Résumé des caractéristiques du médicament - AMSALYO

Traitement d'induction et d'entretien des leucémies aiguës lymphoblastiques et myéloblastiques.

AMSALYO est principalement indiqué en cas de rechute ou d'échec aux traitements conventionnels.

Le mécanisme d'action d'AMSALYO est dû à sa propriété de se lier à l'ADN par intercalation et par des forces électrostatiques externes. AMSALYO inhibe la synthèse de l'ADN alors que la synthèse de l'ARN n'est pas affectée. Un autre mode d'action pourrait mettre en jeu une modification de la fonction de la membrane cellulaire.

Le métabolisme d'AMSALYO chez l'animal conduit essentiellement à des thioéthers de glutathion et des dérivés de l'acridine. La plus grande partie du produit métabolisé est éliminée avec la bile dans les fèces (environ 80%) et le reste (20%) dans l'urine.

Les taux des pics plasmatiques sont dépendants de la dose et varient de 0.18 µg/ml, après injection IV de 10 mg/m² à 4.8 µg/ml, après injection IV de 90 mg/m².

Environ 20% du médicament (libre et métabolisé) sont éliminés dans l'urine dans les 8 premières heures et environ 42% dans les 72 heures.

Ce médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes :

Hypersensibilité à l'amsacrine, aux dérivés de l'acridine ou aux autres composants

Myélosuppression marquée consécutive à l'administration d'agents cytostatiques ou à la radiothérapie

Allaitement

Vaccins vivants atténués (contre fièvre jaune, varicelle - zona, rougeole, oreillons, rubéole, tuberculose, rotavirus, grippe) et ce pendant les 6 mois suivant l'arrêt de la chimiothérapie : risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.

Contraception masculine et féminine

En raison du mécanisme d'action de l'amsacrine et des éventuels effets indésirables sur le fœtus, les patients des deux sexes sexuellement actifs doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et durant 3 mois après le traitement pour les femmes et 6 mois après le traitement pour les hommes.

Grossesse

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence des effets tératogènes et d'autres effets de toxicité reproductive.

Il n'existe pas de données sur l'utilisation d'amsacrine chez la femme enceinte. Cependant en raison de son mécanisme d'action, l'amsacrine peut entrainer des dommages fœtaux quand il est administré à la femme enceinte.

Sur la base des études réalisées chez l'animal et du mécanisme d'action de l'amsacrine, AMSALYO ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, en particulier au cours du premier trimestre, à moins que la situation clinique de la femme ne justifie le traitement.

L'intérêt du traitement doit être évalué au cas par cas par rapport aux risques possibles pour le fœtus.

Allaitement

Le passage de l'amsacrine dans le lait maternel n'est pas connu. Par conséquent, l'allaitement est contre-indiqué durant le traitement par amsacrine.

Fertilité

Chez l'homme, une azoospermie réversible a été mise en évidence.

Aucun antidote spécifique n'est connu. Le traitement du surdosage doit être symptomatique et de soutien.

Les hémorragies et les infections résultantes d'une hypoplasie ou d'une aplasie médullaire, peuvent nécessiter un traitement intensif de soutien comprenant la transfusion de globules rouges, de granulocytes ou de plaquettes et l'administration d'antibiotiques adéquats.

Un traitement symptomatique énergique peut s'avérer nécessaire en cas de mucosite, de vomissements ou de diarrhées sévères.

Interactions communes à tous les cytotoxiques

Associations contre-indiquées

+ Vaccins vivants atténués (contre fièvre jaune, varicelle, zona, rougeole, oreillons, rubéole, tuberculose, rotavirus, grippe) et ce pendant les 6 mois suivant l'arrêt de la chimiothérapie

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.

Associations déconseillées

+ Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne)

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

+ Antivitamines K

Augmentation du risque thrombotique et hémorragique au cours des affections tumorales. De surcroit, possible interaction entre les AVK et la chimiothérapie. Contrôle plus fréquent de l'INR.

Associations à prendre en compte

+ Immunosuppresseurs (ciclosporine, éverolimus, sirolimus, tacrolimus, temsirolimus)

Immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.

Interactions propres à l'amsacrine

Autres médicaments se fixant aux protéines

Lorsque l'amsacrine est utilisée avec d'autres médicaments ayant une forte liaison aux protéines plasmatiques, l'amsacrine peut être déplacée de l'albumine sérique, avec pour conséquence une augmentation de la fraction libre du médicament et une plus forte toxicité.

Autres agents cytotoxiques

Les effets indésirables peuvent être potentialisés par l'utilisation concomitante d'autres agents cytotoxiques. Lors d'associations avec la cytosine arabinoside ou l'azacytidine, la dose totale d'AMSALYO par cure n'excédera pas 750 mg/m² (toxicité digestive moins marquée).

Autres vaccins

L'administration simultanée de vaccins contre la grippe ou les pneumocoques et d'une thérapie immunosuppressive a été associée à une réponse insuffisante au vaccin.

L'administration d'AMSALYO doit être effectuée sous surveillance médicale stricte.

4.4.1. Myélossupression

AMSALYO peut causer une myélosuppression sévère, ainsi, des contrôles sanguins fréquents sont nécessaires. Au cours du traitement d'attaque, une numération formule-sanguine doit être pratiquée fréquemment. Pour rechercher une modification éventuelle de la fonction hématopoïétique de la moelle osseuse, des contrôles médullaires doivent être effectués périodiquement.

Des infections et des hémorragies peuvent survenir et être fatales. AMSALYO doit être administrée prudemment et des contrôles supplémentaires mis en place en cas de myélosuppression induite par des médicaments.

L'interruption du traitement par AMSALYO ou la diminution de la dose peut être nécessaire si les taux de globules blancs ou de plaquettes chutent brutalement. Des concentrés érythrocytaires, plaquettaires et un équipement adapté doivent être disponibles pour le traitement de cette toxicité médullaire.

4.4.2. Hypéruricémie

L'amsacrine peut induire une hyperuricémie secondaire à une lyse rapide des cellules néoplasiques. Un contrôle strict des taux sanguins d'acide urique est recommandé, en particulier à cause du risque d'atteinte de la fonction rénale. Il peut être nécessaire de diminuer de façon prophylactique le taux d'urée, avant ou pendant le traitement par amsacrine.

4.4.3. Insuffisance rénale et hépatique

La toxicité aux doses recommandées peut être potentialisée par une insuffisance rénale ou hépatique.Il convient de vérifier avant et pendant le traitement par des examens biologiques appropriés, l'état des fonctions hépatique et rénale. En cas d'insuffisance rénale ou surtout hépatique, il est essentiel d'adapter les posologies d'AmsaLyo. Compte tenu des résultats observés, on peut conseiller une diminution de 20 à 30% des posologies habituellement utilisées.

4.4.4. Effets indésirables

Le médecin doit être attentif aux réactions allergiques (anaphylaxie, œdème et réactions cutanées), aux troubles gastro-intestinaux et à l'épilepsie (les crises d'épilepsie dues à l'utilisation d'AMSALYO peuvent être prises en charge avec un traitement standard). Une nécrose locale peut survenir avec l'extravasation de l'amsacrine . L'irritation au site d'injection peut être évitée en diluant l'amsacrine dans un plus grand volume de glucose 5 % et en allongeant le temps de perfusion (minimum 1 heure).

4.4.5. Affections cardio-vasculaires

Un contrôle strict du rythme cardiaque est recommandé afin de détecter une cardiotoxicité. Les patients présentant une hypokaliémie ont un risque accru de fibrillation ventriculaire. Le risque de développer une arythmie peut être limité en maintenant kaliémie normale avant et pendant le traitement par AMSALYO.

L'hypokaliémie doit être corrigée avant l'administration d'AMSALYO.

En cas de traitement préalable par des doses élevées d'anthracyclines, il convient de rechercher une éventuelle insuffisance cardiaque, notamment chez l'enfant, puis de maintenir une surveillance particulière de la fonction cardiaque.

4.4.6. Examens de laboratoire

Des tests de la formule sanguine, de la fonction hépatique et rénale et des électrolytes doivent être effectués régulièrement. Les électrolytes sont réévalués avant le début de chaque traitement.

4.4.7 Interactions

Ce médicament est déconseillé avec la phénytoine ou la fosphénytoine .

4.4.8 Grossesse et contraception

En raison du mécanisme d'action de l'amsacrine et des éventuels effets indésirables sur le fœtus, l'amsacrine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse.

Les patients des deux sexes sexuellement actifs doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et durant 3 mois après le traitement pour les femmes et 6 mois après le traitement pour les hommes.