лекарственного препарата толерантность к глюкозе уменьшается.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, так как препарат может вызывать головокружение и другие побочные эффекты, которые могут влиять на указанные способности.

Исследования способности к вождению автотранспорта и управления механизмами не проводились.