Résumé des caractéristiques du médicament - ADCETRIS

Adcetris est indiqué dans le traitement du :

• Lymphome hodgkinien (LH) CD30 positif récidivant ou réfractaire chez l'adulte : après greffe autologue de cellules souches (ASCT), ou après au moins deux traitements antérieurs quand l'ASCT ou une polychimiothérapie n'est pas une option de traitement.
• LH CD30 positif chez les patients adultes ayant un risque accru de récidive ou de progression après une ASCT .
• Lymphome anaplasique à grandes cellules systémique (LAGCs) récidivant ou réfractaire chez l'adulte.
• Lymphome T cutané (LTC) CD30+ chez l'adulte après au moins un traitement systémique antérieur .

Le brentuximab vedotin est un conjugué anticorps-médicament (ADC, pour antibody drug conjugate) qui libère un agent antinéoplasique, ce qui se traduit par une mort apoptotique sélective des cellules tumorales exprimant l'antigène CD30. Les données précliniques suggèrent que l'activité biologique du brentuximab vedotin résulte d'un processus en plusieurs étapes. La liaison de l'ADC à l'antigène CD30 à la surface de la cellule déclenche l'internalisation du complexe ADC-CD30 qui est ensuite transféré au compartiment lysosomial. Au sein de la cellule, le principe actif la MMAE, est libérée de l'anticorps par clivage protéolytique. La liaison de la MMAE à la tubuline perturbe le réseau de microtubules dans la cellule, induit l'arrêt du cycle cellulaire et se traduit par la mort apoptotique des cellules tumorales exprimant l'antigène CD30.

Le LH classique, le LAGCs et les sous-types de LTC (y compris MF et LCPAGC) expriment le CD30 en tant qu'antigène sur la surface des cellules tumorales. Cette expression est indépendante du stade de la maladie, des traitements utilisés ou de la réalisation antérieure ou non d'une greffe de cellules souches. Ces observations font du CD30 une cible pour le traitement thérapeutique. En raison de son mécanisme d'action ciblant le CD30, le brentuximab vedotin peut surmonter la chimio-résistance puisque le CD30 est uniformément exprimé chez les patients réfractaires à la polychimiothérapie, quel que soit le statut antérieur de greffe. Le mécanisme d'action du brentuximab vedotin ciblant l'antigène CD30, l'expression uniforme du CD30 tout au long des stades des pathologies LH classique, LAGCs et LTC CD30+, le spectre d'activité et les preuves cliniques dans ces deux pathologies après de multiples lignes de traitement fournissent une justification biologique pour son utilisation chez les patients ayant un LH ou un LAGCs réfractaire ou récidivant avec ou sans ASCT antérieure, et après au moins un traitement systémique antérieur dans le cas du LTC CD30+.

Les contributions au mécanisme d'action d'autres fonctions associées de l'anticorps n'ont pas été exclues.

Effets pharmacodynamiques :Électrophysiologie cardiaque :Quarante-six (46) patients atteints d'affections hématologiques exprimant l'antigène CD30 ont été évaluables sur les 52 patients traités par le brentuximab vedotin à 1,8 mg/kg toutes les 3 semaines dans le cadre d'une étude multicentrique de phase 1 à bras unique, ouverte, pour examiner l'innocuité cardiaque. Le principal objectif était d'évaluer l'effet du brentuximab vedotin sur la repolarisation ventriculaire cardiaque et l'analyse principale prédéfinie portait sur les changements de l'espace QTc par rapport à la valeur initiale en de multiples points du cycle 1.La borne supérieure de l'intervalle de confiance (IC) à 90 % de l'effet moyen sur l'espace QTc a été < 10 msec à chacun des points post-valeur initiale du cycle 1 et du cycle 3 de traitement. Ces données indiquent que le brentuximab vedotin administré à la dose de 1,8 mg/kg toutes les 3 semaines n'induit pas de prolongation de l'espace QT cliniquement pertinente chez des patients atteints d'affections malignes exprimant le CD30.

La pharmacocinétique du brentuximab vedotin a été évaluée dans le cadre des études de phase 1 et au cours d'une analyse pharmacocinétique (PK) de population portant sur des données générées chez 314 patients. Dans tous les essais cliniques, le brentuximab vedotin a été administré en perfusion intraveineuse.

En règle générale, les concentrations maximales en brentuximab vedotin ont été mesurées à la fin de la perfusion ou lors d'un point de prélèvement le plus proche de la fin de la perfusion. Une diminution multiexponentielle des concentrations sériques en ADC a été observée, la demi-vie terminale étant de 4 à 6 jours environ. Les expositions ont été approximativement proportionnelles à la dose. Une accumulation minimale à nulle de l'ADC a été observée en cas d'administration de doses multiples lors de chaque cycle de 3 semaines, une observation qui concorde avec l'estimation de la demi-vie. Dans une étude de phase 1, la Cmax et l'ASC de l'ADC ont atteint environ 31,98 µg/ml et 79,41 µg/ml x jour, respectivement, après l'administration d'une dose unique de 1,8 mg/kg.

La MMAE est le principal métabolite du brentuximab vedotin. Dans une étude de phase 1, les valeurs médianes de la Cmax, de l'ASC et du Tmax de la MMAE ont été d'environ 4,97 ng/ml, 37,03 ng/ml x jour et 2,09 jours, respectivement, après l'administration de l'ADC à une dose unique de 1,8 mg/kg. L'exposition à la MMAE a diminué après administrations multiples de brentuximab vedotin, 50 % à 80 % environ des niveaux d'exposition atteints après la première dose étant observés avec les doses ultérieures. La MMAE est ensuite métabolisée essentiellement en un métabolite de puissance équivalente ; toutefois, son exposition est inférieure à celle de la MMAE. Ainsi, il est peu probable qu'il contribue de manière importante aux effets systémiques de la MMAE.

Au cours du premier cycle, un niveau d'exposition élevé à la MMAE a été associé à une diminution du nombre absolu de neutrophiles.

Distribution :In vitro, la liaison de la MMAE aux protéines plasmatiques humaines est comprise entre 68 % et 82 %. Il est peu probable que la MMAE déplace les médicaments fortement fixés aux protéines ou soit déplacée par ceux-ci. Des études in vitro ont indiqué que la MMAE est un substrat de la P-glycoprotéine et qu'elle n'est pas un inhibiteur de cette protéine aux concentrations cliniques.Chez l'homme, le volume de distribution moyen à l'état d'équilibre des concentrations a été de 6-10 l pour l'ADC. Sur la base de l'évaluation de la PK de population, le volume apparent de distribution de la MMAE a été estimé à 7,37 l et 36,4 l (VM et VMP, respectivement).

Métabolisme :L'ADC est théoriquement catabolisé comme une protéine, avec recyclage ou élimination des acides aminés constitutifs.Les études in vivo chez l'animal et l'Homme suggèrent que seule une faible fraction de la MMAE libérée à partir du brentuximab vedotin est métabolisée. Les taux plasmatiques de métabolites de la MMAE n'ont pas été mesurés. Au moins un des métabolites de la MMAE s'est révélé actif in vitro.La MMAE est un substrat du CYP3A4 et peut également être un substrat du CYP2D6. Les données in vitro indiquent que le métabolisme de la MMAE consiste principalement en une oxydation par le CYP3A4/5. D'après les études effectuées in vitro sur des microsomes hépatiques humains, la MMAE inhibe le CYP3A4/5 à des concentrations nettement plus élevées que celles utilisées dans un cadre clinique. La MMAE n'inhibe pas les autres isoformes.La MMAE n'induit aucune des enzymes majeures du CYP450 dans les cultures primaires d'hépatocytes humains.

Élimination :L'ADC est éliminé par catabolisme. La clairance et la demi-vie ont été respectivement estimées à 1,457 l/jour et 4-6 jours.L'élimination de la MMAE est conditionnée par son taux de libération à partir de l'ADC. La clairance et la demi-vie apparentes de la MMAE ont été respectivement de 19,99 l/jour et 3-4 jours.Une étude de l'excrétion a été effectuée chez des patients ayant reçu une dose de 1,8 mg/kg de brentuximab vedotin. Environ 24 % de la dose totale de la MMAE du brentuximab vedotin administrée en perfusion a été retrouvée dans les urines et les selles sur une période de 1 semaine. La proportion de la MMAE détectée dans les selles a été de l'ordre de 72 %. La quantité excrétée dans les urines a été plus basse (28 %).

Pharmacocinétique chez les populations particulières :Une analyse PK de population a montré que la concentration sérique en albumine en conditions initiales représente une covariable significative de la clairance de la MMAE. Cette analyse a indiqué que la clairance de la MMAE est 2 fois plus faible quand les concentrations sériques en albumine sont basses (< 3,0 g/dl) que lorsqu'elles se situent dans un intervalle de valeur normal.Insuffisance hépatique :Une étude a évalué la pharmacocinétique du brentuximab vedotin et de la MMAE après l'administration de 1,2 mg/kg d'Adcetris à des patients insuffisants hépatiques légers (Child-Pugh A ; n = 1), modérés (Child-Pugh B ; n = 5) et sévères (Child-Pugh C ; n = 1). Comparativement aux patients ayant une fonction hépatique normale, l'exposition à la MMAE a été augmentée d'environ 2,3 fois (IC 90 % ; 1,27-4,12) chez les patients insuffisants hépatiques.Insuffisance rénale :Une étude a évalué la pharmacocinétique du brentuximab vedotin et de la MMAE après l'administration de 1,2 mg/kg d'Adcetris à des patients insuffisants rénaux légers (n = 4), modérés (n = 3) et sévères (n = 3). Comparativement aux patients ayant une fonction rénale normale, l'exposition à la MMAE a été augmentée d'environ 1,9 fois (IC 90 % ; 0,85-4,21) chez les patients insuffisants rénaux sévères (clairance de la créatinine < 30 ml/min). Aucun effet n'a été observé chez les insuffisants rénaux légers ou modérés.Sujets âgés :L'analyse pharmacocinétique de la population du brentuximab vedotin a été réalisée à partir de plusieurs études, notamment les données de 380 patients âgés de 87 ans et moins (34 patients âgés de ≥ 65 à < 75 ans et 17 patients âgés de ≥ 75 ans). L'influence de l'âge sur la pharmacocinétique a été étudiée et il ne s'agissait pas d'une covariable significative .Population pédiatrique :La pharmacocinétique de l'ADC brentuximab vedotin et de la MMAE a été évaluée dans un essai clinique de phase 1/2 mené chez 36 patients pédiatriques (âgés de 7 à 17 ans) atteints d'un LH R/R ou d'un LAGCs R/R (enfants âgés de 7 à 11 ans, n = 12 et adolescents âgés de 12 à 17 ans, n = 24) suite à une perfusion intraveineuse de 30 minutes de brentuximab vedotin de 1,4 mg/kg ou 1,8 mg/kg toutes les 3 semaines . La Cmax de l'ADC était généralement observée à la fin de la perfusion ou lors d'un prélèvement le plus proche de la fin de la perfusion. Une diminution multiexponentielle des concentrations sériques en ADC a été observée avec une demi-vie terminale d'environ 4 à 5 jours. Les expositions ont été approximativement proportionnelles à la dose, avec une tendance observée pour les expositions à l'ADC plus faibles aux âges/poids corporels les plus bas de la population de l'étude. L'ASC médiane de l'ADC chez les enfants et les adolescents inclus dans cette étude était respectivement inférieure d'environ 14 % et 3 % à celle des patients adultes, alors que les expositions à la MMAE étaient respectivement inférieures de 53 % et supérieures de 13 % à celles des patients adultes. La Cmax médiane et l'ASC de l'ADC après une dose unique de 1,8 mg/kg étaient respectivement de 29,8 µg/ml et 67,9 µg*jour/ml chez les patients âgés de moins de 12 ans et de 34,4 µg/ml et 77,8 µg*jour/ml chez les patients âgés de 12 ans et plus. La Cmax médiane, l'ASC et le Tmax du MMAE après une dose unique de 1,8 mg/kg étaient respectivement de 3,73 ng/ml, 17,3 ng*jour/ml et 1,92 jours chez les patients âgés de moins de 12 ans et de 6,33 ng/ml, 42,3 ng*jour/ml et 1,82 jours chez les patients âgés de 12 ans et plus. Une tendance en faveur d'une augmentation de la clairance du brentuximab vedotin a été observée chez les patients pédiatriques pour lesquels une positivité pour les ADA avait été confirmée. Aucun patient âgé de moins de 12 ans (0 sur 11) n'a développé de positivité persistante pour les ADA et 2 patients âgés de 12 ans et plus (2 sur 23) ont développé une positivité persistante pour les ADA.

Il n'existe pas d'antidote connu à un surdosage par le brentuximab vedotin. En cas de surdosage, le patient doit faire l'objet d'une surveillance étroite des effets indésirables, notamment la neutropénie, et un traitement symptomatique doit être administré .