Инструкция по применению - Тризивир

Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых и детей старше 12 лет в составе антиретровирусной терапии.

Механизм действия

Ламивудин, зидовудин и абакавир - нуклеозидные аналоги, ингибирующие обратную транскриптазу ВИЧ и селективно подавляющие репликацию ВИЧ-1 и ВИЧ-2.

Все три активных компонента Тризивира проходят последовательные стадии метаболизма с участием внутриклеточных киназ и превращаются в соответствующие 5'-трифосфаты (ТФ). Ламивудин-ТФ, абакавир-ТФ и зидовудин-ТФ являются субстратами и конкурентными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ. Основное противовирусное действие активных компонентов Тризивира заключается в их способности встраиваться в виде монофосфата в синтезирующуюся ДНК ВИЧ, приводя к обрыву репликации. Сродство ламивудина, абакавира и зидовудина к ДНК-полимеразам клетки-хозяина гораздо ниже.

В культуре клеток in vitro установлен значительный синергизм в ингибирующем эффекте на репликацию ВИЧ ламивудина с зидовудином. Действие абакавира с зидовудином in vitro синергичное, а с ламивудином – аддитивное.

Фармакодинамические эффекты

В полученных in vitro штаммах ВИЧ, устойчивых к абакавиру, были обнаружены мутации в нескольких кодонах гена обратной транскриптазы (ОТ) – M184V , K65R , L74V и Y115F. Устойчивость ВИЧ к абакавиру in vitro и in vivo формируется медленно. Для клинически значимого увеличения ингибирующей концентрации в отношении 50% штаммов IC ₅₀ (повышение IC ₅₀ в 8 раз относительно "дикого" штамма вируса) требуются множественные мутации вирусного генома. Штаммы, устойчивые к абакавиру, могут обладать пониженной чувствительностью к действию ламивудина, зальцитабина и диданозина, но полностью сохраняют чувствительность к зидовудину и ставудину. Неэффективность комбинации абакавира, ламивудина и зидовудина в самом начале лечения обычно бывает обусловлена только одной мутацией – M184V , поэтому использование этой комбинации сохраняет возможность широкого выбора режимов терапии второй линии.

Перекрестная устойчивость к абакавиру, зидовудину, ламивудину и ингибиторам протеазы ВИЧ или ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы не отмечалась. Штаммы ВИЧ со сниженной чувствительностью к абакавиру были выделены у больных с неконтролируемой репликацией вируса, у которых предшествующее лечение другими нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы было неэффективно.

Клиническая эффективность

У ВИЧ-инфицированных пациентов, ранее не получавших антиретровирусного лечения, комбинация абакавира, ламивудина и зидовудина вызывает более устойчивое снижение вирусной нагрузки в течение 48 недель, чем сочетание ламивудина с зидовудином. В сходной группе больных примерно у 70% из них вирусологический ответ сохранялся более 120 недель.

Применение комбинации ламивудина, абакавира и зидовудина в сочетании с эфавирензем у больных, ранее не получавших антиретровирусного лечения, в течение 24 недель приводило к снижению вирусной нагрузки до уровня 400 копий/мл примерно у 90% из них, причем у 80% больных вирусная нагрузка составляла менее 50 копий/мл.

Анализ данных рандомизированного двойного-слепого клинического исследования комбинаций абакавира с ламивудином и зидовудином и индинавира с ламивудином и зидовудином, применявшихся в течении 48 недель у взрослых ВИЧ-инфицированных пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию, показал сопоставимый антивирусный эффект этих комбинаций. Однако в подгруппе пациентов с исходным уровнем РНК ВИЧ-1 в плазме крови, превышающим 100 000 копий/мл, комбинация, содержащая индинавир, была более эффективна. При исходном уровне вирусной РНК ниже 100 000 копий/мл эффективность обеих комбинаций одинакова.

В продолжающемся клиническом исследовании абакавир-ламивудин-зидовудин и нелфинавир-ламивудин-зидовудин у ВИЧ-инфицированных пациентов, ранее не получавших антиретровирусного лечения, установлено, что в течение первых 16 недель лечения эффективность сравниваемых комбинаций одинакова.

У пациентов с исходно низкой вирусной нагрузкой (менее 5000 копий/мл) и средним стажем противовирусной терапии, присоединение абакавира к уже используемой комбинации ламивудина с зидовудином, характеризовалось умеренным снижением вирусной нагрузки к 48 неделе терапии.

В настоящее время не существует данных по применению Тризивира у ВИЧ-инфицированных пациентов, с большим стажем антиретровирусной терапии, у ВИЧ-инфицированных пациентов, не отвечающих на проводимое лечение, и больных СПИДом (число CD4- лимфоцитов менее 50 клеток/мл³).

Эффективность Тризивира у ВИЧ-инфицированных пациентов, ранее получавших высоко активную антиретровирусную терапию (ВААРТ), зависит от вида и длительности предшествующего лечения, которое могло привести к формированию штаммов ВИЧ с перекрестной устойчивостью к абакавиру, ламивудину или зидовудину.

Данных об эффективности и безопасности применения Тризивира в сочетании с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы или ингибиторами протеазы ВИЧ в настоящее время недостаточно.

При приеме внутрь ламивудин, абакавир и зидовудин быстро и хорошо всасываются из ЖКТ. Абсолютная биодоступность ламивудина, абакавира и зидовудина после приема внутрь у взрослых составляет соответственно 80-85%, 83% и 60-70%.

V_d ламивудина, абакавира и зидовудина при в/в введении составляет среднем 1.3, 0.8 и 1.6 л/кг соответственно. Связывание ламивудина с основным белком плазмы крови, альбумином, незначительно (in vitro менее 36% сывороточного альбумина), фармакокинетика ламивудина носит линейный характер. Зидовудин связывается с белками плазмы крови на 34-38%. По данным исследований invitro, абакавир в терапевтических дозах связывается с белками сыворотки примерно на 49%.

Ламивудин, абакавир и зидовудин проникают через ГЭБ и обнаруживается в спинномозговой жидкости (СМЖ). Отношение концентрации ламивудина и зидовудина в сыворотке к соответствующим концентрациям препаратов в СМЖ через 2-4 ч после приема внутрь составляет в среднем около 0.12 для ламивудина и 0.5 для зидовудина. По данным исследований у ВИЧ-инфицированных пациентов, абакавир хорошо проникает в СМЖ, при этом AUC абакавира в СМЖ составляет 30-44% от AUC абакавира в плазме. В клиническом исследовании 1 фазы по изучению фармакокинетики абакавира показано, что через 1.5 часа после введения абакавира в дозе 300 мкг 2 раза/сут его концентрация в СМЖ составляет 0.14 мкг/мл. При применении абакавира в дозе 600 мг 2 раза/сут его концентрация в СМЖ увеличивается с 0.13 мкг/мл через 0.5-1 ч после его введения, до 0.74 мкг/мл через 3-4 ч. Таким образом, даже если концентрация абакавира в СМЖ через 4 ч после его введения в дозе 600 мг 2 раза/сут и не достигает максимума, она превышает IC50 (0.8 мкг/мл или 0.6 мкмоль/л) примерно в 9 раз.

Абакавир преимущественно метаболизируется в печени, только 2 % от принятой дозы выводится в неизмененном виде почками. У человека абакавир метаболизируется, в основном, под действием алкогольдегидрогеназы с образованием 5'- карбоновой кислоты и путем конъюгации с глюкуроновой кислотой с образованием 5’- глюкуронида, которые составляют около 66% от общего количества, выделяемого через почки препарата.

Ламивудин выводится в неизмененном виде путем почечной экскреции.

Зидовудии, в основном, метаболизируется в печени. Основным метаболитом зидовудина в плазме крови и моче является 5’-глюкуронид зидовудина, который выводится почками и составляет примерно 50-80% от принятой дозы. Другим метаболитам зидовудина при парентеральном введении является 3'-амино-3'-дезоксигимидин (АМТ).

T_1/2 ламивудина составляет 5-7 ч. Средний системный клиренс ламивудина составляет около 0.32 л/ч кг, большую часть его занимает почечный клиренс (более 70%), осуществляемый посредством системы транспорта органических катионов. В исследованиях с участием пациентов с почечной недостаточностью было показано, что нарушение функции почек влияет на выведение ламивудина.

У пациентов с тяжелым нарушением функции почек концентрация зидовудина в плазме крови повышена

Средний T_1/2 абакавира составляет около 1.5 ч. После многократного приема абакавира в дозе 300 мг внутрь 2 раза/сут значимая кумуляция не наблюдается. Выведения абакавира осуществляется посредством метаболизма в печени с последующей экскрецией метаболитов преимущественно почками. Около 83% введенной дозы абакавира выводится почками в виде метаболитов и в неизмененном виде, оставшееся количество выводится через кишечник.

В исследованиях с участием пациентов с почечной недостаточностью было покачано, что нарушение функции почек влияет на выведение ламивудина вследствие снижения почечного клиренса. Также было показано, что у пациентов с тяжелым нарушением функции почек повышена концентрация зидовудина в плазме крови. Абакавир метаболизируется главным образом в печени, менее 2% его выводится почками в неизменном виде. Фармакокинетика абакавира у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности сходна с таковой у пациентов с нормальной функцией почек.

Абакавир метаболизируется, главным образом, в печени. Фармакокинетика абакавира изучалась у пациентов с нарушениями функции печени легкой степени (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью). Результаты исследования свидетельствуют об увеличении AUC абакавира в среднем в 1.89 раза и увеличении T_1/2 абакавира в 1.58 раза. Нарушение функции печени не влияет на значение AUC метаболитов абакавира, однако скорость их образования и выведения снижается.

Симптомы реакции гиперчувствительности (РГЧ)

Со стороны системы кроветворения: лимфопения.

Со стороны нервной системы: головная боль, парестезии.

Со стороны дыхательной системы: одышка, кашель, боль в горле, респираторный дистресс-синдром, дыхательная недостаточность.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, боль в животе, изъязвления в полости рта, повышение показателей функциональных проб печени, печеночная недостаточность.

Со стороны мочевыделительной системы: повышение концентрации креатинина, почечная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: сыпь (макуло-папулезная или уртикарная).

Со стороны костно-мышечной системы: миалгия, редко - миолиз, артралгия, повышение активности КФК.

Прочие: повышение температуры тела, чувство усталости, недомогание, отек, лимфаденопатия, понижение АД, конъюнктивит, анафилаксия.

При появлении любых из перечисленных симптомов необходимо тщательное обследование пациента для исключения реакции гиперчувствительности. Если исключить реакцию гиперчувствительности нельзя, повторное назначение комбинации абакавир+ламивудин+зидовудин или других препаратов, содержащих абакавир, строго противопоказано.

Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000).

Абакавир

Со стороны иммунной системы: часто - реакции гиперчувствительности.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль.

Со стороны пищеварительной системы: часто - анорексия, тошнота, рвота, диарея; редко - панкреатит.

Со стороны обмена веществ: часто - гиперлактатемия; редко - лактацидоз.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто - сыпь (без системных симптомов); очень редко - экссудативная многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Прочие: часто - повышение температуры тела, апатия, чувство усталости.

Ламивудин

Со стороны системы кроветворения: нечасто - нейтропения, анемия, тромбоцитопения; очень редко - истинная эритроцитарная аплазия.

Со стороны обмена веществ: часто - гиперлактатемия; редко - лактацидоз.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; очень редко - парестезии, периферическая невропатия.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, боль в верхних отделах живота, диарея; нечасто - временное повышение АСТ, АЛТ; редко - повышение активности сывороточной амилазы, панкреатит.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто - сыпь, алопеция.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия, поражения мышц; редко - рабдомиолиз.

Прочие: часто - чувство усталости, недомогание, повышение температуры.

У некоторых пациентов, которые получали комбинированную антиретровирусную терапию, наблюдалось перераспределение/накопление жировой ткани в организме. Частота этого явления зависит от многих факторов, в т.ч. от комбинации антиретровирусных препаратов.

Зидовудин

Со стороны системы кроветворения: часто- анемия (может потребоваться переливание крови), нейтропения и лейкопения. Эти побочные эффекты чаще возникают при применении зидовудина в высоких дозах (1200–1500 мг/сут), у пациентов на поздних стадиях ВИЧ-инфекции (особенно при сниженном костномозговом резерве до начала лечения) и, в частности, у пациентов с числом клеток CD4⁺ менее 100/мкл. У некоторых пациентов необходимо снижать дозу зидовудина вплоть до отмены. Нейтропения возникает чаще у тех пациентов, у которых число нейтрофилов, уровень гемоглобина и уровень витамина В₁₂ в сыворотке снижены в момент начала лечения зидовудином. Нечасто - тромбоцитопения и панцитопения (с гипоплазией костного мозга); редко - истинная эритроцитарная аплазия; очень редко - апластическая анемия.

Со стороны обмена веществ: часто - гиперлактатемия; редко- лактацидоз, анорексия; перераспределение/накопление жировой ткани (частота этого побочного эффекта зависит от множества факторов, в т.ч. от конкретной комбинации антиретровирусных препаратов).

Со стороны психики: редко - тревога и депрессия.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение; редко - бессонница, парестезии, сонливость, снижение умственной активности, судороги.

Со стороны органа зрения: частота неизвестна - макулярный отек, амблиопия, фотофобия.

Со стороны органа слуха: вертиго, потеря слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - кардиомиопатия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка; редко - кашель.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота; часто - рвота, боль в животе и диарея, повышение активности печеночных ферментов и концентрации билирубина; нечасто - метеоризм; редко - пигментация слизистой оболочки полости рта, дисгевзия, диспепсия, панкреатит, поражения печени, такие как выраженная гепатомегалия со стеатозом.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: нечасто - сыпь и зуд; редко - пигментация ногтей и кожи, потливость.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - миалгия; нечасто - миопатия.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - учащенное мочеиспускание.

Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: редко - гинекомастия.

Аллергические реакции: редко - крапивница.

Прочие: часто - общее недомогание; нечасто - лихорадка, генерализованный болевой синдром и астения; редко - озноб, боль в груди, гриппоподобный синдром.

— повышенная чувствительность к абакавиру, ламивудину или зидовудину, или любому другому компоненту таблетки препарата;

— нарушение функции печени;

— выраженное снижение количества нейтрофилов (менее 0.75 х 10⁹/л) или уровня гемоглобина (менее 7.5 г/дл, или 4.65 ммоль/л);

— терминальная стадия поражения почек

Безопасность применения данной комбинации у женщин во время беременности до настоящего времени не изучена. Имеются данные исследований о влиянии абакавира, ламивудина и зидовудина на развитие плода у животных. Поэтому во время беременности препараты, содержащие данную комбинацию применяют только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает риск для плода.

Влияние абакавира, ламивудина и зидовудина на фертильность у женщин до настоящего времени не изучено. В отношении зидовудина показано, что его применение у мужчин не влияет на число, морфологию и подвижность сперматозоидов.

Специалисты не рекомендуют ВИЧ-инфицированным пациенткам грудное вскармливание, чтобы избежать передачи ВИЧ-инфекции ребенку. Поскольку абакавир, его метаболиты и ВИЧ проникают в грудное молоко, грудное вскармливание противопоказано.

Противопоказано применение у детей в возрасте до 12 лет в связи с отсутствием возможности коррекции дозы.

У пациентов с нарушением функции почек доза ламивудина должна быть снижена пропорционально снижению КК. В связи с этим не рекомендуется применять препарат при КК менее 50 мл/мин.

Противопоказано применение препарата при нарушениях функции печени умеренной и тяжелой степени.

Симптомы: случаев передозировки Тризивиром не отмечалось. Симптомы острого отравления зидовудином и ламивудином, отличные от нежелательных реакций для этих препаратов, неизвестны. Случаев летального исхода при передозировке зидовудина и ламивудина не отмечалось. Клинические исследования абакавира при применении в однократных дозах, не превышающих 1200 мг, и в суточных, не превышающих 1800 мг, не выявили неожиданных нежелательных реакций. Действие абакавира в более высоких дозах до настоящего времени не изучено.

Лечение: в случае передозировки Тризивира за больными устанавливают наблюдение для выявления симптомов отравления и при необходимости проведения стандартной поддерживающей терапии. Поскольку ламивудин выводится посредством диализа, при передозировке Тризивира можно прибегнуть к длительному гемодиализу, хотя его эффективность в данной ситуации не изучена. Хотя гемодиализ и перитонеальный диализ малоэффективны для выведения зидовудина, они ускоряют элиминацию его метаболита – глюкуронида. Насколько эффективны гемодиализ и перитонеальный диализ для удаления абакавира, до настоящего времени неизвестно. Более детальную информацию по передозировке можно получить в предназначенных для врачей инструкциях по применению Зиагена, Эпивира и Ретровира.

Поскольку в состав Тризивира входят абакавир, ламивудин и зидовудин, он может вступать в те же лекарственные взаимодействия, что и каждый из них в отдельности. Клинические исследования продемонстрировали отсутствие выраженных лекарственных взаимодействий между абакавиром, ламивудином и зидовудином.

Приведенные ниже примеры лекарственных взаимодействий, хотя и не являются исчерпывающими, типичны для групп препаратов, назначать которые следует с особой осторожностью.

Лекарственные взаимодействия абакавира

Исследования in vitro и анализ основных путей метаболизма абакавира указывают на то, что его взаимодействие с другими препаратами, опосредованное цитохромом Р450, маловероятно. Абакавир не подавляет метаболические реакции с участием изофермента 3А4 цитохрома Р450. В исследованиях in vitro показано, что абакавир не снижает активности изоферментов CYP3A4, CYP2C9 и CYP 2D6. Клинические исследования не выявили индукции печеночного метаболизма экзогенных субстанций под действием абакавира. Таким образом, взаимодействие абакавира с ингибиторами протеазы ВИЧ и другими препаратами, метаболизирующимися с участием основных изоферментов цитохрома Р450, маловероятно.

Этанол замедляет метаболизм абакавира, что приводит к увеличению площади под фармакокинетической кривой ( AUC ) на 41%. Однако клиническая значимость этого изменения невелика. На метаболизм этанола абакавир не влияет.

Метадон. По данным фармакокинетического исследования, применение абакавира в дозе 600 мг 2 раза/сут в комбинации с метадоном снижает C_max абакавира в плазме крови на 35%, увеличивает время достижения C_max в плазме крови на 1 ч, но не изменяет AUC. Клиническая значимость этих изменений невелика. В этом же исследовании установлено, что абакавир повышает суммарный клиренс метадона на 22%. В большинстве случаев эти изменения также расцениваются как клинически незначимые, однако в определенных ситуациях может потребоваться изменение дозы метадона.

Ретиноиды. Ретиноиды, например изотретиноин, выводятся с участием алкогольдегидрогеназы, поэтому могут вступать во взаимодействие с абакавиром, однако в настоящее время данных специальных исследований не проводилось.

Лекарственные взаимодействия ламивудина

Лекарственные взаимодействия ламивудина маловероятны, так как он метаболизируется в малой степени, плохо связывается с белками плазмы и выводится почти исключительно почками. Тем не менее, при совместном применении ламивудина с другими препаратами необходимо учитывать возможность лекарственных взаимодействий, особенно если эти препараты выводятся, в основном почками.

Триметоприм. При одновременном применении триметоприма/сульфаметоксазола (ко-тримоксазол), 160/180 мг, AUC ламивудина увеличивается на 40% за счет триметоприма. При нормальной функции почек такое изменение не требует коррекции дозы ламивудина. На фармакокинетику триметоприма и сульфаметоксазола ламивудин не влияет. Взаимодействие ламивудина с более высокими дозами ко-тримоксазола, используемыми для лечения пневмонии, вызванной Pneumocystis jiroveci (P.carinii), и токсоплазмоза до настоящего времени не изучено.

Залцитабин. Возможно подавление внутриклеточного фосфорилирования залцитабина при одновременном применении его с ламивудином, поэтому Тризивир не рекомендуется применять вместе с залцитабином.

Лекарственные взаимодействия зидовудина

Метаболизм зидовудина осуществляется, в основном, в печени с участием реакций конъюгации и приводит к образованию неактивного глюкуронида. В связи с этим лекарственные средства, метаболизирующиеся преимущественно в печени, особенно с образованием глюкуронидов, могут подавлять метаболизм зидовудина.

Атоваквон. Зидовудин не оказывает влияния на фармакокинетику атоваквона. Однако данные фармакокинетики показывают, что автоваквон может снижать уровень метаболизма зидовудина – глюкуронида в плазме (увеличение экспозиции зидовудина до 33% и снижение C_max глюкуронида до 19%). Совместный прием зидовудина в дозировке 500 или 600 мг в день в течение 3-х недель и атоваквона может привести к увеличению числа нежелательных реакций из-за повышения плазменной концентрации зидовудина. Требуется тщательное наблюдение пациентов, находящихся на продолжительном лечении атоваквоном.

Кларитромицин. Кларитромицин в таблетированной лекарственной форме может снижать всасывание зидовудина. Кларитромицин в таблетках и зидовудин-содержащие препараты следует принимать с как минимум двухчасовым интервалом.

Ламивудин. Одновременное применение зидовудина и ламивудина приводит к повышению C_max зидовудина в плазме – на 28% и увеличению AUC зидовудина в на 13%, оцениваемому как клинически незначимое и не меняющее профиль безопасности обоих компонентов Тризивира и, поэтому, не требует коррекции режима дозирования. Зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудина.

Фенитоин. У некоторых больных, применявших фенитоин одновременно с зидовудином, концентрация фенитоина в крови снижалась, а у одного больного, напротив, отмечалось её повышение. Эти наблюдения свидетельствуют о необходимости тщательного контроля концентрации фенитоина в крови в случае его применения вместе с Тризивиром.

Пробенецид. Согласно немногочисленным данным, пробенецид, подавляя конъюгацию зидовудина с глюкуроновой кислотой, увеличивает его Т_1/2 и AUC . Выведение зидовудина в виде глюкуронида (и, возможно, в свободном виде) почками под действием пробенецида замедляется.

Рифампицин. Согласно немногочисленным данным, рифампицин уменьшает AUC зидовудина на 48%±34%. Клиническая значимость этих данных в настоящее время неясна.

Ставудин. Зидовудин может подавлять внутриклеточное фосфорилирование ставудина, поэтому назначать ставудин в сочетании с Тризивиром не рекомендуется.

Сопутствующее назначение вальпроевой кислоты, флуконазола или метадона с зидовудином может приводить к увеличению AUC зидовудина и соответствующему снижению его клиренса. Несмотря на то, что клиническое значение данного явления неизвестно, необходимо обеспечить пристальное медицинское наблюдение в отношении возможных проявлений токсичности зидовудина.

Существуют и другие препараты, способные влиять на метаболизм зидовудина путем конкурентного связывания с глюкуроновой кислотой или прямого ингибирующего действия на микросомальные ферменты печени, например: ацетилсалициловая кислота, кодеин, морфин, метадон, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат, дапсон и изопринозин. Прежде чем назначать какой-либо из этих препаратов в сочетании с Тризивиром, необходимо тщательно взвесить возможность их взаимодействий, особенно, если планируется длительное лечение.

Одновременное применение зидовудина и препаратов с нефротоксическим и миелосупрессивным действием (пентамидина для системного применения, дапсона, пириметамина, ко-тримоксазола, амфотерицина, флуцитозина, ганцикловира, интерферона, винкристина, винбластина и доксорубицина), особенно в режиме экстренного лечения, повышает риск развития нежелательных реакций зидовудина. Если избежать применения этих препаратов в сочетании с Тризивиром нельзя, то лечение проводят под тщательным контролем функции почек и гематологических показателей, а в случае необходимости дозу одного или нескольких препаратов снижают.

Сопутствующее применение рибавирина и зидовудина в некоторых случаях приводило к повышенному риску возникновения анемии, этот факт особенно важен для пациентов, в анамнезе которых отмечалась зидовудин-индуцированная анемия.

Поскольку лечение Тризивиром не исключает риска оппортунистических инфекций, для их профилактики может потребоваться противомикробная терапия ко-тримоксазолом, пентамидином в виде ингаляций, пириметамином и ацикловиром. Согласно немногочисленным данным клинических испытаний, существенного увеличения риска развития нежелательных реакций зидовудина эти препараты не вызывают.

Гиперчувствительность к абакавиру

По данным клинических исследований, примерно у 5% больных, принимающих абакавир, развивается гиперчувствительность к препарату, в редких случаях с летальным исходом.

Факторы риска

В клинических исследованиях было показано, что носительство аллеля HLA-B*5701 значительно увеличивает риск развития реакции гиперчувствительности к абакавиру. В проспективном клиническом исследовании CNA 106030 ( PREDICT -1) пациентам с наличием аллеля HLA-B*5701 препараты абакавира не назначались, что позволило существенно снизить частоту возникновения клинически подозреваемых реакций гиперчувствительности с 7.8% (66 пациентов из 847) до 3.4% (27 из 803) (р<0.0001), а также частоту развития реакций гиперчувствительности, подтвержденных кожно-аппликационной пробой с 2.7% (23 пациентов из 842) до 0.0% (0 пациентов из 802) (р<0,0001). Таким образом, основываясь на результатах данного исследования, было показано, что реакции гиперчувствительности к абакавиру развиваются у пациентов-носителей аллеля HLA-B*5701 с частотой 48-61% по сравнению с пациентами, у которых этот аллель отсутствует (частота возникновения реакций гиперчувствительности 0-4%).

Рекомендуется проводить скрининг на носительство аллеля HLA-B*5701 у ВИЧ-инфицированных пациентов, которым ранее не назначались абакавир-содержащие препараты. Использование препаратов абакавира не рекомендуется у таких пациентов и должно рассматриваться только в исключительных случаях при тщательном медицинском наблюдении, когда потенциальная польза превышает риск использования препарата.

Клинический диагноз подозреваемой реакции гиперчувствительности должен оставаться основой для принятия решения использования абакавир-содержащих препаратов у всех пациентов. Даже в случае отсутствия аллеля HLA-B*5701 абакавир необходимо отменять и не возобновлять его прием во всех случаях, когда реакцию гиперчувствительности нельзя исключить, руководствуясь клиническими данными, по причине потенциального риска развития тяжелых нежелательных реакций или даже летального исхода.

Клиническая картина

Реакция гиперчувствительности характеризуется появлением симптомов полиорганного поражения. При этом у большинства пациентов отмечается появление лихорадки и/или сыпи.

К другим возможным симптомам гиперчувствительности относятся: слабость, недомогание, сонливость, симптомы поражения желудочно-кишечного тракта (такие как: тошнота, рвота, диарея, боли в животе), симптомы поражения органов дыхания (такие как: одышка, боль в горле, кашель), а также рентгенологические признаки поражения органов грудной клетки (главным образом, ограниченные инфильтраты). Симптомы реакции гиперчувствительности при лечении абакавиром могут наблюдаться в любое время, однако, как правило, появляются в течение первых шести недель приема препарата. При продолжении лечения тяжесть симптомов нарастает, и они могут принимать угрожающий жизни характер. В большинстве случаев подобные симптомы исчезают при прекращении приема абакавира.

Некоторые пациенты с гиперчувствительностью первоначально полагали, что страдают от респираторных (пневмония, бронхит, фарингит) или гриппоподобных заболеваний, гастроэнтерита или реакции на другие лекарственные препараты. В связи с этим, реакция гиперчувствительности диагностировалась не сразу, и пациенты продолжали (или возобновляли) прием препарата. Это влекло за собой развитие более тяжелой реакции гиперчувствительности (вплоть до летального исхода). Принимая это во внимание, необходимо учитывать возможность развития такой реакции и исключить ее у пациентов, имеющих симптомы этих заболеваний. Если исключить наличие реакции гиперчувствительности невозможно, возобновлять прием препарата Тризивир или любого другого лекарственного абакавир-содержащего препарата (Зиаген, Кивекса), не следует.

Симптомы, обусловленные реакцией гиперчувствительности, усиливались при продолжении лечения и обычно исчезали после прекращения приема абакавира.

Возобновление приема абакавира после реакции гиперчувствительности в течение нескольких часов приводит к быстрому возвращению симптомов. Рецидив реакции гиперчувствительности может носить более тяжелый, по сравнению с первой реакцией, характер и сопровождаться угрожающим жизни снижением артериального давления (вплоть до летального исхода). Пациенты, у которых возникла такая реакция гиперчувствительности, должны прекратить и никогда не возобновлять прием препарата Тризивир, а также любых других лекарственных препаратов, содержащих абакавир (Зиаген, Кивекса).

Имеются единичные сообщения о развитии реакции гиперчувствительности после возобновления приема абакавира, отмененного при появлении отдельных ключевых симптомов гиперчувствительности (сыпь, лихорадка, слабость/недомогание, желудочно-кишечные расстройства или симптомы поражения органов дыхания). В очень редких случаях сообщалось о развитии реакции гиперчувствительности после возобновления приема препарата пациентами, у которых ранее симптомов гиперчувствительности отмечено не было.

Лечение

Пациенты, у которых появлялись признаки и симптомы гиперчувствительности, ДОЛЖНЫ немедленно обратиться к своему лечащему врачу за консультацией. При постановке диагноза гиперчувствительности СЛЕДУЕТ незамедлительно прекратить прием препарата Тризивир. НИКОГДА НЕ СЛЕДУЕТ возобновлять лечение препаратом Тризивир и другими лекарственными препаратами, содержащими абакавир (Зиаген, Кивекса), после возникновения реакции гиперчувствительности. Это связано с угрозой появления в течение нескольких часов после возобновления приема препарата выраженных симптомов (включая угрожающую жизни гипотензию), которые могут привести к летальному исходу.

Для профилактики отсроченного выявления и снижения риска развития гиперчувствительности, угрожающей жизни, следует полностью прекратить прием препарата Тризивир при невозможности исключения гиперчувствительности, даже при потенциальном наличии других заболеваний (заболевания органов дыхания, гриппоподобные заболевания, гастроэнтерит, реакции на прием других лекарственных препаратов). Не следует возобновлять лечение препаратом Тризивир и другими лекарственными препаратами, содержащими абакавир (Зиаген, Кивекса), даже в случае появления симптомов гиперчувствительности при повторном приеме других лекарственных препаратов.

Предупреждающая карта с информацией для пациентов о реакции гиперчувствительности находится в упаковке.

Особые указания по лечению после перерыва в терапии препаратом Тризивир

В случае прекращения лечения препаратом Тризивир, перед возобновлением приема препарата следует тщательно изучить причину отказа от применения препарата и убедиться в отсутствии у пациента симптомов реакции гиперчувствительности. Не следует возобновлять прием препарата Тризивир и других лекарственных препаратов, содержащих абакавир (Зиаген, Кивекса), при невозможности исключения реакции гиперчувствительности.

Описаны немногочисленные случаи развития реакции гиперчувствительности при возобновлении лечения абакавиром после его отмены в связи с появлением какого-либо одного из типичных симптомов гиперчувствительности (сыпь, лихорадка, недомогание, утомляемость, желудочно-кишечные нарушения и нарушения со стороны дыхательной системы). Поскольку во всех таких случаях исключить реакцию гиперчувствительности нельзя и, принимая во внимание данные о более тяжелом ее течении при повторном применении абакавира, возобновление терапии препаратом Тризивир или другим абакавир-содержащим препаратом (Зиаген, Кивекса) у этих больных не рекомендуется.

Реакция гиперчувствительности отмечалась, хотя и крайне редко, даже при возобновлении лечения данным препаратом больных, у которых симптомы этой реакции ранее не наблюдались, и перерыв в приеме содержащего абакавир препарата был связан с другими причинами. В таком случае возобновление приема препарата возможно, однако требует наличия у больного или окружающих его людей быстрого доступа к медицинской помощи.

Важная информация для пациентов

Врач, назначающий препарат, должен убедиться, что приведенная ниже информация о реакции гиперчувствительности доведена до сведения пациента в полном объеме:

— пациенты должны быть предупреждены о риске развития реакции гиперчувствительности на абакавир, которая может привести к возникновению угрожающей жизни осложнений или смерти;

— при появлении признаков или симптомов, возможно обусловленных реакцией гиперчувствительности, пациенты ДОЛЖНЫ НЕМЕДЛЕННО обратиться к своему лечащему врачу;

— пациенты с гиперчувствительностью к абакавиру никогда не должны принимать препарат Тризивир и другие лекарственные абакавир-содержащие препараты (Зиаген, Кивекса);

— во избежание риска возобновления приема препарата пациенты, у которых отмечалась реакция гиперчувствительности, должны вернуть оставшиеся таблетки врачу, назначившему данный препарат.

— пациенты, прекратившие прием препарата Тризивир по какой-либо причине (например, в связи с развитием побочных эффектов), перед возобновлением приема препарата должны проконсультироваться со своим лечащим врачом.

— Каждый пациент должен ознакомиться с Предупреждающей карточкой, прилагающейся к препарату. Пациентам следует напомнить, что они должны всегда иметь при себе Предупреждающую карточку, прилагающуюся к препарату.

Лактоацидоз, гепатомегалия и жировая дистрофия печени

Имеются сообщения о развитии лактоацидоза, гепатомегалии и жировой дистрофии печени, в том числе с летальным исходом, вследствие антиретровирусной терапии аналогами нуклеозидов в виде отдельных препаратов, включая абакавир, ламивудин и зидовудин или их комбинаций. В большинстве случаев эти осложнения возникают у женщин.

Симптомы, указывающие на лактоацидоз, включают общую слабость, снижение аппетита, быстрое похудание неясной этиологии, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта и нарушения со стороны дыхательной системы (одышка и тахипноэ).

Применение Тризивира у любого пациента требует осторожности, особенно при наличии факторов риска поражения печени. При появлении клинических или лабораторных признаков лактоацидоза или гепатотоксического действия (может проявляться гепатомегалией и жировой дистрофией печени, даже в отсутствие выраженного повышения активности аминотрансфераз) лечение Тризивиром необходимо прекратить.

Перераспределение подкожно-жировой клетчатки

Лечение комбинированными антиретровирусными средствами может сопровождаться одним или несколькими из перечисленных симптомов: ожирением, перераспределением подкожно-жировой клетчатки с жировыми отложениями на лице, туловище, шее (“горб буйвола”), атрофией периферических мышц и мышц лица, гинекомастией, повышением концентрации липидов в сыворотке и уровня глюкозы в крови.

Все эти симптомы относятся к проявлениям липодистрофии. Один или несколько из этих симптомов могут возникать при лечении любыми ингибиторами протеазы ВИЧ и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Однако риск этих нежелательных реакций при лечении разными препаратами этих двух групп неодинаков.

Липодистрофия имеет сложную этиологию и может развиваться под действием разных факторов, которые могут действовать синергично. Например, важную роль в ее развитии играют сама ВИЧ-инфекция, пожилой возраст пациента и продолжительность антиретровирусного лечения.

Отдаленные последствия этих нежелательных явлений пока неизвестны.

При физикальном обследовании необходимо обращать внимание на перераспределение подкожно-жировой клетчатки. Лабораторное исследование должно включать определение концентрации липидов в сыворотке и уровня глюкозы в крови. При нарушении липидного обмена назначают соответствующее лечение.

Гематологические нежелательные реакции

Лечение зидовудином может приводить к развитию анемии, нейтропении и лейкопении (обычно вторичная за счет нейтропении). Эти осложнения чаще возникают при лечении высокими дозами зидовудина (1200-1500 мг/сут), а также в случаях, когда до начала лечения у пациента наблюдается угнетение кроветворения, в частности, в поздних стадиях ВИЧ-инфекции. В связи с этим у больных, принимающих Тризивир, необходимо тщательно оценивать гематологические показатели

Гематологические нарушения возникают обычно не ранее чем через 4-6 недель после начала лечения. В поздних стадиях ВИЧ-инфекции в течении в течение первых трех месяцев лечения анализ крови рекомендуется проводить по крайней мере каждые 2 недели, впоследствии как минимум – ежемесячно. Для терапии, начатой в ранней стадии ВИЧ-инфекции, гематологические побочные эффекты нетипичны. В зависимости от общего состояния пациентов анализ крови можно проводить реже, например, каждые 1-3 месяца.

При развитии тяжелой анемии и выраженной миелосупрессии под действием Тризивира, а также при наличии гематологических нарушений до начала лечения, например, при уровне гемоглобина ниже 9 г/дл (5.59 ммоль/л) или содержании нейтрофилов ниже 1.0 х 10⁹/л, может потребоваться коррекция дозы зидовудина. Поскольку изменить дозу зидовудина в составе Тризивира нельзя, таким больным назначают отдельные препараты зидовудина, абакавира и ламивудина.

Панкреатит

На фоне лечения абакавиром, ламивудином и зидовудином в редких случаях развиваются панкреатит, хотя до настоящего времени неясно, обусловлен ли он действием этих препаратов или является следствием ВИЧ-инфекции. При появлении клинических или лабораторных признаков панкреатита лечение Тризивиром немедленно прекращают.

Сопутствующий гепатит В

Клинические исследования и пострегистрационный анализ нежелательных реакций ламивудина показывают, что у некоторых больных хроническим гепатитом В при отмене ламивудина возникают клинические и лабораторные признаки рецидива заболевания, который на фоне декомпенсации функции печени, может приводить к очень тяжелым последствиям. У больных с сопутствующим гепатитом В в случае отмены Тризивира необходимо регулярно оценивать функцию печени и определять маркеры репликации HBV .

Сопутствующий гепатит С

Причины усугубления анемии на фоне приема рибавирина при сопутствующей антиретровирусной терапии зидовудином недостаточно изучены, поэтому не рекомендуется сочетать препараты, содержащие зидовудин с рибавирином; если же зидовудин уже входит в комбинированную антиретровирусную терапию, такой режим лечения должен быть пересмотрен, особенно для пациентов, имеющих в анамнезе анемию при приеме зидовудина.

Синдром восстановления иммунитета

При наличии у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом бессимптомных оппортунистических инфекций или их остаточных явлений на момент начала антиретровирусной терапии (АРТ) ее проведение может активизировать воспалительный процесс и привести к усилению симптоматики оппортунистических инфекций или другим тяжелым последствиям. Обычно эти реакции возникают в течение первых недель или месяцев после начала АРТ. В качестве примера можно привести цитомегаловирусный ренит, генерализованную или очаговую инфекцию, вызванную микобактериями, и пневмонию, вызванную Pneumocystis jiroveci ( P.carinii). Появления любых симптомов воспаления требует немедленного обследования и, при необходимости, лечения.

Оппортунистические инфекции

Применение Тризивира или других антиретровирусных препаратов не исключает возможности развития оппортунистических инфекций или других осложнений ВИЧ-инфекции, поэтому больные должны оставаться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения этих заболеваний.

Передача ВИЧ-инфекции

Пациентам необходимо объяснить, что проведение антиретровирусной терапии, в т.ч. с применением Тризивира, не снижает риск передачи ВИЧ другим лицам половым и парентеральным путем, и поэтому не отменяет необходимости соблюдения соответствующих мер предосторожности.

Инфаркт миокарда

В результате проспективного, наблюдательного, эпидемиологического исследования с целью изучения частоты возникновения инфаркта миокарда у пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, обнаружилась связь предшествующего, в течение 6 мес, приема абакавира с повышенным риском развития инфаркта миокарда. По данным обобщенного анализа клинических исследований, спонсируемых компанией ГлаксоСмитКляйн, не наблюдалось повышения риска инфаркта миокарда, сопряженного с приемом абакавира. Биологические механизмы, объясняющие потенциально повышенный риск, неизвестны. В общем, доступные данные, полученные из наблюдательных когортных и контролируемых клинических исследований, не позволяют однозначно определить связь терапии абакавиром и риском инфаркта миокарда.

Тем не менее, с осторожностью следует назначать антиретровирусную терапию, включая препараты, содержащие абакавир, пациентам с возможным риском возникновения ИБС. Необходимо принятие вcех мер для минимализации модифицируемых факторов риска (таких, как артериальная гипертония, дислипидемия, сахарный диабет и курение).

Сопутствующее лечение

Пациентов следует предостеречь от самолечения с использованием каких бы то ни было препаратов.

Подбор доз

При необходимости индивидуального подбора доз назначают отдельные препараты абакавира, ламивудина и зидовудина. Однако в этом случае врач должен ознакомиться с информацией по каждому из этих препаратов.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Исследования влияния Тризивира и входящих в его состав действующих веществ (абакавира, ламивудина и зидовудина) на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не проводились. Фармакологические свойства действующих веществ не позволяют предсказать влияние Тризивира на эти виды деятельности. При оценке способности больного управлять автотранспортом и работать с механизмами следует учитывать его клиническое состояние и весь спектр нежелательных реакций Тризивира.