Résumé des caractéristiques du médicament - ARANESP

• Traitement de l'anémie symptomatique liée à l'insuffisance rénale chronique (IRC) chez l'adulte et l'enfant .
• Traitement de l'anémie symptomatique chez des patients adultes atteints de pathologies malignes non myéloïdes et recevant une chimiothérapie.

L'érythropoïétine humaine est une hormone glycoprotéique endogène ; elle constitue le principal régulateur de l'érythropoïèse par son interaction spécifique avec le récepteur de l'érythropoïétine sur les cellules souches de la lignée érythrocytaire de la moelle osseuse. L'érythropoïétine est sécrétée et régulée principalement par le rein en réponse à des modifications de l'oxygénation tissulaire. Chez les patients insuffisants rénaux chroniques, la production de l'érythropoïétine endogène est altérée et la cause principale de leur anémie est une déficience en érythropoïétine. Chez les patients cancéreux recevant une chimiothérapie, l'étiologie de l'anémie est multifactorielle. Chez ces patients, un déficit en érythropoïétine et une diminution de la réponse des cellules souches de la lignée érythrocytaire à l'érythropoïétine endogène contribuent tous deux significativement à leur anémie.

Effets pharmacodynamiques :La darbepoetin alfa stimule l'érythropoïèse selon le même mécanisme que celui de l'hormone endogène. La darbepoetin alfa possède cinq chaînes N-glucidiques alors que l'hormone endogène et l'érythropoïétine humaine recombinante (r-HuEPO) n'en ont que trois. Les résidus osidiques additionnels sont, d'un point de vue moléculaire, indistincts de ceux de l'hormone endogène. En raison de sa plus grande teneur glucidique, la darbepoetin alfa a une demi-vie terminale plus longue que celle de la r-HuEPO et, par conséquent, une plus grande activité in vivo. Malgré ces modifications moléculaires, la darbepoetin alfa conserve sa spécificité très étroite pour le récepteur de l'érythropoïétine.

En raison de sa plus grande teneur glucidique, la concentration de darbepoetin alfa dans le sang circulant reste supérieure à la concentration minimale nécessaire à l'érythropoïèse, pendant une durée plus longue que celle de la dose molaire équivalente de r-HuEPO, permettant ainsi une administration moins fréquente de la darbepoetin alfa afin d'obtenir une même activité biologique.

Patients insuffisants rénaux chroniques :Les propriétés pharmacocinétiques de la darbepoetin alfa ont fait l'objet d'études cliniques chez des patients insuffisants rénaux chroniques après administration intraveineuse et sous-cutanée. La demi-vie d'élimination terminale de la darbepoetin alfa est d'environ 21 heures (Déviation Standard [DS] = 7,5) par voie intraveineuse. La clairance de la darbepoetin alfa est de 1,9 ml/h/kg (DS = 0,56) et le volume de distribution (Vd) est approximativement égal au volume plasmatique (50 ml/kg). La biodisponibilité est d'environ 37 % par voie sous-cutanée. Après une administration sous-cutanée mensuelle d'une dose de darbepoetin alfa allant de 0,6 à 2,1 µg/kg, la demi-vie terminale est de 73 heures (DS = 24).La demi-vie terminale prolongée de la darbepoetin alfa administrée par voie sous-cutanée comparée à la demi-vie terminale par voie intraveineuse est due aux propriétés pharmacocinétiques d'absorption de la voie sous-cutanée. Dans les études cliniques, une accumulation minimale a été observée, quelle que soit la voie d'administration. Les études précliniques ont montré une clairance rénale minimale (jusqu'à 2 % de la clairance totale) qui n'affecte pas la demi-vie sérique. Les données provenant de 809 patients, ayant reçu Aranesp dans les études cliniques européennes, ont été analysées afin d'évaluer la dose requise pour maintenir le taux d'hémoglobine ; aucune différence n'a été observée entre les doses moyennes hebdomadaires administrées par voie intraveineuse ou sous-cutanée.Les propriétés pharmacocinétiques de la darbepoetin alfa chez des enfants (2 à 16 ans) insuffisants rénaux chroniques, dialysés ou non, après une ou deux administrations par voie sous-cutanée ou intraveineuse ont été évaluées pour des périodes allant jusqu'à deux semaines (336 heures). Sur une même période, les données pharmacocinétiques et la modélisation pharmacocinétique de cette population ont permis de démontrer que les propriétés pharmacocinétiques de la darbepoetin alfa sont similaires chez les adultes et les enfants insuffisants rénaux chroniques.Dans une étude pharmacocinétique de phase 1, après administration intraveineuse, une différence d'environ 25 % a été observée concernant l'aire sous la courbe du temps 0 à l'infini (AUC[0-∞]) entre l'enfant et l'adulte ; toutefois, cette différence était moins de deux fois inférieure à l'AUC (0-∞) observée chez l'enfant. L'AUC (0-∞) chez les adultes et les enfants insuffisants rénaux chroniques a été similaire après administration sous-cutanée ; il en a été de même pour la demi-vie après une administration sous-cutanée ou intraveineuse.

Patients cancéreux recevant une chimiothérapie :Après l'administration sous-cutanée d'une dose de 2,25 µg/kg de darbepoetin alfa à des patients adultes cancéreux, un pic moyen de concentration de 10,6 ng/ml (DS = 5,9) a été atteint au temps moyen de 91 heures (DS = 19,7). Ces paramètres correspondaient à une pharmacocinétique dose-linéaire pour une large échelle de doses (de 0,5 à 8 µg/kg une fois par semaine et de 3 à 9 µg/kg toutes les 2 semaines). Les paramètres pharmacocinétiques n'ont pas changé après administrations multiples pendant 12 semaines (administration toutes les semaines ou toutes les 2 semaines). Une augmentation attendue et modérée (< 2 fois) de la concentration sérique a été observée à l'approche de l'état d'équilibre. Toutefois, il n'y a pas eu d'accumulation inattendue après administration répétée. Afin de déterminer avec précision la demi-vie terminale, une étude pharmacocinétique a été réalisée chez des patients présentant une anémie chimio-induite, traités par une dose sous-cutanée de darbepoetin alfa de 6,75 µg/kg toutes les 3 semaines. Dans cette étude, la demi-vie terminale moyenne (DS) était de 74 heures (DS = 27).

Grossesse :Il n'existe pas d'études pertinentes et bien conduites concernant l'utilisation d'Aranesp chez la femme enceinte.

Les études animales n'ont pas montré d'effet délétère sur la gestation, le développement embryo-fœtal, la mise bas ou le développement postnatal. Aucune altération de la fécondité n'a été détectée.

Des mesures de prudence sont requises en cas de prescription d'Aranesp chez la femme enceinte.

Les femmes dont la grossesse survient au cours du traitement par Aranesp doivent être incitées à s'inscrire dans le Programme de surveillance des grossesses d'Amgen.

Allaitement :On ne sait pas si Aranesp est excrété dans le lait maternel. Un risque pour les nourrissons ne peut être exclu. La décision d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre/de s'abstenir du traitement avec Aranesp doit être prise au regard du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la femme.

La quantité maximale d'Aranesp qui peut être administrée en toute sécurité à des doses uniques ou multiples n'a pas été déterminée. Le traitement par Aranesp peut entraîner une polyglobulie si le taux d'hémoglobine n'est pas étroitement surveillé et la dose correctement ajustée. Des cas d'hypertension artérielle sévère ont été observés après un surdosage avec Aranesp .En cas de polyglobulie, le traitement par Aranesp devra être temporairement interrompu . Une saignée peut être réalisée en cas de nécessité clinique.