Résumé des caractéristiques du médicament - ALVESCO

Traitement continu de l'asthme persistant chez l'adulte et l'adolescent (12 ans et plus).

Le ciclésonide a une faible affinité pour les récepteurs aux glucocorticoïdes. Après inhalation orale, le ciclésonide subit un métabolisme enzymatique dans les poumons. Son principal métabolite, le C21-déméthylpropionyl-ciclésonide, exerçant un effet anti-inflammatoire important est considéré comme le métabolite actif.

Dans 4 essais cliniques réalisés avec tests de provocation au monophosphate d'adénosine une réduction de l'hyperréactivité bronchique a été retrouvée après inhalation de ciclésonide, l'effet maximal observé étant retrouvé à la dose de 640 mcg. Dans un autre essai, une diminution significative des réactions précoces et tardives après provocation allergénique par voie inhalée était observée après un traitement préalable de 7 jours par le ciclésonide. La quantité de cellules inflammatoires (nombre total d'éosinophiles) et les médiateurs de l'inflammation mesurés dans l'expectoration induite étaient moins augmentés.

Une étude contrôlée contre placebo a permis de comparer l'aire sous courbe (ASC) des concentrations plasmatiques en cortisol mesurées sur 24 heures chez 26 sujets asthmatiques adultes après 7 jours de traitement. Comparativement au placebo, le traitement par 320, 640 et 1280 mcg par jour de ciclésonide n'a pas provoqué de réduction significative de la cortisolémie moyenne sur 24 heures (ASC (0-24)/24 heures), et il n'a pas été observé de retentissement dose-dépendant.

Dans un essai clinique portant sur 164 asthmatiques adultes des deux sexes, le ciclésonide a été administré à des doses de 320 ou 640 mcg par jour pendant 12 semaines. Après stimulation par 1 et 250 mcg de Synacthène, il n'a pas été mis en évidence de différence significative de la cortisolémie par rapport au placebo.

Lors d'essais de 12 semaines, en double insu et contrôlés contre placebo, menés chez des adultes et adolescents, le traitement par le ciclésonide a amélioré la fonction respiratoire, évaluée par le VEMS et le débit expiratoire de pointe, a amélioré le contrôle des symptômes d'asthme et a diminué la consommation en bronchodilatateurs bêta-2 agonistes par voie inhalée.

Le ciclésonide se présente sous forme d'une solution libérée sous forme d'aérosol avec un gaz propulseur (HFA-134a) et de l'éthanol. Il existe une relation linéaire entre les différentes doses délivrées, le dosage unitaire par bouffée et l'exposition systémique.

Absorption

Des études menées après administration orale et intraveineuse de ciclésonide radiomarqué montrent que l'absorption orale est incomplète (24,5 %). La biodisponibilité orale du ciclésonide et du métabolite actif est négligeable (<0,5 % pour le ciclésonide, <1 % pour le métabolite). Les résultats d'une étude menée par scintigraphie gamma montrent un dépôt pulmonaire de 52 % chez des sujets sains. La biodisponibilité systémique du métabolite actif est >50 % avec l'aérosol-doseur de ciclésonide. La biodisponibilité orale du métabolite actif étant <1 %, la fraction déglutie du ciclésonide inhalé ne contribue pas à l'absorption systémique.

Distribution

Après administration intraveineuse chez des sujets sains, le produit se distribue rapidement dans l'organisme du fait de sa forte lipophilie. Le volume de distribution était en moyenne de 2,9 l/kg. La clairance sérique totale du ciclésonide est élevée (en moyenne 2,0 l/h/kg), correspondant à un effet de premier passage hépatique important. Le taux de liaison du ciclésonide aux protéines plasmatiques humaines est en moyenne de 99 % et celui de son métabolite actif de 98-99 % ce qui correspond à une liaison quasi-complète du ciclésonide circulant/son métabolite actif aux protéines plasmatiques.

Biotransformation

Le ciclésonide est essentiellement hydrolysé en son métabolite biologiquement actif par des estérases pulmonaires. L'étude enzymologique du métabolisme sur microsomes hépatiques humains a montré que le produit est ensuite hydroxylé en composé inactif essentiellement par le CYP 3A4. De plus, des esters d'acides gras conjugués des métabolites actifs ont été retrouvés au niveau des poumons.

Elimination

Après administration orale et intraveineuse, le ciclésonide est essentiellement excrété dans les fèces (67 %), ce qui permet de conclure à une voie d'élimination essentiellement par voie biliaire.

Caractéristiques pharmacocinétiques dans des groupes particuliers de patients

Asthmatiques

La pharmacocinétique du ciclésonide ne varie pas en cas d'asthme léger par rapport au sujet sain.

Patients âgés

Au vu des données de pharmacocinétiques de population, l'âge ne semble pas influencer l'exposition systémique au métabolite actif.

Insuffisance rénale ou hépatique

Une altération de la fonction hépatique peut retarder l'élimination des corticoïdes. Une étude incluant des patients insuffisants hépatiques cirrhotiques a montré une augmentation de l'exposition systémique du métabolite actif.

Le métabolite actif n'étant pas éliminé par voie rénale, il n'a pas été mené d'études chez des insuffisants rénaux.

Lors des essais cliniques, des effets indésirables ont été rapportés chez environ 5 % des patients traités par Alvesco à des doses allant de 40 à 1 280 mcg par jour. Dans la majorité des cas, ils ont été d'intensité légère et n'ont pas nécessité l'arrêt du traitement par Alvesco.

* Fréquence égale ou inférieure versus placebo.

** les palpitations au cours des essais cliniques ont été observées pour des cas d'administration concomitante avec des médicaments ayant des effets cardiaques reconnus (théophylline ou salbutamol)

Un bronchospasme peut survenir immédiatement après l'inhalation. Il s'agit d'une réaction aiguë non spécifique, qui est possible avec tous les médicaments inhalés, et qui peut être lié au principe actif, aux excipients ou au refroidissement lié à l'aérosolisation des produits en aérosols doseurs pressurisés. Dans les cas sévères, le traitement par Alvesco doit être interrompu.

Hypersensibilité au ciclésonide ou à l'un des excipients.

Fertilité et Grossesse

Il n'existe pas de données fiables chez les femmes enceintes.

Des études ont montré que les glucocorticoïdes induisent des malformations chez l'animal . Ces observations ne sont probablement pas pertinentes concernant les doses thérapeutiques par voie inhalée préconisées en clinique humaine.

Comme avec les autres glucocorticoïdes, le ciclésonide ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice maternel attendu justifie les risques potentiels pour le fœtus. Le traitement devra être administré à la dose minimale assurant un contrôle efficace de l'asthme.

Une surveillance attentive des nouveau-nés de mères traitées par corticoïde pendant la grossesse est préconisée à la recherche de signe d'une éventuelle insuffisance corticosurrénale.

Allaitement

L'excrétion du ciclésonide dans le lait humain n'est pas connue. L'administration de ciclésonide à des femmes qui allaitent ne doit être envisagée que si le bénéfice maternel attendu l'emporte sur les risques éventuels pour l'enfant.

Aigu:

Une dose de 2880 mcg de ciclésonide administrée par voie inhalée a été bien tolérée chez des volontaires sains.

Le risque d'effets toxiques aigus après un surdosage en ciclésonide par inhalation est faible. Aucun traitement spécifique n'est nécessaire après un surdosage aigu.

Chronique:

Il n'a pas été observé de signe clinique d'insuffisance corticosurrénalienne après l'administration prolongée de 1280 mcg de ciclésonide par voie inhalée. Cependant, le risque de freination surrénalienne ne peut être exclu en cas d'utilisation prolongée à des doses supérieures à la dose préconisée en thérapeutique humaine. Une surveillance des fonctions surrénaliennes peut s'avérer nécessaire.

Les études menées in vitro montrent que le CYP3A4 est la principale enzyme intervenant dans le métabolisme du métabolite actif du ciclésonide M1 chez l'homme.

Une étude de l'interaction médicamenteuse entre ciclésonide et kétoconazole, un puissant inhibiteur de la CYP3A4, a montré, à l'état d'équilibre, une augmentation d'un facteur d'environ 3,5 de l'exposition systémique du métabolite actif M1, sans modification de l'exposition systémique du ciclésonide. L'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP 3A4 (tels que kétoconazole, itraconazole, ritonavir ou nelfinavir) doit donc être évitée sauf si le bénéfice attendu l'emporte sur l'augmentation du risque d'effets indésirables systémiques de la corticothérapie.

Comme tous les corticoïdes inhalés, Alvesco doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de tuberculose pulmonaire active ou quiescente et d'infections fongiques, virales ou bactériennes et ne sera utilisé que si ces infections sont correctement traitées.

Alvesco est un corticoïde par voie inhalée et il ne constitue donc pas le traitement adapté de l'état de mal asthmatique ou des autres épisodes asthmatiques aigus qui requièrent un traitement intensif.

Il n'est pas destiné à être utilisé pour apporter un soulagement immédiat des symptômes aigus, situations au cours desquelles il convient d'avoir recours à un bronchodilatateur d'action rapide par voie inhalée. Il convient d'avertir les patients qu'ils doivent toujours garder sur eux à disposition leur médicament bronchodilatateur à action rapide pour traiter en urgence des symptômes d'apparition aiguë.

Les corticoïdes inhalés peuvent provoquer des effets systémiques, notamment en cas d'utilisation prolongée et à fortes doses. Ces effets indésirables sont néanmoins moins fréquents qu'avec les corticoïdes oraux. Ils consistent notamment en : inhibition de la fonction surrénalienne, retard de croissance chez les enfants et adolescents, diminution de la densité minérale osseuse, cataracte et glaucome, et plus rarement, des troubles psychologiques ou comportementaux comprenant hyperactivité psychomotrice, troubles du sommeil, anxiété, dépression, ou agressivité (en particulier chez les enfants). Il importe donc de veiller à toujours rechercher la dose minimale du corticoïde inhalé permettant le maintien d'un contrôle efficace de l'asthme.

La taille des enfants et adolescents traités de façon prolongée par corticoïdes inhalés devra être surveillée régulièrement. En cas de ralentissement de la croissance, le traitement sera réévalué afin d'envisager une réduction de la corticothérapie inhalée jusqu'à une dose minimale permettant le maintien d'un contrôle efficace de l'asthme. L'avis d'un pneumo-pédiatre est recommandé.

Il n'y a pas de données disponibles concernant l'insuffisance hépatique sévère. Dans ce cas, une augmentation de l'exposition systémique est attendue, et la survenue d'effets indésirables doit être attentivement surveillée dans ces situations.

L'effet obtenu par l'utilisation de ciclésonide par voie inhalée conduit généralement à diminuer le besoin en corticoïdes oraux. Toutefois, la mise en route d'une corticothérapie par voie inhalée ne constitue pas une thérapie substitutive en cas d'inhibition de la fonction surrénalienne induite par une corticothérapie orale préalable. Le risque d'insuffisance surrénalienne aiguë ou subaiguë liée à l'inhibition des glandes surrénales persiste un certain temps après le relais par corticothérapie par voie inhalée. Un avis spécialisé peut être requis afin d'évaluer l'intensité du retentissement sur la fonction surrénalienne et la prise en charge thérapeutique adaptée. La possibilité d'insuffisance surrénalienne doit être évoquée dans les situations d'urgence (médicale ou chirurgicale) ou susceptible d'induire un stress ; une corticothérapie de substitution adaptée peut être nécessaire.

Relais d'une corticothérapie orale :

Chez les patients corticodépendants, l'effet inhibiteur sur les fonctions corticosurrénaliennes induit par la corticothérapie orale peut persister de façon prolongée, ce qui doit conduire à la plus grande prudence et à une surveillance médicale attentive. Les fonctions corticosurrénaliennes peuvent être inhibées lors des traitements par corticoïdes oraux à fortes doses ou au long cours. Lors du transfert à la corticothérapie inhalée, la réduction de la corticothérapie orale ne doit être envisagée que progressivement et le sevrage devra être effectué sous surveillance médicale attentive (à la recherche de l'apparition de signes d'insuffisance corticosurrénalienne aiguë ou subaiguë).

Après environ une semaine, les doses de corticoïdes oraux seront diminuées progressivement par palier de 1mg équivalent de prednisolone par semaine. Il est possible, si la dose quotidienne préalable dépasse 10 mg équivalent de prednisolone, d'envisager avec précaution une réduction hebdomadaire de la dose plus importante.

Certains patients peuvent ressentir une sensation de malaise atypique au cours de la période de sevrage, alors que leur état respiratoire reste stable ou même s'améliore. Sauf si des signes objectifs d'insuffisance surrénale sont objectivés, les patients devront être encouragés à poursuivre la corticothérapie inhalée et à poursuivre le sevrage de la corticothérapie orale.

Les patients recevant un traitement inhalé en relais d'une corticothérapie orale et chez qui la fonction corticosurrénalienne reste perturbée devront porter sur eux une carte indiquant qu'ils peuvent nécessiter une supplémentation par corticothérapie systémique s'ils sont en situations de stress telles que l'aggravation d'une crise d'asthme, une infection bronchopulmonaire, une maladie intercurrente sévère, ou une intervention chirurgicale, un traumatisme, etc.

Le remplacement de la corticothérapie systémique par un traitement par voie inhalée peut démasquer les symptômes d'une maladie allergique telle que la rhinite allergique ou l'eczéma, préalablement contrôlés par la corticothérapie systémique.

La survenue d'un bronchospasme paradoxal avec augmentation des sifflements respiratoires ou autres symptômes de bronchoconstriction immédiatement après l'inhalation du médicament nécessite le recours à un traitement par un bronchodilatateur inhalé de courte durée d'action qui doit apporter un soulagement rapide des symptômes. Dans ces cas, la conduite thérapeutique devra être réévaluée afin d'établir le bien fondé à maintenir ou non le traitement par Alvesco. Il existe une certaine corrélation entre la réactivité bronchique et la sévérité de l'asthme sous-jacent qu'il convient de garder en mémoire .

La technique d'utilisation de l'inhalateur par les patients devra régulièrement être contrôlée afin de s'assurer de la bonne synchronisation main/poumon pour une délivrance optimale du produit jusqu'au poumon.

Un traitement concomitant par le kétoconazole ou d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 doit être évité sauf si le bénéfice attendu l'emporte sur l'augmentation du risque d'effets indésirables systémiques liés à la corticothérapie .