Résumé des caractéristiques du médicament - ANTIBIOTREX

Traitement local de l'acné de sévérité moyenne.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'usage approprié des agents antibactériens.

Isotrétinoïne

L'action pharmacologique de l'isotrétinoïne n'a pas été complètement déterminée.

L'isotrétinoïne se lie aux 3 récepteurs des acides rétinoïques (RAR) alpha, béta et gamma avec moins d'affinité, et est incapable de se lier aux récepteurs rétinoïdes X (RXR) et au récepteur cellulaire de l'acide rétinoïque.

Il existe des études montrant une activité similaire à l'action systémique quand l'isotrétinoïne est administrée par voie topique.

L'inhibition de la production de sébum par l'isotrétinoïne topique a été démontrée sur les oreilles et sur le flanc du hamster syrien. L'application pendant 15 jours d'isotrétinoïne sur l'oreille a entraîné une réduction de 50 % de la taille des glandes sébacées et l'application sur le flanc une réduction de 40 %. L'isotrétinoïne module également la différenciation épidermique terminale de la souris rhino. La réduction de la taille des utricules ou des kystes superficiels conduisant à des follicules de taille normale était une caractéristique prédominante du traitement par l'isotrétinoïne et a été utilisée pour quantifier les effets antikératinisant de l'isotrétinoïne.

Erythromycine

Le mécanisme exact par lequel l'érythromycine réduit les lésions acnéiques de l'acné vulgaire n'est pas totalement connu. Cependant, l'effet semble être en partie dû à l'activité antibactérienne et aux effets anti-inflammatoires de l'érythromycine.

Antibiotrex est efficace dans le traitement des lésions d'acné inflammatoires et rétentionnelles. L'isotrétinoïne est efficace dans le traitement des lésions rétentionnelles. L'érythromycine est efficace dans le traitement de l'acné inflammatoire de sévérité moyenne.

Etudes cliniques

La sécurité et l'efficacité d'Antibiotrex (appliqué deux fois par jour) ont été évaluées dans une étude de 12 semaines, en double-aveugle, randomisée, versus placebo, en groupes parallèles, incluant 161 patients âgés de 16 à 32 ans, avec une acné faible à modérée. Antibiotrex a été comparé à l'érythromycine 2% en gel, l'isotrétinoïne 0.05% en gel, et un gel placebo.

L'efficacité a été évaluée par comparaison entre les groupes du nombre total de lésions, du nombre total de lésions inflammatoires, du nombre total de lésions non-inflammatoires, du degré de sévérité de l'acné, du changement du score global (évaluation de l'investigateur) et de l'auto-évaluation des patients sur leur état. Un résumé des principaux résultats est présenté dans le tableau ci-dessous.

Changements du nombre de lésions et du degré de sévérité de l'acné de l'état initial à la semaine 12

Tous les tests statistiques étaient bilatéraux et réalisés avec un seuil de significativité de 5% (p=0.05).

L'analyse de variance a été utilisée pour comparer les changements observés dans les 4 groupes de traitement aux semaines 4, 8, et 12 par rapport à l'état initial.

Antibiotrex a apporté la plus grande amélioration pour toutes les évaluations de l'acné à la semaine 12. Antibiotrex réduit significativement (p<0.05) le nombre moyen de lésions totales (inflammatoires et non inflammatoires) par rapport au placebo.

Absorption

L'absorption percutanée de l'isotrétinoïne 0,05 % et de l'érythromycine 2 % est négligeable.

Lors d'une étude de maximalisation sur l'absorption de ces 2 composants d'Antibiotrex appliqués localement chez des patients atteints d'acné, les taux plasmatiques d'isotrétinoïne ont été légèrement augmentés (l'isotrétinoïne est normalement présente dans le plasma). Ces taux ont été toujours inférieurs à 5 ng/ml et n'ont pas augmenté de façon significative en présence d'érythromycine comparée à l'isotrétinoïne seule. Les quantités d'érythromycine n'étaient pas détectables.

Dans les conditions normales d'utilisation, l'absorption percutanée des principes actifs d'Antibiotrex chez les patients atteints d'acné est négligeable.

Distribution

Il n'existe pas de données sur le niveau d'absorption de ces 2 substances actives après application sur la peau.

Isotrétinoïne

L'isotrétinoïne systémique (voie orale) est liée à plus de 99,9% aux protéines plasmatiques, essentiellement à l'albumine.

Erythromycine

L'érythromycine systémique (voie orale) est liée à environ 65% aux protéines plasmatiques, essentiellement à l'alpha-1-glycoprotéine acide (approximativement 55%).

Métabolisme

Isotrétinoïne

Des études in vivo sur l'Homme ont montré que les trois principaux métabolites identifiés dans le plasma humain après administration systémique d'isotrétinoïne (voie orale) étaient : la 4-oxo-isotrétinoïne, l'acide rétinoïque (trétinoïne) et l'acide 4-oxo-rétinoïque (4-oxo-trétinoïne). Des études in vitro ont indiqué que tous ces métabolites ont une activité rétinoïde.

Des études in vitro indiquent que les principales enzymes responsables du métabolisme de l'isotrétinoïne sont les isoenzymes du cytochrome P450, 2C8, 2C9, 3A4 et 2B6. L'isotrétinoïne et ses métabolites sont métabolisés en dérivés conjugués et excrétés dans l'urine et les fèces.

Erythromycine.

Il n'existe pas de données concernant le métabolisme de l'érythromycine sur la peau, s'il existe.

Après administration orale (passage systémique), l'érythromycine est inactivée dans le foie par déméthylation du groupement d-désosamine, réaction catalysée par le cytochrome P450 IIA.

Elimination

Isotrétinoïne

Suite à l'administration orale (passage systémique) d'une dose de 80 mg de ¹⁴C-isotrétinoïne, la radioactivité dans le sang diminue avec une demi-vie de 90 heures. Les métabolites de l'isotrétinoïne ainsi que les dérivés conjugués sont finalement éliminés dans les fèces et les urines en quantités similaires (avec un total entre 65% et 83%).

Erythromycine

Si de très petites quantités d'érythromycine sont absorbées, elles seront oxydées et excrétées dans la bile ou dans l'urine, respectivement.

Les effets indésirables d'Antibiotrex sont listés ci-dessous et incluent tout effet indésirable rapporté pour chacune des substances actives considérées séparément, érythromycine ou isotrétinoïne topiques. Les effets indésirables sont listés ci-dessous par Système Organe Classe et par fréquence. Les fréquences sont définies selon les catégories suivantes : très fréquent (>1/10), fréquent (>1/100 et < 1/10), peu fréquent (>1/1000 et <1/100), rare (>1/10000 et <1/1000), très rare (<1/10000), inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

¹Basé sur des notifications spontanées post-commercialisation. Ces notifications provenant d'une population de taille incertaine et incluant des facteurs confondants, il n'est pas possible d'estimer leur fréquence de manière fiable. Cependant des réactions systémiques sont rarement observées.

²Rapportés dans une étude clinique de 12 semaines évaluant la tolérance.

³Rapportés dans des études cliniques conduites avec de l'érythromycine et de l'isotrétinoïne topiques.

Tolérance locale

Au cours d'une étude clinique de 12 semaines avec Antibiotrex, les évaluations des investigateurs sur la sécheresse cutanée, l'érythème, la desquamation, et les évaluations des patients sur les sensations de brûlure et le prurit ont été analysées. Les réactions cutanées locales et la tolérance ont été évaluées au début de l'étude et aux semaines 4, 8 et 12. Pour chacun des paramètres évalués pour Antibiotrex l'incidence de patients présentant des symptômes décroit généralement au cours du temps.

Evaluation de la tolérance locale dans l'étude clinique à son début, aux semaines 4 et 8, et à la fin du traitement (semaine 12)

Antibiotrex est contre indiqué pendant la grossesse, chez la femme envisageant une grossesse, et pendant l'allaitement .

Grossesse

La sécurité d'Antibiotrex chez la femme enceinte n'a pas été établie .

Antibiotrex est contre-indiqué pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer à moins qu'une méthode contraceptive efficace soit utilisée durant le traitement. Le traitement doit être interrompu pendant la durée d'un cycle avant la date de conception.

Il y a peu de données disponibles sur l'utilisation de l'isotrétinoïne par voie cutanée chez la femme enceinte. Cependant des études totalisant 1535 femmes exposées à la trétinoïne par voie cutanée (un isomère de l'isotrétinoïne) en début de grossesse n'avaient pas montré d'augmentation du risque d'anomalies congénitales, incluant une embryopathie due à l'acide rétinoïque ou des malformations majeures.

En clinique toutefois, l'utilisation topique de la trétinoïne en début de grossesse a été chronologiquement associée à l'embryopathie spécifique à l'acide rétinoïque. Egalement quelques cas d'une malformation congénitale rare, l'holoprosencéphalie (malformation associée à un développement incomplet de la ligne médiane du cerveau antérieur) ont été rapportés. La pertinence de ces rapports en termes de risque pour le fœtus est incertaine puisqu'aucun lien de causalité n'a été établi à partir de ces cas, et ces effets ne se sont pas reproduits.

Les rétinoïdes administrés par voie orale ont été associés à des malformations congénitales. Lorsque l'utilisation est conforme à la prescription, l'absorption systémique de l'isotrétinoïne administrée par voie cutanée est négligeable. Toutefois, ce risque ne peut être exclu, d'autres facteurs pouvant contribuer à une augmentation de l'exposition systémique.

Aucune précaution contraceptive spécifique n'est nécessaire pour les hommes utilisant Antibiotrex.

Allaitement

Antibiotrex n'a pas été étudié pendant l'allaitement.

L'absorption percutanée de l'érythromycine contenue dans Antibiotrex est négligeable. Cependant, on ne sait pas si l'érythromycine est excrétée dans le lait maternel après une application cutanée. L'érythromycine est excrétée dans le lait maternel après administration orale et parentérale.

L'absorption percutanée de l'isotrétinoïne contenue dans Antibiotrex est négligeable. Cependant, on ne sait pas si l'isotrétinoïne est excrétée dans le lait maternel, un risque pour le nouveau-né/nourrisson ne peut être exclu.

Une décision doit être prise d'interrompre l'allaitement, ou bien d'interrompre le traitement ou de s'abstenir de traiter avec Antibiotrex en prenant en considération le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et le bénéfice du traitement pour la mère.

Fertilité

Il n'existe pas de données sur l'effet d'Antibiotrex (ou de ses substances actives) sur la fertilité chez l'Homme, mais l'isotrétinoïne aux dosages correspondant à la voie orale n'affecte ni le nombre, ni la motilité, ni la morphologie des spermatozoïdes .

Signes et symptômes

Aucun surdosage grave avec Antibiotrex n'a été rapporté à ce jour.

L'ingestion d'un tube d'Antibiotrex entrainerait une exposition moindre que celle obtenue avec le dosage recommandé pour l'isotrétinoïne per os. Par conséquent, l'apparition théorique des symptômes d'un surdosage d'isotrétinoïne (tel que l'hypervitaminose A) est très peu probable.

Dans le cas d'une ingestion accidentelle, des effets indésirables gastro-intestinaux similaires à ceux observés suite à une administration orale d'érythromycine peuvent être observés (tels que nausées, vomissements, diarrhées).

La formulation gel contient une quantité significative d'éthanol. Son absorption systémique doit être considérée dans le cas d'une ingestion.

Traitement

Un traitement symptomatique approprié doit être mis en place afin de soulager une irritation de la peau consécutive à une application excessive.

Le cas échant, une prise en charge supplémentaire doit être telle que cliniquement indiquée ou telle que recommandée par le centre anti-poison.

Aucune étude bien conduite sur les interactions médicamenteuses n'a été menée avec Antibiotrex.

Il a été montré que la clindamycine et l'érythromycine sont antagonistes in vitro. Il n'y a pas de données cliniques disponibles.

L'application concomitante d'agents oxydants, comme le peroxyde de benzoyle doit être évitée car ils peuvent réduire l'efficacité de l'isotrétinoïne par voie cutanée. Si une thérapie concomitante est nécessaire, les produits doivent être appliqués à différents moments de la journée (par exemple l'un le matin et l'autre le soir).

Irritations

Tout contact du produit avec la bouche, les yeux, les lèvres, les muqueuses et les zones lésées de la peau doit être évité. En cas de contact accidentel, bien rincer avec de l'eau. Il faut faire attention à ne pas laisser le médicament s'accumuler dans les plis de la peau.

Ce médicament contient du butylhydroxytoluène (E321) et peut provoquer des réactions cutanées locales (par exemple : eczéma) ou une irritation des yeux et des muqueuses.

En raison de la nature irritante d'Antibiotrex il faut être prudent lors de l'application du gel au niveau des zones sensibles de la peau telles que le cou, les zones lésées ou eczémateuses, ou du traitement des patients souffrant de dermatoses pouvant accompagner l'acné, telles que la rosacée ou la dermatite péri-orale. Antibiotrex doit aussi être utilisé avec précaution chez les patients ayant eu des problèmes de tolérance avec ce produit ou avec un rétinoïde similaire.

En raison du potentiel d'irritation sévère l'application sur peau eczémateuse doit être évitée.

Antibiotrex doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant des antécédents de photo-allergies.

Tout autre traitement topique concomitant de l'acné doit être utilisé avec précaution car un effet irritant cumulatif peut survenir. Si des irritations ou une dermatite surviennent, il faut réduire la fréquence d'application ou interrompre temporairement le traitement, et le reprendre une fois l'irritation disparue. Le traitement doit être interrompu si l'irritation persiste.

Chez les patients dont la peau a été soumise à des traitements tels que l'épilation mécanique ou chimique, des gommages chimiques, la dermabrasion, ou le relissage de la peau au laser, il faut laisser le temps à la peau pour se reconstituer avant toute application.

Les cosmétiques ayant un fort potentiel asséchant, incluant les produits avec d'importantes quantités d'alcool (comme Antibiotrex) et/ou les produits astringents, ou avec un effet irritant potentiel, doivent être utilisés avec précaution car un effet irritant cumulatif peut survenir.

Résistance à l'érythromycine

Le traitement de l'acné avec des antibiotiques topiques est associé au développement de résistances bactériennes vis-à-vis de Propionibacterium acnes ainsi que pour d'autres bactéries (telles que Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes). L'utilisation de l'érythromycine peut entraîner le développement de résistance de ces organismes.

S'il y a des signes cliniques de développement d'une résistance bactérienne au cours du traitement (tels qu'une faible réponse au traitement ou une aggravation de l'acné), le traitement avec Antibiotrex doit être arrêté.

Résistances croisées

Des résistances croisées avec d'autres antibiotiques de la famille des macrolides et avec la clindamycine peuvent survenir . L'utilisation d'antibiotiques peut être associée à la prolifération d'organismes résistants aux antibiotiques. Si cela se produit, arrêtez l'utilisation d'Antibiotrex.

Colite pseudomembraneuse

Antibiotrex doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant ou ayant eu une entérite, une colite ulcéreuse, ou une colite associée aux antibiotiques (y compris les colites pseudomembraneuses).

Des colites pseudomembraneuses, dont la sévérité peut varier de légère jusqu'à la mise en jeu du pronostic vital, ont été rapportées avec l'utilisation des antibiotiques. Par conséquent, il est important d'envisager ce diagnostic chez les patients qui présentent une diarrhée pendant ou après un traitement avec antibiotique. Bien que cela soit moins susceptible de se produire avec l'érythromycine en application cutanée, si une diarrhée prolongée ou importante survient ou si le patient présente des crampes abdominales, le traitement doit être arrêté immédiatement et des examens complémentaires devront être réalisés.

Sensibilité à l'exposition au soleil et à l'environnement

En raison d'un risque accru de photosensibilité avec Antibiotrex toute exposition volontaire ou prolongée au soleil ou aux lampes à ultra-violets est à éviter ou à réduire fortement.

Quand l'exposition solaire ne peut pas être évitée, l'utilisation d'écrans solaires assurant une protection adéquate contre les UVA et les UVB et une protection vestimentaire des zones traitées sont recommandées. En raison du potentiel de photosensibilité entraînant un risque accru de coups de soleil, Antibiotrex doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant des antécédents personnels ou familiaux de cancer de la peau.

Si un patient a un coup de soleil, il faut attendre qu'il ait disparu avant d'utiliser Antibiotrex.

Les conditions météorologiques extrêmes telles que le vent ou le froid peuvent être plus irritantes pour les patients qui utilisent Antibiotrex.