Résumé des caractéristiques du médicament - ALDARA

Traitement topique des :

• verrues génitales et périanales externes (condylomes acuminés) de l'adulte ;
• petits carcinomes basocellulaires superficiels (CBCs) de l'adulte ;
• kératoses actiniques cliniquement typiques, non hypertrophiques, non hyperkératosiques du visage ou du cuir chevelu, chez l'adulte immunocompétent lorsque la taille ou le nombre des lésions limite l'efficacité et/ou la tolérance de la cryothérapie et si les autres traitements topiques sont contre-indiqués ou moins appropriés.

L'imiquimod est un modificateur de la réponse immunitaire. Les études d'affinité évoquent l'existence d'un récepteur membranaire de l'imiquimod à la surface des cellules immunitaires répondeuses. L'imiquimod n'a pas d'activité antivirale directe. Dans des modèles animaux, l'imiquimod est efficace contre les infections virales et se comporte comme un agent antitumoral, principalement par induction de l'interféron alpha et d'autres cytokines. L'induction d'interféron alpha et d'autres cytokines après application de la crème à l'imiquimod sur les verrues génitales a également été démontrée dans des études cliniques.

Des augmentations de la concentration systémique de l'interféron alpha et d'autres cytokines après application topique d'imiquimod ont été observées dans une étude pharmacocinétique.

Verrues génitales externes :Efficacité clinique :Les résultats de trois études cliniques pivot d'efficacité de phase III ont montré qu'un traitement par imiquimod jusqu'à 16 semaines était significativement plus efficace qu'un traitement par placebo sur la disparition totale des verrues.Chez 119 patients de sexe féminin, traitées par imiquimod, le taux de disparition totale des verrues était de 60 % en comparaison avec un taux de 20 % chez 105 patientes ayant reçu le placebo (IC 95 % de la différence : [20 % - 61 %] ; p < 0,001). Chez les patientes traitées par imiquimod et dont les verrues ont totalement disparu, la durée médiane de disparition des verrues était de 8 semaines.Chez 157 patients de sexe masculin, traités par imiquimod, le taux de disparition totale des verrues était de 23 % en comparaison avec un taux de 5 % chez 161 patients ayant reçu le placebo (IC 95 % de la différence : [3 % - 36 %] ; p < 0,001). Chez les patients traités par imiquimod et dont les verrues ont totalement disparu, la durée médiane de disparition des verrues était de 12 semaines.

Carcinome basocellulaire superficiel : Efficacité clinique :L'efficacité de l'imiquimod administré 5 fois par semaine pendant 6 semaines a été étudiée dans deux essais cliniques en double insu, contrôlés versus placebo. Les tumeurs cibles étaient des carcinomes basocellulaires superficiels primitifs uniques, confirmés par l'examen histologique, ayant une taille minimale de 0,5 cm2 et un diamètre maximal de 2 cm. Les tumeurs situées à moins de 1 cm des yeux, du nez, de la bouche, des oreilles ou de la lisière des cheveux étaient exclues. Dans une méta-analyse de ces deux études, une disparition histologique a été constatée chez 82 % (152/185) des patients. En prenant en compte l'évaluation clinique, une disparition des lésions, jugée par ce critère de jugement composite, a été notée chez 75 % (139/185) des patients. Ces résultats sont statistiquement significatifs (p < 0,001) par rapport au groupe placebo (3 % [6/179] et 2 % [3/179] respectivement). On a établi une relation significative entre l'intensité des réactions cutanées locales (un érythème par exemple) au cours de la période de traitement et la disparition complète des carcinomes basocellulaires superficiels. Les données à cinq ans d'une étude à long terme, ouverte et non contrôlée, estiment à 77,9 % (IC à 95 % [71,9 %, 83,8 %]) le taux de disparition clinique se prolongeant jusqu'à 60 mois chez les sujets initialement traités.

Kératose actinique : Efficacité clinique :L'efficacité de l'imiquimod appliqué 3 fois par semaine pendant une ou 2 cures, séparé par une période de repos de 4 semaines, a été étudiée dans deux études cliniques menées en double aveugle contre excipient. Les patients avaient des kératoses actiniques visibles, cliniquement typiques, non confluentes, non hypertrophiques, non hyperkératosiques, sur la calvitie ou sur la face sur une surface traitée contiguë de 25 cm2. 4 à 8 lésions ont été traitées. La disparition complète (effet imiquimod moins effet excipient) dans les essais cumulés est de 46,1 % (IC 39,0 %, 53,1 %).Les données à un an issues de deux études observationnelles indiquent un taux de récidive de 27 % (35/128) chez les patients ne présentant plus de lésions après une ou deux cures de traitement. Le taux de récidive des lésions individuelles était de 5,6 % (41/737). Le taux correspondant de récidive pour l'excipient était de 47 % (8/17 patients) et de 7.5 % (6/80 lésions).Deux études cliniques en ouvert, randomisées, contrôlées, ont comparé les effets à long terme de l'imiquimod avec ceux du diclofénac topique chez des patients ayant une kératose actinique à l'égard du risque de progression vers un carcinome à cellules squameuses in situ ou invasif (CCS). Les traitements ont été administrés selon les recommandations officielles. Si la zone de kératose actinique traitée n'était pas complètement guérie des lésions, des cures de traitement additionnelles pouvaient être initiées. Tous les patients étaient suivis jusqu'à la sortie de l'essai ou jusqu'à 3 ans après la randomisation. Les résultats sont issus d'une méta-analyse des deux études.Un total de 482 patients ont été inclus dans les études, parmi lesquels 481 patients ont reçu les traitements de l'étude, et dont 243 patients étaient traités avec de l'imiquimod et 238 patients avec du diclofénac topique. La zone de kératose actinique traitée était localisée sur le cuir chevelu avec une calvitie ou sur le visage avec une surface contiguë d'environ 40 cm2 pour les deux groupes de traitement présentant un nombre médian de 7 lésions de kératose actinique cliniquement typiques à l'inclusion. 90 patients ont eu au moins 3 cures de traitement avec l'imiquimod, 80 patients ont reçu au moins 5 cures de traitement avec l'imiquimod durant les 3 ans d'étude.En ce qui concerne le critère primaire, la progression histologique, au global 13 des 242 patients (5,4 %) du groupe imiquimod et 26 des 237 patients (11,0 %) du groupe diclofénac ont montré une progression histologique vers un CCS in situ ou invasif dans les 3 ans, une différence de -5,6 % (95 % IC : -10,7 % à -0,7 %). De ceux-ci, 4 des 242 patients (1,7 %) du groupe imiquimod et 7 des 237 patients (3,0 %) du groupe diclofénac ont montré une progression histologique vers un CCS invasif dans les 3 ans.Un total de 126 des 242 patients traités avec imiquimod (52,1 %) et 84 des 237 patients traités par du diclofénac topique (35,4 %) ont montré une guérison clinique complète de la zone de kératose actinique traitée à la semaine 20 (à savoir environ 8 semaines après la fin de la cure de traitement initiale) ; une différence de 16,6 % (95 % IC : 7,7 % à 25,1 %). La récurrence des lésions de kératose actinique a été évaluée chez les patients dont la zone traitée a été cliniquement complètement guérie. Un patient était considéré comme récurrent dans ces études si au moins une lésion de kératose actinique était observée dans la zone complètement guérie et une lésion récurrente pouvait être une lésion qui apparaissait au même endroit que la lésion précédemment guérie ou une nouvelle lésion identifiée n'importe où dans la zone traitée. Le risque de récurrence des lésions de kératose actinique dans la zone traitée (comme définie ci-dessus) était de 39,7 % (50 des 126 patients) jusqu'à 12 mois pour les patients traités avec de l'imiquimod comparé à 50,0 % (42 des 84 patients) pour les patients traités avec du diclofénac topique, une différence de -10,3 % (95 % IC : -23,6 % à 3,3 %) ; et 66,7 % (84 des 126 patients) pour un traitement avec de l'imiquimod et 73,8 % (62 des 84 patients) pour le diclofénac topique jusqu'à 36 mois, une différence de -7,1 % (95 % IC : -19,0 % à 5,7 %).Un patient avec des lésions de kératose actinique récurrentes (comme définies ci-dessus) dans la zone qui a été complètement guérie avait une probabilité d'environ 80 % d'obtenir à nouveau une guérison complète après une cure de traitement additionnelle par imiquimod comparé à environ 50 % pour un retraitement avec du diclofénac topique.

Population pédiatrique :Les indications approuvées : verrues génitales, kératose actinique et carcinome basocellulaire superficiel ne sont généralement pas observées chez l'enfant et n'ont pas été étudiées. Aldara crème a été évalué dans 4 essais randomisés, contrôlés, en double aveugle chez des enfants de 2 à 15 ans atteints de Molluscum contagiosum (imiquimod n = 576, excipient n = 313). Ces études n'ont pas permis de démontrer l'efficacité de l'imiquimod, quelle que soit la posologie utilisée (3 fois/semaine pendant ≤ 16 semaines ou 7 fois/semaine pendant ≤ 8 semaines).

Verrues génitales externes, carcinome basocellulaire superficiel et kératose actinique :

Moins de 0,9 % d'une dose unique d'imiquimod radiomarqué appliquée localement a été absorbée à travers la peau des volontaires sains. La faible quantité de principe actif retrouvé dans la circulation générale a été rapidement excrétée par voies rénale et digestive dans un rapport moyen d'environ 3 à 1. Aucune concentration quantifiable (> 5 ng/ml) de principe actif n'a été détectée dans le sérum après application locale unique ou réitérée.

L'exposition systémique (pénétration percutanée) a été calculée à partir de l'élimination dans les urines et les fèces de l'imiquimod marqué au carbone 14.

Une faible absorption systémique de la crème à l'imiquimod à 5 % à travers la peau de 58 patients présentant une kératose actinique a été observée avec l'administration trois fois par semaine pendant 16 semaines. Le taux d'absorption percutanée n'a pas varié significativement entre la première et la dernière dose de cette étude. Le pic de concentration sérique à la fin de la 16e semaine a été observé entre 9 à 12 heures et a été de 0,1, 0,2 et 1,6 ng/ml respectivement pour les applications sur le visage (12,5 mg, 1 sachet à usage unique), sur le cuir chevelu (25 mg, 2 sachets) et sur les mains/bras (75 mg, 6 sachets). La surface de la zone d'application n'était pas contrôlée dans les groupes d'application sur le cuir chevelu et les mains/bras. Aucune proportionnalité avec la dose n'a été observée. Une demi-vie apparente a été calculée, qui a été 10 fois supérieure environ à la demi-vie de deux heures observée après administration sous-cutanée dans une étude précédente, ce qui suggère une rétention prolongée du médicament dans la peau. L'élimination urinaire a été inférieure à 0,6 % de la dose appliquée à la semaine 16 chez ces patients.

Population pédiatrique :Les propriétés pharmacocinétiques de l'imiquimod ont été étudiées après application locale unique ou répétée chez l'enfant atteint de Molluscum contagiosum (MC). Les données d'exposition systémique démontrent que l'absorption de l'imiquimod après application locale sur des lésions de MC chez l'enfant de 6 à 12 ans est faible et comparable à celle qui est observée chez le volontaire sain et l'adulte atteint de kératose actinique ou de carcinome basocellulaire superficiel. Chez des patients plus jeunes de 2 à 5 ans, l'absorption, évaluée par les valeurs de Cmax, est supérieure par rapport à celle de l'adulte.

Grossesse :Il n'existe pas de données sur l'utilisation de l'imiquimod chez la femme enceinte. Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation et/ou le développement embryonnaire ou fœtal et/ou l'accouchement et/ou le développement post-natal .

Aldara 5 % crème ne sera prescrit qu'avec prudence chez la femme enceinte.

Allaitement :Dans la mesure où aucune concentration quantifiable d'imiquimod (> 5 ng/ml) ne peut être détectée dans le sérum après administration locale unique ou réitérée, aucun conseil spécifique ne peut être donné pour une utilisation éventuelle chez les femmes allaitantes.

L'absorption percutanée étant minime, un surdosage systémique est peu probable après application locale de la crème à l'imiquimod. Les études réalisées chez le lapin ont mis en évidence une dose létale par voie cutanée supérieure à 5 g/kg. Un surdosage cutané persistant de crème à l'imiquimod pourrait conduire à des réactions cutanées locales sévères.Après ingestion accidentelle, des nausées, des vomissements, des céphalées, des myalgies et de la fièvre pourraient survenir après une prise unique de 200 mg d'imiquimod, ce qui correspond au contenu d'environ 16 sachets. Les événements indésirables cliniques les plus graves, rapportés après prise orale réitérée de doses supérieures ou égales à 200 mg, ont été représentés par des hypotensions corrigées par administration orale ou intraveineuse de solutés.

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée avec les immunosuppresseurs. De telles interactions avec des médicaments administrés par voie générale seraient limitées du fait de l'absorption percutanée minime de la crème imiquimod.