Résumé des caractéristiques du médicament - ANAFRANIL

Episodes dépressifs majeurs (c'est-à-dire caractérisés).

Troubles obsessionnels compulsifs.

Prévention des attaques de panique avec ou sans agoraphobie.

Certains états dépressifs apparaissant lors des schizophrénies, en association avec un traitement neuroleptique.

Enurésie nocturne de l'enfant dans les cas où toute pathologie organique a été exclue.

Douleurs neuropathiques de l'adulte.

Les effets biochimiques, vraisemblablement à l'origine de l'effet thérapeutique, reposent sur une diminution du recaptage présynaptique de la noradrénaline et de la sérotonine dont la transmission synaptique est facilitée.

L'effet sédatif est en rapport avec la composante histaminergique de la molécule.

Par ailleurs, celle-ci exerce un effet anticholinergique central et périphérique, à l'origine d'effets indésirables.

Les propriétés adrénolytiques peuvent provoquer une hypotension orthostatique.

L'amélioration portant spécifiquement sur l'humeur est souvent retardée par rapport aux améliorations symptomatiques tels que le ralentissement idéomoteur, l'insomnie ou l'anxiété. Cette notion doit être prise en compte avant l'interruption d'un traitement pour raison d'inefficacité, ainsi que dans l'ajustement des doses efficaces.

La clomipramine a prouvé son efficacité dans le traitement de formes sévères d'épisodes dépressifs majeurs au cours d'études cliniques comparatives, randomisées et conduites en double aveugle.

Absorption

La biodisponibilité de la clomipramine est variable d'un sujet à l'autre (de 35 à 65 % environ). En raison d'un effet de premier passage hépatique important, la biodisponibilité de la clomipramine est réduite après administration par voie orale d'environ 50 % par rapport à l'administration parentérale.

Distribution

Le volume de distribution est élevé, en moyenne de 12 l/kg. La clairance totale plasmatique de la clomipramine, calculée après administration intraveineuse, est de 0,73 l/min.

La clomipramine passe la barrière hémato-encéphalique.

La concentration de clomipramine dans le lait maternel est égale ou supérieure à celle du sang.

Liaison aux protéines plasmatiques :

La liaison aux protéines est importante : 98 %.

Demi-vie d'élimination :

La demi-vie d'élimination plasmatique de la clomipramine est d'environ 21 heures.

Métabolisme

Le foie joue un rôle majeur dans le processus de métabolisation des antidépresseurs imipraminiques : captation (effet de premier passage) puis biotransformation intense, ce qui explique :

la forte valeur de la clairance plasmatique, rapportée au débit sanguin hépatique (1,5 l/min),

la quasi-absence de composés actifs retrouvés au niveau urinaire.

Le métabolite principal de la clomipramine est la desméthylclomipramine, composé actif, dont la demi-vie est plus longue que celle de la molécule-mère (entre 25 et 50 heures). L'inactivation de la clomipramine ou de la desméthylclomipramine se fait par oxydation puis par conjugaison avec l'acide glucuronique, aboutissant à des substances hydrosolubles éliminées dans les urines ou la bile.

Élimination

Deux tiers des conjugués hydrosolubles sont excrétés dans l'urine et environ un tiers dans les fèces. Seulement 1 % environ de la dose est excrété inchangé. Egalement 1 % de la dose est excrété sous forme de desméthylclomipramine.

Relation concentration-activité

Pour la clomipramine, la fourchette thérapeutique communément retenue se situe entre 40 et 80 ng/ml, 250 à 500 ng/ml pour la somme clomipramine/desméthylclomipramine. En pratique courante, le dosage plasmatique de la clomipramine n'est pas nécessaire pour assurer le suivi thérapeutique. Toutefois, on distingue 2 groupes de malades pour lesquels le monitoring des concentrations plasmatiques peut être souhaitable :

les patients à risque : sujet âgé, pathologie cardiaque, hépatique, rénale, enfant ;

les patients résistant au traitement ou chez lesquels les effets indésirables sont marqués ou encore polymédiqués .

Populations à risque

Sujet âgé

Le métabolisme hépatique diminue et donc la clairance totale avec augmentation des concentrations à l'équilibre, de la fraction libre et des demi-vies. Il importe alors de diminuer les doses, au moins dans un premier temps.

Insuffisants hépatiques et rénaux

Il convient de diminuer la posologie de la clomipramine.

Il peut être difficile de distinguer certains effets indésirables de certains symptômes de la dépression comme l'asthénie, les troubles du sommeil, l'agitation, l'anxiété, la constipation et la sécheresse de la bouche, l'apparition d'épisodes maniaques ou hypomaniaques.

Estimation de la fréquence : très fréquent : ≥ 10 % ; fréquent : ≥1 % - < 10 % ; peu fréquent : ≥ 0,1 % - < 1 % ; rare : ≥ 0,01 % - 0,1 % ; très rare : < 0,01 %.

Manifestations générales

Très fréquent : asthénie souvent associée à d'autres effets indésirables de la clomipramine.

Très rare : fièvre parfois dans le cadre d'un syndrome sérotoninergique ou malin.

Effets psychiatriques

Très fréquent : somnolence.

Fréquent : confusion, agitation (parfois dans le cadre d'un syndrome sérotoninergique ou malin), délires, troubles de la mémoire, insomnie.

Des cas d'idées et de comportements suicidaires ont été rapportés durant le traitement par ANAFRANIL ou peu après son arrêt .

Des cas d'agressivité ont été rapportés de manière occasionnelle.

Effets neurologiques et musculaires

Très fréquent : vertiges, tremblements, myoclonie.

Fréquent : céphalée, paresthésies.

Peu fréquent : convulsions (dont le risque d'apparition augmente avec la posologie et notamment au-dessus de 250 mg par jour), ataxie.

Très rare : modification infraclinique des fréquences encéphalographiques.

Des cas de dysarthrie et de syncopes ont été rapportés.

Des hypertonies et hypotonies musculaires, parfois dans le cadre de syndrome sérotoninergique ou malin, ont été rapportées.

Des akathisies ont été rapportées.

Effets anticholinergiques

Très fréquent : sécheresse de la bouche, constipation, vision floue, trouble de l'accommodation, trouble de la miction.

Fréquent : bouffées de chaleur, sueur, mydriase.

Très rare : glaucome, rétention urinaire.

Troubles cardio-vasculaires

Très fréquent : hypotension orthostatique.

Fréquent : tachycardie, palpitation .

Très rare : troubles de la conduction ou du rythme, cardiomyopathie.

Troubles gastro-intestinaux

Très fréquent : nausées.

Fréquent : vomissements, douleurs abdominales, anorexie.

Effets hépatiques

Fréquent : élévation asymptomatique des enzymes hépatiques.

Très rare : hépatites cholestatiques ou cytolytiques.

Effets cutanés

Fréquent : réactions cutanées incluant urticaire, éruption maculo-papuleuse, vascularite et prurit.

Rare : réaction de photosensibilité pouvant entraîner une pigmentation cutanée.

Très rare : alopécie.

Troubles endocriniens

Très fréquent : prise de poids, trouble de la libido, impuissance.

Rare : galactorrhée, hypertrophie mammaire.

Très rare : syndrome de sécrétion inappropriée de l'hormone anti-diurétique, œdèmes périphériques.

Manifestations pulmonaires

Très rare : pneumopathie infiltrante.

Réaction d'hypersensibilité

Très rare : réaction anaphylactique ou anaphylactoïde.

Effets hématologiques

Très rare : leucopénie, agranulocytose, thrombocytopénie et purpura thrombocytopénique, éosinophilie.

Organes des sens

Fréquent : altération du goût, acouphènes.

Autres

Réaction de sevrage avec les effets indésirables suivants : nausées, vomissements, douleurs abdominales, insomnie, céphalées, nervosité, anxiété, surviennent fréquemment à l'arrêt brutal du traitement ou lors d'une réduction de posologie.

Syndrome sérotoninergique, exceptionnellement en monothérapie, le plus souvent décrit en cas d'interaction médicamenteuse ou de surdosage .

Effet de classe : Des études épidémiologiques, réalisées principalement chez des patients âgés de 50 ans et plus, montrent un risque accru de fractures osseuses chez les patients recevant des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) ou des antidépresseurs tricycliques. Le mécanisme conduisant à ce risque est inconnu.

Certains de ces effets indésirables peuvent être prévenus ou combattus par des thérapeutiques adjuvantes ou correctrices, voire une réduction de la posologie.

Ce médicament NE DOIT JAMAIS ETRE prescrit dans les cas suivants :

risque connu de glaucome par fermeture de l'angle ;

risque de rétention urinaire lié à des troubles urétro-prostatiques ;

infarctus du myocarde récent ;

associations aux IMAO non sélectifs (iproniazide, nialamide) et au sultopride (neuroleptique benzamide) .

Grossesse

Le maintien d'un bon équilibre psychique maternel est souhaitable tout au long de la grossesse. Si une prise en charge médicamenteuse est nécessaire pour assurer cet équilibre, elle doit être instituée ou poursuivie à dose efficace tout au long de la grossesse et si possible en monothérapie.

A ce jour, les données semblent exclure un risque malformatif particulier de la clomipramine.

Chez les nouveau-nés, de mères traitées en fin de grossesse par un antidépresseur imipraminique, des signes d'imprégnation (notamment atropiniques) et/ou de sevrage ont parfois été décrits :

troubles neurologiques dans la première semaine de vie (hypotonie, hyperexcitabilité, trémulations, voire exceptionnellement convulsions) ;

troubles respiratoires (polypnées, accès de cyanose, voire exceptionnellement détresse respiratoire) ;

troubles digestifs (difficulté de mise en route de l'alimentation, retard à l'émission du méconium et distension abdominale).

Tous ces signes apparaissent dans les premiers jours de vie et sont le plus souvent de courte durée et peu sévères.

Compte tenu de ces données, l'utilisation de clomipramine est possible quel que soit le terme de la grossesse. La surveillance du nouveau-né tiendra compte des effets précédemment décrits

Allaitement

Le passage dans le lait maternel est mal connu mais probablement faible ; néanmoins, par mesure de précaution, l'allaitement est à éviter pendant la durée du traitement.

Les manifestations d'un surdosage en clomipramine sont semblables à celles rapportées avec les autres antidépresseurs tricycliques. Des anomalies cardiaques et des troubles neurologiques représentent les principales complications. Chez l'enfant, l'ingestion accidentelle doit être considérée comme sérieuse et potentiellement fatale, quelle que soit la dose ingérée.

Symptômes

Ils apparaissent généralement dans les 4 heures après l'ingestion pour atteindre une sévérité maximale après 24 heures. En raison de l'absorption retardée du médicament (due à un effet anticholinergique), de sa longue demi-vie et d'un cycle entérohépatique, le patient peut être en danger pendant 4 à 6 jours.

Les symptômes suivants sont possibles :

Système nerveux central : somnolence, stupeur, coma, ataxie, agitation, hyperréflexie, rigidité musculaire et mouvements choréo-athétosiques, convulsions. Des symptômes en rapport avec un syndrome sérotoninergique (hyperpyrexie, myoclonies, délire et coma) peuvent également être observés.

Système cardiovasculaire : hypotension, tachycardie, allongement du QT et troubles du rythme incluant torsades de pointes, troubles de la conduction, état de choc, insuffisance cardiaque, et, dans de très rares cas, arrêt cardiaque.

Dépression respiratoire, cyanose, vomissement, fièvre, mydriase, sueurs et oligurie ou anurie peuvent survenir.

Traitement

Il n'existe pas d'antidote spécifique, et le traitement est essentiellement symptomatique. Toute personne suspecte de surdosage en clomipramine (en particulier s'il s'agit d'un enfant), doit être hospitalisée et maintenue sous surveillance médicale stricte pendant au moins 72 heures.

Si le patient est conscient, pratiquer un lavage gastrique ou induire des vomissements dès que possible. Si le patient est inconscient, assurer la liberté des voies aériennes grâce à une sonde endotrachéale avant de commencer le lavage, et ne pas provoquer de vomissements. Ces mesures sont recommandées dans les 12 heures voire plus suivant le surdosage, car l'effet anticholinergique peut retarder la vidange gastrique. L'administration de charbon activé peut aider à réduire l'absorption.

Le traitement symptomatique fait appel à des soins médicaux intensifs, comportant une surveillance continue de la fonction cardiaque, des gaz du sang et des électrolytes, et si nécessaire des mesures d'urgence comme un traitement anticonvulsivant, une réanimation respiratoire ou cardiaque. L'administration de physostigmine est déconseillée, car elle peut provoquer une bradycardie sévère, une asystolie et des convulsions. L'hémodialyse ou la dialyse péritonéale sont inefficaces en raison des faibles concentrations plasmatiques de clomipramine.

Syndrome sérotoninergique

Certains surdosages ou certains médicaments peuvent donner lieu à un syndrome sérotoninergique justifiant l'arrêt immédiat du traitement.

Ces médicaments sont essentiellement représentés par :

le linézolide,

le bleu de méthylène,

le millepertuis,

la péthidine et le tramadol,

la plupart des antidépresseurs,

la classe des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine,

certains tricycliques (clomipramine, amitriptyline, imipramine),

les mixtes (venlafaxine, milnacipran, sibutramine),

avec indications d'autres que la dépression : atomoxétine, duloxétine, oxitriptan),

les IMAO, essentiellement non sélectifs, voire les IMAO-A sélectifs.

Le syndrome sérotoninergique se manifeste par l'apparition (éventuellement brutale) simultanée ou séquentielle, d'un ensemble de symptômes pouvant nécessiter l'hospitalisation voire exceptionnellement entraîner le décès.

Ces symptômes peuvent être d'ordre :

digestifs (diarrhée),

neuropsychiques (agitation, confusion, hypomanie),

moteur (myoclonies, tremblements, hyperréflexie, rigidité, hyperactivité),

végétatifs (variations tensionnelles, tachycardie, frissons, hyperthermie, sueurs, éventuellement coma).

Le strict respect des doses préconisées constitue un facteur essentiel dans la prévention de l'apparition de ce syndrome.

Médicaments abaissant le seuil épileptogène

L'utilisation conjointe de médicaments proconvulsivants, ou abaissant le seuil épileptogène, devra être soigneusement pesée, en raison de la sévérité du risque encouru. Ces médicaments sont représentés notamment par la plupart des antidépresseurs (imipraminiques, inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine), les neuroleptiques (phénothiazines et butyrophénones), la méfloquine, la chloroquine, le bupropion, le tramadol.

Médicaments à l'origine d'une hypotension orthostatique

Outre les antihypertenseurs, de nombreux médicaments peuvent entraîner une hypotension orthostatique. C'est le cas notamment des dérivés nitrés, des inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5, des alpha-bloquants à visée urologique, des antidépresseurs imipraminiques et des neuroleptiques phénothiaziniques, des agonistes dopaminergiques et de la lévodopa. Leur utilisation conjointe risque donc de majorer la fréquence et l'intensité de cet effet indésirable. Se reporter aux interactions propres à chaque classe, avec les niveaux de contrainte correspondants.

Médicaments atropiniques

Il faut prendre en compte le fait que les substances atropiniques peuvent additionner leurs effets indésirables et entraîner plus facilement une rétention urinaire, une poussée aiguë de glaucome, une constipation, une sécheresse de la bouche, etc…

Les divers médicaments atropiniques sont représentés par les antidépresseurs imipraminiques, la plupart des antihistaminiques H1 atropiniques, les antiparkinsoniens anticholinergiques, les antispasmodiques atropiniques, le disopyramide, les neuroleptiques phénothiaziniques ainsi que la clozapine.

Associations contre-indiquées

+ IMAO non sélectifs (iproniazide)

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique : diarrhée, tachycardie, sueurs, tremblements, confusion voire coma.

Respecter un délai de deux semaines entre l'arrêt de l'IMAO et le début du traitement par l'antidépresseur, et d'au moins une semaine entre l'arrêt de l'antidépresseur et le début du traitement par l'IMAO.

Associations déconseillées

+ Clonidine, guanfacine

Décrit pour désipramine et imipramine : inhibition de l'effet antihypertenseur de la clonidine ou de la guanfacine (antagonisme au niveau des récepteurs adrénergiques).

+ IMAO-A sélectifs (moclobémide, toloxatone), y compris linézolide et bleu de méthylène

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique : diarrhée, tachycardie, sueurs, confusion voire coma.

Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique très étroite. Débuter l'association aux posologies minimales recommandées.

+ Sympathomimétiques alpha et bêta (voie IM et IV) :

Hypertension paroxystique avec possibilité de troubles du rythme (inhibition de l'entrée du sympathomimétique dans la fibre sympathique).

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

+ Adrénaline (voie bucco-dentaire ou sous-cutanée)

Troubles du rythme ventriculaire graves par augmentation de l'excitabilité cardiaque. Limiter l'apport, par exemple : moins de 0,1 mg d'adrénaline en 10 minutes ou 0,3 mg en 1 heure chez l'adulte.

+Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine :citalopram, escitalopram, fluoxétine, fluvoxamine, paroxétine, sertraline.

Augmentation des concentrations plasmatiques de la clomipramine avec risque de convulsions et augmentation des effets indésirables.

Surveillance clinique accrue et, si nécessaire, adaptation posologique.

+Bupropion

Risque d'augmentation des effets indésirables de la clomipramine, par diminution de son métabolisme hépatique par le bupropion. Surveillance clinique. Si besoin, adaptation de la posologie de la clomipramine pendant le traitement par bupropion.

Associations à prendre en compte

+ Médicaments abaissant la pression artérielle

Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.

+ Dapoxétine

Risque de majoration d'effets indésirables, notamment à type de vertiges ou de syncopes.

+ Médicaments abaissant le seuil épileptogène**

Risque accru de convulsions

+ Baclofène

Risque d'augmentation de l'hypotonie musculaire.

+Bêtabloquants dans l'insuffisance cardiaque :(bisoprolol, carvédilol, métoprolol, nébivolol)

Effet vasodilatateur et risque d'hypotension, notamment orthostatique (effet additif).

Mises en garde

En cas d'hypokaliémie, celle-ci doit être corrigée avant de débuter le traitement.

Suicides/idées suicidaires ou aggravation clinique

La dépression est associée à un risque accru d'idées suicidaires, d'auto-agression et de suicide (comportement de type suicidaire). Ce risque persiste jusqu'à obtention d'une rémission significative. L'amélioration clinique pouvant ne pas survenir avant plusieurs semaines de traitement, les patients devront être surveillés étroitement jusqu'à obtention de cette amélioration. L'expérience clinique montre que le risque suicidaire peut augmenter en tout début de rétablissement.

Les autres troubles psychiatriques dans lesquels ANAFRANIL est prescrit peuvent également être associés à un risque accru de comportement suicidaire. De plus, ces troubles peuvent être associés à un épisode dépressif majeur. Les mêmes précautions d'emploi que celles mentionnées pour les patients souffrant d'épisodes dépressifs majeurs devront donc être appliquées aux patients présentant d'autres troubles psychiatriques.

Les patients ayant des antécédents de comportement de type suicidaire ou ceux exprimant des idées suicidaires significatives avant de débuter le traitement présentent un risque plus élevé de survenue d'idées suicidaires ou de comportements de type suicidaire, et doivent faire l'objet d'une surveillance étroite pendant le traitement. Une méta-analyse d'essais cliniques contrôlés versus placebo sur l'utilisation d'antidépresseurs chez l'adulte présentant des troubles psychiatriques a montré une augmentation du risque de comportement de type suicidaire chez les patients de moins de 25 ans traités par antidépresseurs par rapport à ceux recevant un placebo. Une surveillance étroite des patients, et en particulier de ceux à haut risque, devra accompagner le traitement médicamenteux, particulièrement au début du traitement et lors des changements de dose. Les patients (et leur entourage) devront être avertis de la nécessité de surveiller la survenue d'une aggravation clinique, l'apparition d'idées/comportements suicidaires et tout changement anormal du comportement et de prendre immédiatement un avis médical si ces symptômes survenaient.

De rares cas de syndrome de sevrage (céphalées, malaises, nausées, anxiété, troubles du sommeil) ayant été observés à l'arrêt du traitement, il est recommandé de réduire progressivement les doses et de surveiller tout particulièrement le patient durant cette période.

En raison de la présence de lactose, ce médicament est contre-indiqué en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en lactase.

En raison de la présence de saccharose, ce médicament est contre-indiqué en cas d'intolérance au fructose, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en sucrase-isomaltase.

Précautions d'emploi

Insomnie ou nervosité en début de traitement peuvent justifier une diminution de la posologie ou un traitement transitoire symptomatique.

En cas de virage maniaque franc, le traitement par la clomipramine sera interrompu et, le plus souvent, un neuroleptique sédatif sera prescrit.

Chez les patients épileptiques ou ayant des antécédents d'épilepsie, il est prudent de renforcer la surveillance clinique et électrique, en raison de la possibilité d'abaissement du seuil épileptogène. La survenue de crises convulsives impose l'arrêt du traitement.

La clomipramine doit être utilisée avec prudence :

chez le sujet âgé présentant :

une plus grande sensibilité à l'hypotension orthostatique et à la sédation,

une constipation chronique (risque d'iléus paralytique),

une éventuelle hypertrophie prostatique.

chez les sujets porteurs de certaines affections cardiovasculaires, en raison des effets quinidiniques, tachycardisants et hypotenseurs de cette classe de produits. Un bilan cardiovasculaire initial complet, incluant un ECG, est recommandé.

dans les insuffisances hépatiques et rénales, en raison du risque de surdosage .