Résumé des caractéristiques du médicament - AMLODIPINE/VALSARTAN

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AMLODIPINE/VALSARTAN - Résumé des caractéristiques du médicament

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AMLODIPINE/VALSARTAN - SECTIONS

AMLODIPINE/VALSARTAN

AMLODIPINE/VALSARTAN - L'association amlodipine/valsartan combine deux antihypertenseurs dotés de mécanismes complémentaires pour contrôler la pression artérielle chez les patients présentant une hypertension artérielle essentielle : l'amlodipine appartient à la classe des inhibiteurs calciques et le valsartan à la classe des antagonistes de l'angiotensine II.

Le médicament AMLODIPINE/VALSARTAN appartient au groupe appelés Antihypertenseurs

Cette spécialité pharmaceutique a un code ATC - C09DB01

Substance active: AMLODIPINE + VALSARTAN
Titulaires de l'autorisation de mise sur le marché:

ARROW GENERIQUES (FRANCE) - Amlodipine/valsartan comprimé pelliculé 10 mg+160 mg , 2018-02-12

ARROW GENERIQUES (FRANCE) - Amlodipine/valsartan comprimé pelliculé 5 mg+160 mg , 2018-02-12

ARROW GENERIQUES (FRANCE) - Amlodipine/valsartan comprimé pelliculé 5 mg+80 mg , 2018-02-12

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Amlodipine/valsartan ARROW 10 mg/160 mg

comprimé pelliculé 5 mg+80 mg

ARROW GENERIQUES (FRANCE)

Amlodipine/valsartan ARROW 5 mg/160 mg

comprimé pelliculé 5 mg+80 mg

ARROW GENERIQUES (FRANCE)

Amlodipine/valsartan ARROW 5 mg/80 mg

comprimé pelliculé 5 mg+80 mg

ARROW GENERIQUES (FRANCE)

Amlodipine/valsartan BIOGARAN 10 mg/160 mg

comprimé pelliculé 5 mg+80 mg

BIOGARAN (FRANCE)

Amlodipine/valsartan BIOGARAN 5 mg/160 mg

comprimé pelliculé 5 mg+80 mg

BIOGARAN (FRANCE)

Amlodipine/valsartan BIOGARAN 5 mg/80 mg

comprimé pelliculé 5 mg+80 mg

BIOGARAN (FRANCE)

Amlodipine/valsartan CRISTERS 10 mg/160 mg

comprimé pelliculé 5 mg+80 mg

CRISTERS (FRANCE)

Amlodipine/valsartan CRISTERS 5 mg/160 mg

comprimé pelliculé 5 mg+80 mg

CRISTERS (FRANCE)

Amlodipine/valsartan CRISTERS 5 mg/80 mg

comprimé pelliculé 5 mg+80 mg

CRISTERS (FRANCE)

Amlodipine/valsartan EG 10 mg/160 mg

comprimé pelliculé 5 mg+80 mg

EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS (FRANCE)

Amlodipine/valsartan EG 5 mg/160 mg

comprimé pelliculé 5 mg+80 mg

EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS (FRANCE)

Amlodipine/valsartan EG 5 mg/80 mg

comprimé pelliculé 5 mg+80 mg

EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS (FRANCE)

Amlodipine/valsartan KRKA 10 mg/160 mg

comprimé pelliculé 5 mg+80 mg

KRKA (SLOVENIE)

Amlodipine/valsartan KRKA 10 mg/320 mg

comprimé pelliculé 5 mg+80 mg

KRKA (SLOVENIE)

Amlodipine/valsartan KRKA 5 mg/160 mg

comprimé pelliculé 5 mg+80 mg

KRKA (SLOVENIE)

Amlodipine/valsartan KRKA 5 mg/320 mg

comprimé pelliculé 5 mg+80 mg

KRKA (SLOVENIE)

Amlodipine/valsartan KRKA 5 mg/80 mg

comprimé pelliculé 5 mg+80 mg

KRKA (SLOVENIE)

Amlodipine/valsartan MYLAN 10 mg/160 mg

comprimé pelliculé 5 mg+80 mg

MYLAN SAS (FRANCE)

Amlodipine/valsartan MYLAN 5 mg/160 mg

comprimé pelliculé 5 mg+80 mg

MYLAN SAS (FRANCE)

Amlodipine/valsartan MYLAN 5 mg/80 mg

comprimé pelliculé 5 mg+80 mg

MYLAN SAS (FRANCE)

Amlodipine/valsartan PHARMAKI GENERICS 10mg/160mg

comprimé pelliculé 5 mg+80 mg

EVOLUPHARM (FRANCE)

Amlodipine/valsartan PHARMAKI GENERICS 5mg/160 mg

comprimé pelliculé 5 mg+80 mg

EVOLUPHARM (FRANCE)

Amlodipine/valsartan PHARMAKI GENERICS 5mg/80 mg

comprimé pelliculé 5 mg+80 mg

EVOLUPHARM (FRANCE)

Amlodipine/valsartan SANDOZ 10 mg/160 mg

comprimé pelliculé 5 mg+80 mg

SANDOZ (FRANCE)

Amlodipine/valsartan SANDOZ 5 mg/160 mg

comprimé pelliculé 5 mg+80 mg

SANDOZ (FRANCE)

Amlodipine/valsartan SANDOZ 5 mg/80 mg

comprimé pelliculé 5 mg+80 mg

SANDOZ (FRANCE)

Amlodipine/valsartan TEVA 10 mg/160 mg

comprimé pelliculé 5 mg+80 mg

TEVA SANTE (FRANCE)

Amlodipine/valsartan TEVA 5 mg/160 mg

comprimé pelliculé 5 mg+80 mg

TEVA SANTE (FRANCE)

Amlodipine/valsartan TEVA 5 mg/80 mg

comprimé pelliculé 5 mg+80 mg

TEVA SANTE (FRANCE)

Amlodipine/valsartan ZENTIVA 10 mg/160 mg

comprimé pelliculé 5 mg+80 mg

ZENTIVA FRANCE (FRANCE)

Amlodipine/valsartan ZENTIVA 5 mg/160 mg

comprimé pelliculé 5 mg+80 mg

ZENTIVA FRANCE (FRANCE)

Amlodipine/valsartan ZENTIVA 5 mg/80 mg

comprimé pelliculé 5 mg+80 mg

ZENTIVA FRANCE (FRANCE)



Сlassification pharmacothérapeutique :


Classification ATC:

C Système cardio-vasculaire

C09 Agents intervenant sur le système rénine-angiotensine
C09D Antagonistes de l'angiotensine II, associations
C09DB Antagonistes de l'angiotensine II et inhibiteurs du canal de calcium
C09DB01 Valsartan et amlodipine


Formes pharmaceutiques et Dosage du médicament

  • comprimé pelliculé : 10 mg+160 mg, 160 mg+10 mg, 160 mg+5 mg, 320 mg+10 mg, 320 mg+5 mg, 5 mg+160 mg, 5 mg+80 mg, 80 mg+5 mg

Dosage

Posologie
La dose recommandée d'AMLODIPINE/VALSARTAN BIOGARAN est d'un comprimé par jour.
AMLODIPINE/VALSARTAN BIOGARAN peut être administré chez les patients dont la pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée avec l'amlodipine 5 mg ou le valsartan 160 mg seuls.
AMLODIPINE/VALSARTAN BIOGARAN peut être pris au cours ou en dehors des repas.
L'adaptation individuelle de la dose de chacun des composants (amlodipine et valsartan) est recommandée avant de passer à l'association à dose fixe. Le passage direct de la monothérapie à l'association à dose fixe peut être envisagé s'il est cliniquement justifié.
Pour des raisons de commodité, les patients qui prennent du valsartan et de l'amlodipine séparément sous forme de comprimés ou de gélules, peuvent prendre à la place le dosage d'AMLODIPINE/VALSARTAN BIOGARAN correspondant aux mêmes doses de ces deux composants.
Altération de la fonction rénale
On ne dispose pas de données cliniques chez les patients présentant une altération sévère de la fonction rénale. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une altération de la fonction rénale légère à modérée. En cas d'altération modérée de la fonction rénale, il est conseillé de surveiller les taux de potassium et de créatinine.
Altération de la fonction hépatique
AMLODIPINE/VALSARTAN BIOGARAN est contre-indiqué chez les patients présentant une altération sévère de la fonction hépatique .
Les patients présentant une altération de la fonction hépatique ou des troubles dus à l'obstruction des voies biliaires devront faire l'objet d'une attention particulière en cas d'administration d'AMLODIPINE/VALSARTAN BIOGARAN . Chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique légère à modérée sans cholestase, la dose maximale recommandée de valsartan est de 80 mg. Les recommandations de posologie de l'amlodipine n'ont pas été établies chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée.
Lors du passage à l'amlodipine ou à AMLODIPINE/VALSARTAN BIOGARAN chez les patients hypertendus éligibles présentant une altération de la fonction hépatique, la plus faible dose d'amlodipine disponible en monothérapie ou d'amlodipine dans une association, respectivement, doit être utilisée.
Sujets âgés (65 ans et plus)
Une attention est requise lors de l'augmentation des doses chez les sujets âgés. Lors du passage à l'amlodipine ou à AMLODIPINE/VALSARTAN BIOGARAN chez les sujets âgés hypertendus éligibles , la plus faible dose d'amlodipine disponible en monothérapie ou d'amlodipine dans une association, respectivement, doit être utilisée.
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité d'AMLODIPINE/VALSARTAN BIOGARAN chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Voie orale.
Il est recommandé de prendre AMLODIPINE/VALSARTAN BIOGARAN avec de l'eau.

Indications

AMLODIPINE/VALSARTAN KRKA 10 mg/320 mg, comprimé pelliculé est indiqué dans le traitement de l'hypertension artérielle essentielle, en substitution, chez les patients déjà contrôlés avec amlodipine et valsartan pris simultanément à la même posologie.

Pharmacodynamique

L'association amlodipine/valsartan combine deux antihypertenseurs dotés de mécanismes complémentaires pour contrôler la pression artérielle chez les patients présentant une hypertension artérielle essentielle : l'amlodipine appartient à la classe des inhibiteurs calciques et le valsartan à la classe des antagonistes de l'angiotensine II. L'association de ces substances a un effet antihypertenseur synergique, diminuant la pression artérielle de manière plus importante que chacun des composants administré seul.

Amlodipine/valsartan

L'association d'amlodipine et de valsartan entraîne une réduction dose-dépendante et additive de la pression artérielle sur tout l'intervalle de doses thérapeutiques. L'effet antihypertenseur d'une dose unique de l'association a persisté pendant 24 heures.

Essais contrôlés contre placebo

Plus de 1400 patients hypertendus ont reçu l'association amlodipine/valsartan une fois par jour au cours de deux essais contrôlés contre placebo. Des adultes présentant une hypertension artérielle essentielle non compliquée légère à modérée (pression artérielle diastolique moyenne en position assise ≥ 95 et < 110 mmHg) ont été inclus. Les patients présentant des risques cardiovasculaires élevés (insuffisance cardiaque, diabète de type I et diabète de type II mal contrôlé et antécédents d'infarctus du myocarde ou d'accident vasculaire cérébral au cours de l'année précédente) ont été exclus.

Essais contrôlés contre comparateur actif chez les patients non-répondeurs à une monothérapie

Un essai multicentrique randomisé, en double aveugle, contrôlé contre un produit actif, sur groupes parallèles, a mis en évidence une normalisation de la pression artérielle (pression artérielle diastolique résiduelle en position assise < 90 mmHg à la fin de l'essai) chez les patients insuffisamment contrôlés sous valsartan 160 mg chez 75 % des patients traités par l'amlodipine/valsartan 10 mg/160 mg et chez 62 % des patients traités par l'amlodipine/valsartan 5 mg/160 mg contre 53 % des patients restés sous valsartan 160 mg. L'ajout d'amlodipine 10 mg et 5 mg a entraîné une réduction supplémentaire de la pression artérielle systolique/diastolique de 6,0/4,8 mmHg et de 3,9/2,9 mmHg, respectivement, par rapport aux patients restés sous valsartan 160 mg uniquement.

Un essai multicentrique randomisé, en double aveugle, contrôlé contre un produit actif, sur groupes parallèles, a mis en évidence une normalisation de la pression artérielle (pression artérielle diastolique résiduelle en position assise < 90 mmHg à la fin de l'essai) chez les patients insuffisamment contrôlés sous amlodipine 10 mg chez 78 % des patients traités par l'amlodipine/valsartan 10 mg/160 mg contre 67 % des patients restés sous amlodipine 10 mg. L'ajout de valsartan 160 mg a entraîné une réduction supplémentaire de la pression artérielle systolique/diastolique de 2,9/2,1 mmHg par rapport aux patients restés sous amlodipine 10 mg uniquement.

L'association amlodipine/valsartan a également été étudiée dans le cadre d'une étude contrôlée contre un produit actif chez 130 patients hypertendus avec une pression artérielle diastolique moyenne en position assise ≥ 110 mmHg et < 120 mmHg. Dans cette étude (pression artérielle initiale 171/113 mmHg), un traitement par amlodipine/valsartan 5 mg/160 mg augmenté à 10 mg/160 mg a permis de réduire la pression artérielle en position assise de 36/29 mmHg contre 32/28 mmHg avec un traitement par lisinopril/hydrochlorothiazide 10 mg/12,5 mg augmenté à 20 mg/12,5 mg.

Dans deux études de suivi à long terme, l'effet de l'association amlodipine/valsartan s'est maintenu sur plus d'un an. L'interruption subite de l'association amlodipine/valsartan n'a pas été associée à une augmentation rapide de la pression artérielle.

Aucune influence de l'âge, du sexe, de l'origine ethnique ou de l'indice de masse corporelle (≥ 30 kg/m², < 30 kg/m²) n'a été mise en évidence lors du traitement par l'association amlodipine/valsartan.

L'association amlodipine/valsartan n'a pas été étudiée dans une population autre que chez les patients hypertendus. Le valsartan a été étudié chez les patients en situation de post infarctus du myocarde et souffrant d'une insuffisance cardiaque.

L'amlodipine a été étudiée chez les patients avec un angor chronique stable, avec un angor vasospastique et avec une cardiopathie ischémique documentée par angiographie.

Amlodipine

L'amlodipine contenue dans l'association amlodipine/valsartan inhibe l'entrée transmembranaire des ions calcium dans le muscle cardiaque et le muscle lisse vasculaire. Le mécanisme de l'action antihypertensive de l'amlodipine est lié à un effet relaxant direct au niveau du muscle lisse vasculaire, entraînant une diminution des résistances vasculaires périphériques et de la pression artérielle. Les données expérimentales suggèrent que l'amlodipine se lie aux sites de fixation à la fois des dihydropyridines et des non dihydropyridines. La contraction du muscle cardiaque et du muscle lisse vasculaire dépendent de l'entrée des ions calcium extracellulaires dans ces cellules par des canaux ioniques spécifiques.

Après l'administration de doses thérapeutiques à des patients hypertendus, l'amlodipine entraîne une vasodilatation qui se traduit par une réduction des valeurs tensionnelles en position couchée ou debout. Ces baisses de la pression artérielle ne s'accompagnent pas d'une modification significative de la fréquence cardiaque ou des taux plasmatiques de catécholamines en cas d'administration au long cours.

Les concentrations plasmatiques sont corrélées à l'effet chez les patients jeunes comme chez les patients âgés.

Chez les patients hypertendus avec une fonction rénale normale, des doses thérapeutiques d'amlodipine ont entraîné une diminution des résistances vasculaires rénales et une augmentation du taux de filtration glomérulaire et du flux plasmatique rénal efficace, sans modification de la fraction de filtration ou de la protéinurie.

Chez les patients avec une fonction ventriculaire normale traités par l'amlodipine, les mesures hémodynamiques de la fonction cardiaque au repos et au cours de l'effort (ou de la stimulation) ont généralement montré une légère augmentation de l'index cardiaque, sans influence significative sur le dP/dt ou sur la pression ou le volume diastolique du ventricule gauche, comme avec les autres inhibiteurs calciques. Dans les études hémodynamiques, l'amlodipine n'a pas été associée à un effet inotrope négatif lorsqu'elle a été administrée à doses thérapeutiques à des animaux et à des volontaires sains, même en cas de co-administration avec des bêtabloquants chez l'Homme.

L'amlodipine ne modifie pas la fonction du nœud sinusal ou la conduction auriculoventriculaire chez les animaux ou volontaires sains. Dans les études cliniques dans lesquelles l'amlodipine a été administrée en association avec des bêtabloquants à des patients soit hypertendus soit angoreux, aucun effet indésirable n'a été observé sur les paramètres électrocardiographiques.

Utilisation chez les patients hypertendus

Une étude de morbi-mortalité randomisée en double aveugle intitulée Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) a été menée pour comparer des traitements récents : amlodipine 2,5-10 mg/jour (inhibiteur calcique) ou lisinopril 10-40 mg/jour (IEC) en traitements de première intention, à un diurétique thiazidique, la chlorthalidone 12,5-25 mg/jour dans l'hypertension légère à modérée.

Au total, 33 357 patients hypertendus âgés de 55 ans ou plus ont été randomisés et suivis pendant une durée moyenne de 4,9 ans. Les patients présentaient au moins un autre facteur de risque de maladie cardiaque coronarienne, incluant : antécédents d'infarctus du myocarde ou d'accident vasculaire cérébral (plus de 6 mois avant l'inclusion) ou autre maladie cardiovasculaire athéroscléreuse confirmée (total 51,5 %), diabète de type 2 (36,1 %), HDL-cholestérol < 35 mg/dl ou < 0,906 mmol/l (11,6 %), hypertrophie ventriculaire gauche diagnostiquée par électrocardiographie ou échocardiographie (20,9 %), tabagisme (21,9 %).

Le critère d'évaluation principal était un critère composite de maladie coronarienne fatale ou d'infarctus du myocarde non fatal. Il n'a pas été observé de différence significative sur le critère principal entre les traitements à base d'amlodipine et les traitements à base de chlorthalidone : rapport de risque (RR) 0,98, IC à 95 % (0,90-1,07), p = 0,65. Parmi les critères secondaires, l'incidence d'insuffisance cardiaque (élément d'un critère composite d'événements cardiovasculaires combinés) a été significativement plus élevée dans le groupe amlodipine que dans le groupe chlorthalidone (10,2 % contre 7,7 %, RR 1,38, IC à 95 % [1,25-1,52], p < 0,001). Cependant, il n'y a pas eu de différence significative dans la mortalité toute cause entre les traitements à base d'amlodipine et les traitements à base de chlorthalidone : RR 0,96, IC à 95 % [0,89-1,02], p = 0,20.

Valsartan

Le valsartan est un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II actif par voie orale, puissant et spécifique. Il agit de manière sélective sur le récepteur AT1 responsable des effets connus de l'angiotensine II. L'augmentation des taux plasmatiques d'angiotensine II après le blocage du récepteur AT1 par le valsartan peut stimuler le récepteur AT2 non bloqué qui semble contrebalancer l'effet du récepteur AT1. Le valsartan n'a pas d'activité agoniste partielle au niveau du récepteur AT1 et a une affinité beaucoup plus importante (environ 20 000 fois) pour le récepteur AT1 que pour le récepteur AT2.

Le valsartan n'inhibe pas l'enzyme de conversion, également connue sous le nom de kininase II, qui transforme l'angiotensine I en angiotensine II et dégrade la bradykinine. Les antagonistes de l'angiotensine II ne devraient pas provoquer de toux dans la mesure où ils n'agissent pas sur l'enzyme de conversion et ne potentialisent pas l'action de la bradykinine ou de la substance P. Les études cliniques comparant le valsartan et un IEC ont montré que l'incidence d'une toux sèche était significativement plus faible (p < 0,05) sous valsartan que sous IEC (2,6 % contre 7,9 % respectivement). Au cours d'une étude clinique incluant des patients avec des antécédents de toux sèche sous IEC, 19,5 % des sujets sous valsartan et 19,0 % des sujets sous diurétique thiazidique ont présentés une toux contre 68,5 % des sujets sous IEC (p < 0,05). Le valsartan ne se lie à aucun autre récepteur hormonal et ne bloque aucun canal ionique dont l'importance pour la régulation cardiovasculaire soit connue.

L'administration de valsartan à des patients hypertendus permet d'obtenir une baisse tensionnelle sans modification de la fréquence cardiaque.

L'effet antihypertenseur se manifeste dans les 2 heures chez la plupart des patients après une dose orale unique, la réduction tensionnelle maximale étant obtenue dans les 4 à 6 heures. L'effet antihypertenseur persiste pendant les 24 heures qui suivent la prise. Lors d'administrations répétées, une baisse tensionnelle maximale est généralement obtenue en 2 à 4 semaines, quelle que soit la dose choisie, et elle se maintient pendant le traitement au long cours. L'interruption subite du traitement par le valsartan n'a pas été associée à un effet rebond ou à d'autres événements indésirables.

Autre : double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

L'utilisation de l'association d'un IEC avec un ARA II a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes).

L'étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteints d'un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles. L'étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n'ont pas mis en évidence d'effet bénéfique significatif sur l'évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu'il a été observé une augmentation du risque d'hyperkaliémie, d'insuffisance rénale aiguë et/ou d'hypotension. Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, compte tenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patients atteints de néphropathie diabétique .

L'étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d'évaluer le bénéfice de l'ajout d'aliskiren à un traitement standard par IEC ou un ARA II chez des patients atteints d'un diabète de type 2 et d'une insuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a été arrêtée prématurément en raison d'une augmentation du risque d'événements indésirables. Les décès d'origine cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo ; de même, les événements indésirables et certains événements indésirables graves tels que l'hyperkaliémie, l'hypotension et l'insuffisance rénale ont été rapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.

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Mécanisme d'action

AMLODIPINE/VALSARTAN associe deux antihypertenseurs dotés de mécanismes complémentaires pour contrôler la pression artérielle chez les patients présentant une hypertension artérielle essentielle : l'amlodipine appartient à la classe des inhibiteurs calciques et le valsartan à la classe des antagonistes de l'angiotensine II. L'association de ces substances a un effet antihypertenseur synergique, diminuant la pression artérielle de manière plus importante que chacun des composants administré seul.

Amlodipine/valsartan

L'association d'amlodipine et de valsartan entraîne une réduction dose-dépendante et additive de la pression artérielle sur tout l'intervalle de doses thérapeutiques. L'effet antihypertenseur d'une dose unique de l'association a persisté pendant 24 heures.

Essais contrôlés contre placebo

Plus de 1 400 patients hypertendus ont reçu amlodipine/valsartan une fois par jour au cours de deux essais contrôlés contre placebo. Des adultes présentant une hypertension artérielle essentielle non compliquée légère à modérée (pression artérielle diastolique moyenne en position assise ≥ 95 et < 110 mmHg) ont été inclus. Les patients présentant des risques cardiovasculaires élevés (insuffisance cardiaque, diabète de type I et diabète de type II mal contrôlé et antécédents d'infarctus du myocarde ou d'accident vasculaire cérébral au cours de l'année précédente) ont été exclus.

Essais contrôlés contre comparateur actif chez les patients non-répondeurs à une monothérapie

Un essai multicentrique randomisé, en double aveugle, contrôlé contre un produit actif, sur groupes parallèles, a mis en évidence une normalisation de la pression artérielle (pression artérielle diastolique résiduelle en position assise < 90 mmHg à la fin de l'essai) chez les patients insuffisamment contrôlés sous valsartan 160 mg chez 75 % des patients traités par l'amlodipine/valsartan 10 mg/160 mg et chez 62 % des patients traités par l'amlodipine/valsartan 5 mg/160 mg contre 53 % des patients restés sous valsartan 160 mg. L'ajout d'amlodipine 10 mg et 5 mg a entraîné une réduction supplémentaire de la pression artérielle systolique/diastolique de 6,0/4,8 mmHg et de 3,9/2,9 mmHg, respectivement, par rapport aux patients restés sous valsartan 160 mg uniquement.

Un essai multicentrique randomisé, en double aveugle, contrôlé contre un produit actif, sur groupes parallèles, a mis en évidence une normalisation de la pression artérielle (pression artérielle diastolique résiduelle en position assise < 90 mmHg à la fin de l'essai) chez les patients insuffisamment contrôlés sous amlodipine 10 mg chez 78 % des patients traités par l'amlodipine/valsartan 10 mg/160 mg contre 67 % des patients restés sous amlodipine 10 mg. L'ajout de valsartan 160 mg a entraîné une réduction supplémentaire de la pression artérielle systolique/diastolique de 2,9/2,1 mmHg par rapport aux patients restés sous amlodipine 10 mg uniquement.

Amlodipine/valsartan a également été étudié dans le cadre d'une étude contrôlée contre un produit actif chez 130 patients hypertendus avec une pression artérielle diastolique moyenne en position assise ≥ 110 mmHg et < 120 mmHg. Dans cette étude (pression artérielle initiale 171/113 mmHg), un traitement par amlodipine/valsartan 5 mg/160 mg augmenté à 10 mg/160 mg a permis de réduire la pression artérielle en position assise de 36/29 mmHg contre 32/28 mmHg avec un traitement par lisinopril/hydrochlorothiazide 10 mg/12,5 mg augmenté à 20 mg/12,5 mg.

Dans deux études de suivi à long terme, l'effet d'amlodipine/valsartan s'est maintenu sur plus d'un an. L'interruption subite d'amlodipine/valsartan n'a pas été associée à une augmentation rapide de la pression artérielle.

Aucune influence de l'âge, du sexe, de l'origine ethnique ou de l'indice de masse corporelle (≥ 30 kg/m², < 30 kg/m²) n'a été mise en évidence lors du traitement par amlodipine/valsartan.

Amlodipine/valsartan n'a pas été étudié dans une population autre que chez les patients hypertendus. Le valsartan a été étudié chez les patients avec un post infarctus du myocarde et souffrant d'une insuffisance cardiaque. L'amlodipine a été étudiée chez les patients avec un angor chronique stable, avec un angor vasospastique et avec une cardiopathie ischémique documentée par angiographie.

Amlodipine

L'amlodipine contenue dans amlodipine/valsartan inhibe l'entrée transmembranaire des ions calcium dans le muscle cardiaque et le muscle lisse vasculaire. Le mécanisme de l'action antihypertensive de l'amlodipine est lié à un effet relaxant direct au niveau du muscle lisse vasculaire, entraînant une diminution des résistances vasculaires périphériques et de la pression artérielle. Les données expérimentales suggèrent que l'amlodipine se lie aux sites de fixation à la fois à ceux des dihydropyridines et des non dihydropyridines. La contraction du muscle cardiaque et du muscle lisse vasculaire dépendent de l'entrée des ions calcium extracellulaires dans ces cellules par des canaux ioniques spécifiques.

Après l'administration de doses thérapeutiques à des patients hypertendus, l'amlodipine entraîne une vasodilatation qui se traduit par une réduction des valeurs tensionnelles en position couchée ou debout. Ces baisses de la pression artérielle ne s'accompagnent pas d'une modification significative de la fréquence cardiaque ou des taux plasmatiques de catécholamines en cas d'administration au long cours.

Les concentrations plasmatiques sont corrélées à l'effet chez les patients jeunes comme chez les patients âgés.

Chez les patients hypertendus avec une fonction rénale normale, des doses thérapeutiques d'amlodipine ont entraîné une diminution des résistances vasculaires rénales et une augmentation du taux de filtration glomérulaire et du flux plasmatique rénal efficace, sans modification de la fraction de filtration ou de la protéinurie.

Chez les patients avec une fonction ventriculaire normale traités par l'amlodipine, les mesures hémodynamiques de la fonction cardiaque au repos et au cours de l'effort (ou de la stimulation) ont généralement montré une légère augmentation de l'index cardiaque, sans influence significative sur le dP/dt ou sur la pression ou le volume diastolique du ventricule gauche, comme avec les autres inhibiteurs calciques. Dans les études hémodynamiques, l'amlodipine n'a pas été associée à un effet inotrope négatif lorsqu'elle a été administrée à doses thérapeutiques à des animaux et à des volontaires sains, même en cas de co-administration avec des bêtabloquants chez l'Homme.

L'amlodipine ne modifie pas la fonction du nœud sinusal ou la conduction auriculoventriculaire chez les animaux ou volontaires sains. Dans les études cliniques dans lesquelles l'amlodipine a été administrée en association avec des bêtabloquants à des patients soit hypertendus soit angoreux, aucun effet indésirable n'a été observé sur les paramètres électrocardiographiques.

Utilisation chez les patients hypertendus

Une étude de morbi-mortalité randomisée en double aveugle intitulée Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) a été menée pour comparer des traitements récents : amlodipine 2,5-10 mg/jour (inhibiteur calcique) ou lisinopril 10-40 mg/jour (IEC) en traitements de première intention, à un diurétique thiazidique, la chlorthalidone 12,5-25 mg/jour dans l'hypertension légère à modérée.

Au total, 33 357 patients hypertendus âgés de 55 ans ou plus ont été randomisés et suivis pendant une durée moyenne de 4,9 ans. Les patients présentaient au moins un autre facteur de risque de maladie cardiaque coronarienne, incluant : antécédents d'infarctus du myocarde ou d'accident vasculaire cérébral (plus de 6 mois avant l'inclusion) ou autre maladie cardiovasculaire athéroscléreuse confirmée (total 51,5 %), diabète de type 2 (36,1 %), HDL-cholestérol < 35 mg/dl ou < 0,906 mmol/l (11,6 %), hypertrophie ventriculaire gauche diagnostiquée par électrocardiographie ou échocardiographie (20,9 %), tabagisme (21,9 %).

Le critère d'évaluation principal était un critère composite de maladie coronarienne fatale ou d'infarctus du myocarde non fatal. Il n'a pas été observé de différence significative sur le critère principal entre les traitements à base d'amlodipine et les traitements à base de chlorthalidone : rapport de risque (RR) 0,98, IC à 95 % (0,90-1,07), p = 0,65. Parmi les critères secondaires, l'incidence d'insuffisance cardiaque (élément d'un critère composite d'événements cardiovasculaires combinés) a été significativement plus élevée dans le groupe amlodipine que dans le groupe chlorthalidone (10,2 % contre 7,7 %, RR 1,38, IC à 95 % [1,25-1,52], p < 0,001). Cependant, il n'y a pas eu de différence significative dans la mortalité toute cause entre les traitements à base d'amlodipine et les traitements à base de chlorthalidone : RR 0,96, IC à 95 % [0,89-1,02], p = 0,20.

Valsartan

Le valsartan est un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II actif par voie orale, puissant et spécifique. Il agit de manière sélective sur le récepteur AT1 responsable des effets connus de l'angiotensine II. L'augmentation des taux plasmatiques d'angiotensine II après le blocage du récepteur AT1 par le valsartan peut stimuler le récepteur AT2 non bloqué qui semble contrebalancer l'effet du récepteur AT1. Le valsartan n'a pas d'activité agoniste partielle au niveau du récepteur AT1 et a une affinité beaucoup plus importante (environ 20 000 fois) pour le récepteur AT1 que pour le récepteur AT2.

Le valsartan n'inhibe pas l'enzyme de conversion, également connue sous le nom de kininase II, qui transforme l'angiotensine I en angiotensine II et dégrade la bradykinine. Les antagonistes de l'angiotensine II ne devraient pas provoquer de toux dans la mesure où ils n'agissent pas sur l'enzyme de conversion et ne potentialisent pas l'action de la bradykinine ou de la substance P. Les études cliniques comparant le valsartan et un IEC ont montré que l'incidence d'une toux sèche était significativement plus faible (p < 0,05) sous valsartan que sous IEC (2,6 % contre 7,9 % respectivement). Au cours d'une étude clinique incluant des patients avec des antécédents de toux sèche sous IEC, 19,5 % des sujets sous valsartan et 19,0 % des sujets sous diurétique thiazidique ont présentés une toux contre 68,5 % des sujets sous IEC (p < 0,05). Le valsartan ne se lie à aucun autre récepteur hormonal et ne bloque aucun canal ionique dont l'importance pour la régulation cardiovasculaire soit connue.

L'administration de valsartan à des patients hypertendus permet d'obtenir une baisse tensionnelle sans modification de la fréquence cardiaque.

L'effet antihypertenseur se manifeste dans les 2 heures chez la plupart des patients après une dose orale unique, la réduction tensionnelle maximale étant obtenue dans les 4 à 6 heures. L'effet antihypertenseur persiste pendant les 24 heures qui suivent la prise. Lors d'administrations répétées, une baisse tensionnelle maximale est généralement obtenue en 2 à 4 semaines, quelle que soit la dose choisie, et elle se maintient pendant le traitement au long cours. L'interruption subite du traitement par le valsartan n'a pas été associée à un effet rebond ou à d'autres événements indésirables.

Autre : double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

L'utilisation de l'association d'un IEC avec un ARA II a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes).

L'étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteints d'un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles. L'étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n'ont pas mis en évidence d'effet bénéfique significatif sur l'évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu'il a été observé une augmentation du risque d'hyperkaliémie, d'insuffisance rénale aiguë et/ou d'hypotension. Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, compte tenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patients atteints de néphropathie diabétique .

L'étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d'évaluer le bénéfice de l'ajout d'aliskiren à un traitement standard par IEC ou un ARA II chez des patients atteints d'un diabète de type 2 et d'une insuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a été arrêtée prématurément en raison d'une augmentation du risque d'événements indésirables. Les décès d'origine cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo ; de même, les événements indésirables et certains événements indésirables graves tels que l'hyperkaliémie, l'hypotension et l'insuffisance rénale ont été rapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.

Pharmacocinétique

Linéarité

La pharmacocinétique de l'amlodipine et celle du valsartan sont linéaires.

Amlodipine/valsartan

Après administration orale d'amlodipine/valsartan, les concentrations plasmatiques maximales du valsartan et de l'amlodipine sont atteintes en 3 et 6 à 8 heures respectivement. La vitesse et le taux d'absorption d'amlodipine/valsartan sont équivalents à la biodisponibilité du valsartan et de l'amlodipine lorsqu'ils sont administrés sous forme de comprimés séparés.

Amlodipine

Absorption : après administration orale de doses thérapeutiques d'amlodipine seule, les concentrations plasmatiques maximales d'amlodipine sont atteintes en 6 à 12 heures. La biodisponibilité absolue varie de 64 à 80 %. La biodisponibilité de l'amlodipine n'est pas modifiée par la prise de nourriture.

Distribution : le volume de distribution est d'environ 21 l/kg. Les études in vitro ont montré que l'amlodipine circulante est liée à environ 97,5 % aux protéines plasmatiques.

Biotransformation : l'amlodipine est presque entièrement (à environ 90 %) métabolisée dans le foie en métabolites inactifs.

Elimination : l'élimination plasmatique de l'amlodipine est biphasique, avec une demi-vie d'élimination terminale d'environ 30 à 50 heures. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes après 7 à 8 jours d'administration continue. Dix % de la molécule mère et 60 % des métabolites sont excrétés dans les urines.

Valsartan

Absorption : après administration orale de valsartan seul, les concentrations plasmatiques maximales de valsartan sont atteintes en 2 à 4 heures. La biodisponibilité absolue moyenne est de 23 %. La nourriture diminue l'exposition (mesurée par l'ASC) au valsartan d'environ 40 % et la concentration plasmatique maximale (Cmax) d'environ 50 %, même si 8 h environ après l'administration, les taux plasmatiques de valsartan sont similaires, que le patient ait été à jeun ou non. Toutefois, cette réduction de l'ASC ne s'accompagne pas d'une réduction cliniquement significative de l'effet thérapeutique et le valsartan peut donc être administré au cours ou en dehors des repas.

Distribution : le volume de distribution à l'état d'équilibre du valsartan après administration intraveineuse est d'environ 17 litres, ce qui indique que le valsartan ne diffuse pas de manière importante dans les tissus. La liaison du valsartan aux protéines sériques est forte (94 à 97 %) ; il se lie principalement à l'albumine.

Biotransformation : le valsartan ne subit pas de transformation importante puisqu'environ 20 % seulement de la dose sont récupérés sous forme de métabolites. Un métabolite hydroxy a été identifié dans le plasma à faibles concentrations (moins de 10 % de l'ASC du valsartan). Ce métabolite est pharmacologiquement inactif.

Elimination : le valsartan se caractérise par une décroissance cinétique multiexponentielle (t½α < 1 h et t½ß environ 9 h). Le valsartan est principalement éliminé dans les fèces (environ 83 % de la dose) et dans les urines (environ 13 % de la dose), essentiellement sous forme inchangée. Après administration intraveineuse, la clairance plasmatique du valsartan est d'environ 2 l/h et sa clairance rénale est de 0,62 l/h (environ 30 % de la clairance totale). La demi-vie du valsartan est de 6 heures.

Populations particulières

Population pédiatrique (moins de 18 ans)

Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible dans la population pédiatrique.

Sujets âgés (65 ans et plus)

Le temps d'obtention de la concentration plasmatique maximale d'amlodipine est similaire chez les patients jeunes et chez les patients âgés. Chez les patients âgés, la clairance de l'amlodipine a tendance à diminuer, entraînant des augmentations de l'aire sous la courbe (ASC) et de la demi-vie d'élimination. L'exposition systémique moyenne (ASC) du valsartan est supérieure de 70 % chez le sujet âgé par rapport au sujet jeune ; dès lors, la prudence est requise lors de l'augmentation de la posologie.

Altération de la fonction rénale

La pharmacocinétique de l'amlodipine n'est pas influencée de manière significative par l'altération de la fonction rénale. Aucune corrélation n'a été constatée entre la fonction rénale et l'exposition systémique au valsartan, ce qui était attendu avec une substance dont la clairance rénale ne représente que 30 % de la clairance plasmatique totale.

Altération de la fonction hépatique

Des données cliniques très limitées sont disponibles concernant l'administration d'amlodipine chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Les patients insuffisants hépatiques présentent une diminution de la clairance de l'amlodipine avec pour conséquence une augmentation d'environ 40 à 60 % de l'ASC. Chez les patients atteints de maladie hépatique chronique légère à modérée, l'exposition (mesurée par les valeurs de l'ASC) au valsartan est en moyenne deux fois plus importante que celle retrouvée chez les volontaires sains (appariés pour l'âge, le sexe et le poids). Il convient d'administrer le produit avec précaution chez les patients atteints de maladie hépatique .

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

La sécurité d'emploi de l'association amlodipine/valsartan a été évaluée dans cinq études cliniques contrôlées chez 5175 patients, parmi lesquels 2613 ont reçu du valsartan en association avec de l'amlodipine. Les effets indésirables suivants sont survenus le plus fréquemment ou sont les plus importants ou les plus sévères : rhinopharyngite, grippe, hypersensibilité, céphalées, syncope, hypotension orthostatique, œdème, œdème prenant le godet, œdème facial, œdème périphérique, fatigue, bouffées vasomotrices, asthénie et bouffées de chaleur.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables sont classés par fréquence, selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Classes de systèmes d'organes MedDRA

Effets indésirables

Fréquence

Amlodipine/

Valsartan

Amlodipine

Valsartan

Infections et infestations

Rhinopharyngite

Fréquent

--

--

Grippe

Fréquent

--

--

Affections hématologiques et du système lymphatique

Hémoglobine et hématocrite diminués

--

--

Fréquence indéterminée

Leucopénie

--

Très rare

--

Neutropénie

--

--

Fréquence indéterminée

Thrmbopénie, parfois avec purpura

--

Très rare

Fréquence indéterminée

Affections du système immunitaire

Hypersensibilité

Rare

Très rare

Fréquence indéterminée

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Anorexie

Peu fréquent

--

--

Hypercalcémie

Peu fréquent

--

--

Hyperglycémie

--

Très rare

--

Hyperlipidémie

Peu fréquent

--

--

Hyperuricémie

Peu fréquent

--

--

Hypokaliémie

Fréquent

--

--

Hyponatrémie

Peu fréquent

--

--

Affections psychiatriques

Dépression

--

Peu fréquent

--

Anxiété

Rare

--

--

Insomnie/troubles du sommeil

--

Peu fréquent

--

Troubles de l'humeur

--

Peu fréquent

--

Confusion

--

Rare

--

Affections du système nerveux

Troubles de la coordination

Peu fréquent

--

--

Sensations vertigineuses

Peu fréquent

Fréquent

--

Sensations vertigineuses orthostatiques

Peu fréquent

--

--

Dysgueusie

--

Peu fréquent

--

Syndrome extrapyramidal

--

Fréquence indéterminée

--

Céphalées

Fréquent

Fréquent

--

Hypertonie

--

Très rare

--

Paresthésies

Peu fréquent

Peu fréquent

--

Neuropathie périphérique, neuropathie

--

Très rare

--

Somnolence

Peu fréquent

Fréquent

--

Syncope

--

Peu fréquent

--

Tremblements

--

Peu fréquent

--

Hypoesthésie

--

Peu fréquent

--

Affections oculaires

Troubles visuels

Rare

Peu fréquent

--

Baisse de la vision

Peu fréquent

Peu fréquent

--

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Acouphènes

Rare

Peu fréquent

--

Vertiges

Peu fréquent

--

Peu fréquent

Affections cardiaques

Palpitations

Peu fréquent

Fréquent

--

Syncope

Rare

--

--

Tachycardie

Peu fréquent

--

--

Arythmies (notamment bradycardie, tachycardie ventriculaire et fibrillation auriculaire)

--

Très rare

--

Infarctus du myocarde

--

Très rare

--

Affections vasculaires

Bouffées vasomotrices

--

Fréquent

--

Hypotension

Rare

Peu fréquent

--

Hypotension orthostatique

Peu fréquent

--

--

Vascularite

--

Très rare

Fréquence indéterminée

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Toux

Peu fréquent

Très rare

Peu fréquent

Dyspnée

--

Peu fréquent

--

Douleur pharynglaryngée

Peu fréquent

--

--

Rhinite

--

Peu fréquent

--

Affections gastro-intestinales

Gêne abdominale, douleurs abdominales hautes

Peu fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Modifications du transit intestinal

--

Peu fréquent

--

Constipation

Peu fréquent

--

--

Diarrhée

Peu fréquent

Peu fréquent

--

Sécheresse buccale

Peu fréquent

Peu fréquent

--

Dyspepsie

--

Peu fréquent

--

Gastrite

--

Très rare

--

Hyperplasie gingivale

--

Très rare

--

Nausées

Peu fréquent

Fréquent

--

Pancréatite

--

Très rare

--

Vmissements

--

Peu fréquent

--

Affections hépatobiliaires

Test de la fonction hépatique anormal, incluant une augmentation du taux sanguin de bilirubine

--

Très rare*

Fréquence indéterminée

Hépatite

--

Très rare

--

Cholestase intrahépatique, ictère

--

Très rare

--

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Alopécie

--

Peu fréquent

--

Angiœdème

--

Très rare

Fréquence indéterminée

Dermite bulleuse

--

--

Fréquence indéterminée

Erythème

Peu fréquent

--

Contre-indications

Altération sévère de la fonction hépatique, cirrhose biliaire ou cholestase.

L'association d'Amlodipine/valsartan à des médicaments contenant de l'aliskiren chez les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG <60 ml/min/1,73 m2) .

2ème et 3ème trimestres de grossesse .

Hypotension sévère.

Choc (y compris choc cardiogénique).

Obstruction de la voie d'éjection du ventricule gauche (par exemple, cardiomyopathie hypertrophique obstructive et sténose aortique de degré élevé).

Insuffisance cardiaque hémodynamiquement instable après un infarctus aigu du myocarde.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Amlodipine

Chez la femme, la sécurité d'emploi de l'amlodipine au cours de la grossesse n'a pas été établie. Dans les études chez l'animal, une reprotoxicité a été observée à doses élevées . L'utilisation au cours de la grossesse n'est recommandée que si aucune alternative plus sûre n'est disponible et lorsque la maladie elle-même présente des risques plus importants pour la mère et le fœtus.

Valsartan

L'utilisation d'Antagonistes des Récepteurs de l'Angiotensine II (ARA II) est déconseillée pendant le 1er trimestre de grossesse . L'utilisation des ARA II est contre-indiquée pendant les 2ème et 3ème trimestres de grossesse .

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de tératogénicité après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure ; cependant une petite augmentation du risque ne peut être exclue. Bien qu'il n'existe aucune donnée épidémiologique contrôlée sur le risque avec les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA II), des risques similaires peuvent exister pour cette classe de médicaments. Les patientes qui envisagent une grossesse doivent passer à des traitements antihypertenseurs alternatifs ayant un profil de sécurité établi pour une utilisation pendant la grossesse, à moins que la poursuite du traitement par un ARA II soit considérée comme essentielle. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par un ARA II doit être arrêté immédiatement, et, si nécessaire, un traitement alternatif doit être démarré.

Chez l'homme, une exposition à un traitement par ARA II au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) .

En cas d'exposition aux ARA II à partir du 2ème trimestre de la grossesse il est recommandé de faire une échographie afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne.

Les nouveau-nés de mères traitées par ARA II doivent être étroitement surveillés sur le plan tensionnel (hypotension) .

Allaitement

Aucune information n'étant disponible concernant l'utilisation d'amlodipine/valsartan durant l'allaitement, par conséquent, amlodipine/valsartan n'est pas recommandé et des traitements alternatifs avec des profils de sécurité durant l'allaitement mieux établis sont préférables, en particulier lors de l'allaitement d'un nouveau-né ou d'un prématuré.

Fertilité

Il n'y a pas d'études cliniques de fécondité avec amlodipine/valsartan.

Valsartan

Le valsartan n'a pas d'effet sur la capacité de reproduction du rat mâle ou femelle à des doses orales allant jusqu'à 200 mg/kg/jour. Cette dose correspond à 6 fois la dose recommandée chez l'homme exprimée en mg/m2 (les calculs prennent comme hypothèse une dose orale de 320 mg/jour et un poids du patient de 60 kg).

Amlodipine

Des modifications biochimiques réversibles au niveau de la tête des spermatozoïdes ont été rapportées chez certains patients traités par des inhibiteurs calciques. Les données cliniques sont insuffisantes concernant l'effet potentiel de l'amlodipine sur la fécondité. Dans une étude menée chez le rat, des effets indésirables ont été détectés sur la fertilité des mâles .

Surdosage

Symptômes

Il n'y a pas de données concernant le surdosage avec l'association amlodipine/valsartan. Le tableau clinique du surdosage avec le valsartan serait probablement dominé par une hypotension prononcée avec des sensations vertigineuses. Le surdosage avec l'amlodipine pourrait provoquer une importante vasodilatation périphérique et, peut-être, une tachycardie réflexe. Une hypotension systémique prononcée et probablement prolongée pouvant aller jusqu'à un choc fatal a été rapportée.

Traitement

En cas d'ingestion récente, l'éventualité de provoquer un vomissement et d'effectuer un lavage gastrique devra être considérée. L'administration de charbon activé à des volontaires sains immédiatement après l'ingestion d'amlodipine ou dans les deux heures qui ont suivi a diminué de manière significative l'absorption de l'amlodipine. En cas d'hypotension cliniquement significative due à un surdosage avec l'association amlodipine/valsartan, il faut instaurer un traitement de soutien cardiovasculaire actif, avec une surveillance fréquente de la fonction cardiaque et respiratoire, surélever les extrémités et contrôler la volémie et la diurèse. Un vasoconstricteur peut être utilisé pour restaurer le tonus vasculaire et la pression artérielle, à condition qu'il n'y ait pas de contre-indication à son utilisation. Le gluconate de calcium administré par voie intraveineuse peut être utile pour inverser les effets du blocage des canaux calciques.

Il est peu probable que le valsartan et l'amlodipine puissent être éliminés par hémodialyse.

Interactions avec d'autres médicaments

INTERACTIONS COMMUNES A L'ASSOCIATION

Aucune étude d'interaction médicamenteuse n'a été réalisée avec l'association amlodipine/valsartan et d'autres médicaments.

Associations à prendre en compte

Autres antihypertenseurs

Les antihypertenseurs couramment utilisés (par ex., alpha-bloquants, diurétiques) et les autres médicaments qui peuvent provoquer une hypotension comme effet indésirable (par ex., antidépresseurs tricycliques, alpha-bloquants pour le traitement de l'hyperplasie bénigne de la prostate) peuvent augmenter l'effet antihypertenseur de l'association.

INTERACTIONS LIEES A L'AMLODIPINE

Associations déconseillées

Pamplemousse ou jus de pamplemousse

L'administration concomitante d'amlodipine avec du pamplemousse ou du jus de pamplemousse n'est pas recommandée car la biodisponibilité peut être augmentée chez certains patients, ce qui peut entraîner une augmentation des effets hypotenseurs.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

Inhibiteurs du CYP3A4

L'utilisation concomitante d'amlodipine avec des inhibiteurs forts ou modérés du CYP3A4 (inhibiteurs de protéases, antifongiques azolés, macrolides tels que l'érythromycine ou la clarithromycine, le vérapamil ou le diltiazem) peut donner lieu à une augmentation significative de la concentration plasmatique d'amlodipine. La traduction clinique de ces variations pharmacocinétiques peut être plus prononcée chez le sujet âgé. Par conséquent, une surveillance clinique et un ajustement de la dose pourront être nécessaires.

Inducteurs du CYP3A4 (anticonvulsivants [par ex., carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, fosphénytoïne, primidone], rifampicine, millepertuis)

Lors de la co-administration d'inducteurs connus du CYP3A4, la concentration plasmatique d'amlodipine peut varier. Par conséquent, la pression artérielle doit être surveillée et une adaptation posologique doit être envisagée pendant et après la prise concomitante d'un médicament, en particulier avec des inducteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, rifampicine, millepertuis [hypericum perforatum]).

Simvastatine

L'administration concomitante de doses multiples de 10 mg d'amlodipine avec 80 mg de simvastatine a entraîné une augmentation de l'exposition à la simvastatine de 77 % par rapport à la simvastatine seule. Il est recommandé de limiter la dose de simvastatine à 20 mg par jour chez les patients recevant de l'amlodipine.

Dantrolène (perfusion)

Chez l'animal, une fibrillation ventriculaire et un collapsus cardio-vasculaire létaux ont été observés en association avec une hyperkaliémie après l'administration de vérapamil et de dantrolène par voie intraveineuse. Compte tenu du risque d'hyperkaliémie, il est recommandé d'éviter l'administration concomitante d'inhibiteurs calciques comme l'amlodipine chez les patients susceptibles de présenter une hyperthermie maligne et dans la prise en charge de l'hyperthermie maligne.

Associations à prendre en compte

Autres

Dans les études d'interactions cliniques, l'amlodipine n'a pas affecté les propriétés pharmacocinétiques de l'atorvastatine, de la digoxine, de la warfarine ou de la ciclosporine.

INTERACTIONS LIEES AU VALSARTAN

Associations déconseillées

Lithium

Des augmentations réversibles de la lithémie pouvant atteindre des valeurs toxiques ont été rapportées en cas d'administration concomitante de lithium avec des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine ou des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, dont le valsartan. Par conséquent, une surveillance stricte de la lithémie est recommandée en cas d'administration concomitante. Si un diurétique est également administré, le risque de toxicité liée au lithium pourrait être d'autant plus important avec l'association amlodipine/valsartan.

Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments potassiques, substituts du sel contenant du potassium et autres substances susceptibles d'augmenter les taux de potassium

Une surveillance de la kaliémie est conseillée en cas d'association concomitante d'un médicament modifiant les taux de potassium avec le valsartan.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris inhibiteurs sélectifs de la COX-2, acide acétylsalicylique (> 3 g/jour) et AINS non sélectifs

Une diminution de l'effet antihypertenseur est possible en cas d'administration concomitante d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II et d'AINS. De ce fait, l'utilisation concomitante d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II et d'AINS peut conduire à un risque accru d'aggravation de la fonction rénale et à une augmentation de la kaliémie. Par conséquent, une surveillance de la fonction rénale en début de traitement et une hydratation du patient est recommandée.

Inhibiteurs du transporteur d'influx (rifampicine, ciclosporine) ou du transporteur d'efflux (ritonavir)

Les résultats d'une étude in vitro menée sur du tissu hépatique humain ont montré que le valsartan est un substrat du transporteur hépatique d'influx OATP1B1 et du transporteur hépatique d'efflux MRP2. L'administration concomitante d'inhibiteurs du transporteur d'influx (rifampicine, ciclosporine) ou du transporteur d'efflux (ritonavir) peut augmenter l'exposition systémique au valsartan.

Double blocage du SRAA avec les ARA II, les IEC ou l'aliskiren

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage du SRAA par l'utilisation concomitante d'IEC, d'ARA II ou d'aliskiren est associé à une fréquence plus élevée d'événements indésirables tels que l'hypotension, l'hyperkaliémie et la diminution de la fonction rénale (incluant l'insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l'utilisation d'un seul médicament agissant sur le SRAA .

Autres

Aucune interaction cliniquement significative n'a été mise en évidence entre le valsartan administré en monothérapie et les substances suivantes : cimétidine, warfarine, furosémide, digoxine, aténolol, indométacine, hydrochlorothiazide, amlodipine, glibenclamide.

Mises en garde et précautions

La sécurité et l'efficacité de l'amlodipine au cours d'une crise hypertensive n'ont pas été établies.

Grossesse

Les Antagonistes des Récepteurs de l'Angiotensine II (ARA II) ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. Les patientes qui envisagent une grossesse doivent passer à des traitements antihypertenseurs alternatifs ayant un profil de sécurité établi pour une utilisation pendant la grossesse, à moins que la poursuite du traitement par un ARA II soit considérée comme essentielle. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par un ARA II doit être arrêté immédiatement, et, si nécessaire, un traitement alternatif doit être démarré .

Patients présentant une déplétion sodée et/ou volémique

Une hypotension excessive a été observée chez 0,4 % des patients traités par l'association amlodipine/valsartan pour une hypertension artérielle non compliquée dans des études contrôlées contre placebo. Une hypotension symptomatique peut survenir chez des patients avec un système rénine-angiotensine activé (tels que les patients présentant une déplétion volémique et/ou sodée recevant des doses élevées de diurétiques), qui reçoivent des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine. Il est recommandé de corriger cette hypotension avant l'administration de l'association amlodipine/valsartan ou d'instaurer une surveillance médicale étroite au début du traitement.

En cas de survenue d'une hypotension avec l'association amlodipine/valsartan, placer le patient en position couchée et perfuser au besoin du sérum physiologique par voie intraveineuse. Le traitement peut être repris, une fois la pression artérielle stabilisée.

Hyperkaliémie

La prise concomitante de suppléments potassiques, de diurétiques épargneurs de potassium, de substituts du sel contenant du potassium ou d'autres médicaments susceptibles d'augmenter les taux sériques de potassium (héparine, etc.) doit être faite avec précaution et s'accompagner d'un contrôle fréquent de la kaliémie.

Sténose de l'artère rénale

L'association amlodipine/valsartan doit être utilisée avec précaution pour traiter l'hypertension chez des patients présentant une sténose de l'artère rénale unilatérale ou bilatérale ou une sténose sur rein unique, étant donné l'augmentation possible de l'urée sanguine et de la créatinine sérique chez de tels patients.

Transplantation rénale

Il n'existe à ce jour aucune expérience de la sécurité d'emploi de l'association amlodipine/valsartan chez des patients ayant récemment subi une transplantation rénale.

Altération de la fonction hépatique

Le valsartan est essentiellement éliminé sous forme inchangée par voie biliaire. La demi-vie de l'amlodipine est augmentée et son ASC (Aire Sous la Courbe) est plus grande chez les patients ayant une fonction hépatique altérée ; les recommandations posologiques n'ont pas été établies. En cas d'administration de l'association amlodipine/valsartan, une surveillance particulière devra être instaurée chez les patients qui présentent une altération de la fonction hépatique légère à modérée ou des troubles dus à l'obstruction des voies biliaires.

Chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique légère à modérée sans cholestase, la dose maximale recommandée de valsartan est de 80 mg.

Altération de la fonction rénale

Aucun ajustement posologique de l'association amlodipine/valsartan n'est nécessaire lors d'une altération faible à modérée de la fonction rénale (DFG > 30 ml/min/1,73 m²). En cas d'altération modérée de la fonction rénale, il est conseillé de surveiller les taux de potassium et de créatinine.

Hyperaldostéronisme primaire

Les patients présentant un hyperaldostéronisme primaire ne doivent pas être traités par le valsartan (antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II) puisque leur système rénine-angiotensine est altéré par cette maladie.

Angiœdèmes

Des angiœdèmes, y compris un gonflement du larynx et de la glotte, entraînant une obstruction des voies aériennes et/ou un gonflement du visage, des lèvres, du pharynx et/ou de la langue ont été rapportés chez des patients traités par le valsartan. Certains de ces patients ont eu des antécédents d'angiœdèmes avec d'autres médicaments, y compris les IEC. L'association amlodipine/valsartan doit être immédiatement interrompue chez les patients qui développent des angiœdèmes et ne doit pas être ré-administrée.

Insuffisance cardiaque/post infarctus du myocarde

Du fait de l'inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone, des modifications de la fonction rénale sont à prévoir chez les individus à risque. Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque sévère dont la fonction rénale peut dépendre de l'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone, le traitement par des IEC ou par des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine a été associé à une oligurie et/ou une augmentation progressive de l'urée sanguine et (dans de rares cas) à une insuffisance rénale aiguë et/ou au décès. Des résultats similaires ont été rapportés avec le valsartan. L'évaluation des patients présentant une insuffisance cardiaque ou en post infarctus du myocarde doit toujours comprendre une évaluation de la fonction rénale.

Dans une étude à long terme de l'amlodipine, contrôlée contre placebo (PRAISE-2), réalisée chez des patients présentant une insuffisance cardiaque d'origine non ischémique de grade III ou IV de la classe NYHA (New York Heart Association Classification), l'amlodipine a été associée à une augmentation des cas rapportés d'œdème pulmonaire ; l'incidence de l'aggravation de l'insuffisance cardiaque versus placebo n'était cependant pas significative.

Les inhibiteurs calciques dont l'amlodipine doivent être utilisés avec précaution chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive parce qu'ils peuvent augmenter le risque d'évènements cardiovasculaires et de mortalité.

Sténose aortique et mitrale

Comme avec tous les autres vasodilatateurs, les patients présentant une sténose mitrale ou une sténose aortique importante qui n'est pas très serrée devront faire l'objet d'une attention particulière.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l'association d'IEC, d'ARA II ou d'aliskiren augmente le risque d'hypotension, d'hyperkaliémie, et d'altération de la fonction rénale (incluant le risque d'insuffisance rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l'association d'IEC, d'ARA II ou d'aliskiren, n'est pas recommandé .

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d'un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale, de l'ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés chez les patients atteints d'une néphropathie diabétique.

L'association amlodipine/valsartan n'a été étudiée que dans la population des patients hypertendus.



CIM-10 codes des maladies, dont la thérapie comprend AMLODIPINE/VALSARTAN



Analogues du médicament AMLODIPINE/VALSARTAN qui a la même composition

Analogues en Russie

Амлодипин-Валсартан / Amlodipinum - Valsartanum

Амлодипин-валсартан

  • таб., покр. плен. обол.:

    5 мг+80 мг, 10 мг+160 мг, 5 мг+160 мг

Артинова АМ / ARTINOVA AM

  • таб., покр. плен. обол.:

    5 мг+80 мг, 10 мг+160 мг, 5 мг+160 мг

Вамлосет / VAMLOSET

Вамлосет

  • таб., покр. плен. обол.:

    5 мг+80 мг, 10 мг+160 мг, 5 мг+160 мг, 5 мг+320 мг

Диотензин / DIOTENSIN

  • таб., покр. плен. обол.:

    5 мг+80 мг, 10 мг+160 мг, 5 мг+160 мг

Сартавель Амло / Sartavel Amlo

  • таб., покр. плен. обол.:

    5 мг+80 мг, 10 мг+160 мг, 5 мг+160 мг

Эксфорж / Exforge®

Эксфорж

  • таб., покр. плен. обол.:

    5 мг+80 мг, 10 мг+160 мг, 5 мг+160 мг

Analogues en France

AMLODIPINE/VALSARTAN

  • comprimé pelliculé:

    10 mg+160 mg, 160 mg+10 mg, 160 mg+5 mg, 320 mg+10 mg, 320 mg+5 mg, 5 mg+160 mg, 5 mg+80 mg, 80 mg+5 mg

EXFORGE

  • comprimé pelliculé:

    10 mg+160 mg, 5 mg+160 mg, 5 mg+80 mg

VALSIMIA

  • comprimé pelliculé:

    10 mg+160 mg, 5 mg+160 mg, 5 mg+80 mg

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