Résumé des caractéristiques du médicament - ARTOTEC

Traitement symptomatique des poussées aiguës des affections rhumatismales chez les patients à risque (notamment âge > 65 ans, antécédents d'ulcère gastroduodénal ou d'intolérance aux AINS), pour lesquels un traitement anti-inflammatoire est indispensable.

Le diclofénac est un anti-inflammatoire non stéroïdien dérivé de l'acide phénylacétique du groupe des acides aryl carboxyliques. Il possède les propriétés suivantes:

activité antalgique,

activité anti-pyrétique,

activité anti-inflammatoire,

inhibition de courte durée des fonctions plaquettaires.

L'ensemble de ces propriétés est lié à une inhibition de la synthèse des prostaglandines.

Le misoprostol est un analogue synthétique de la prostaglandine E₁. Une activité antisécrétoire et cytoprotectrice a été mise en évidence sur des modèles animaux et lors d'études de pharmacologie clinique chez l'homme. Chez ce dernier, l'action antisécrétoire s'exerce sur la sécrétion acide spontanée diurne ou nocturne et sur la sécrétion stimulée par l'histamine, la pentagastrine, le repas protéique ou le café. L'action cytoprotectrice évaluée chez l'animal et chez l'homme montre une protection gastroduodénale vis-à-vis de l'aspirine, de l'alcool et d'un anti-inflammatoire non stéroïdien.

Le profil pharmacocinétique de cette association est comparable aux profils du diclofénac et du misoprostol administrés séparément.

Absorption

Le diclofénac est rapidement et totalement absorbé. La biodisponibilité par voie orale est de l'ordre de 50% en raison de l'effet de premier passage hépatique.

Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes environ 2 heures après l'administration et se situent autour de 1,5 mg/l pour un comprimé à 50 mg.

Les doses répétées ne conduisent à aucune accumulation de diclofénac dans le plasma.

Le misoprostol marqué est rapidement absorbé après administration par voie orale (T_max: 30 minutes).

Distribution

Le diclofénac est fortement lié aux protéines plasmatiques (> 99 %). Dans le plasma, la décroissance des concentrations de diclofénac est bi-phasique. Elle correspond à une phase rapide de distribution tissulaire et une phase plus lente d'élimination.

Le diclofénac diffuse dans le liquide synovial où les concentrations maximales sont mesurées 2 à 4 heures après le pic plasmatique. La demi-vie apparente d'élimination du liquide synovial est de 3 à 6 heures.

Le diclofénac passe en faible quantité dans le lait maternel.

Biotransformation

Le diclofénac est métabolisé rapidement et pratiquement totalement, via le cytochrome P450 CYP2C9 essentiellement au niveau du foie.

Les patients qui sont connus ou suspectés d'être des métaboliseurs lents en CYP2C9 suite à une précédente expérience d'exposition à un autre substrat du CYP2C9, doivent être traités par diclofénac avec précaution en raison d'une réduction de la clairance métabolique entraînant des taux anormalement élevés dans le plasma.

Les principales voies de métabolisation sont l'hydroxylation et la glycuroconjugaison. Les métabolites obtenus sont dénués d'activité pharmacologique.

Elimination

L'élimination du diclofénac est à la fois urinaire et fécale. Moins de 1% du principe actif est éliminé inchangé dans les urines. Environ 60% de la quantité administrée est éliminée sous forme de métabolites dans les urines, le reste est éliminé dans les fèces. La demi-vie d'élimination plasmatique du diclofénac inchangé se situe autour de 1 à 2 heures. La clairance plasmatique totale est d'environ 263 ml/minute.

La demi-vie du misoprostol est de 1 heure 30 minutes. 73% du produit radioactif est excrété dans les urines et 15% dans les fèces.

Environ 56% est éliminé dans les urines en 8 heures suivant l'administration.

Variations physio-pathologiques

La cinétique du diclofénac est linéaire dans l'intervalle de doses 25 à 150 mg. Les paramètres pharmacocinétiques ne sont pas modifiés par l'âge.

Contre-indications liées au misoprostol

Hypersensibilité aux prostaglandines,

Chez la femme enceinte, ou dont la grossesse n'est pas exclue ou envisageant une grossesse, le misoprostol ayant une puissante activité sur la contractilité du muscle utérin, et pouvant entraîner une interruption de grossesse et/ou des malformations congénitales

Chez la femme en âge de procréer en l'absence de contraception efficace .

Contre-indications liées au diclofénac

A partir du début du 6ème mois de la grossesse ,

Antécédents d'allergie (angioœdème, urticaire), de polypose nasale ou d'asthme déclenchés par la prise de diclofénac ou de substances d'activité proche telles que d'autres AINS, acide acétylsalicylique (en raison du risque d'allergie croisée avec le diclofénac),

Antécédents d'hémorragie ou de perforation digestive au cours d'un précédent traitement par AINS,

Ulcère peptique évolutif, antécédents d'ulcère peptique ou d'hémorragie récurrente (2 épisodes distincts, ou plus, d'hémorragie ou d'ulcération objectivés),

Traitement de la douleur péri-opératoire dans le cadre de pontage coronarien (CABG),

Insuffisance hépatocellulaire sévère,

Insuffisance rénale sévère,

Insuffisance cardiaque congestive avérée (NYHA II-IV), cardiopathie ischémique, artériopathie périphérique et/ou maladie vasculaire cérébrale.

Contre-indication liée à l'huile de ricin

Occlusion intestinale.

Grossesse

ARTOTEC 50 mg/0,2 mg, comprimé gastro-résistant est contre-indiqué chez les femmes enceintes, les femmes planifiant une grossesse et les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception efficace , en raison de la présence de misoprostol et de diclofénac.

Effets liés au misoprostol

Le misoprostol induit des contractions utérines et est associé à des avortements, des naissances prématurées, des morts fœtales et des malformations fœtales. Un risque environ 3 fois supérieur de malformations a été rapporté lors des grossesses exposées au misoprostol au cours du premier trimestre, comparativement à une incidence de 2 % dans le groupe témoin. L'exposition prénatale au misoprostol a notamment été associée au syndrome de Moebius (paralysie faciale congénitale entraînant une hypomimie, des troubles de l'allaitement et de la déglutition et des mouvements oculaires, avec ou sans malformation des membres) ; au syndrome de la bande amniotique (déformations/amputations des membres, en particulier pied bot, achirie, oligodactylie, fente palatine, entre autres) et à des anomalies du système nerveux central (anomalies cérébrales et crâniennes telles que anencéphalie, hydrocéphalie, hypoplasie cérébelleuse, anomalies du tube neural). D'autres anomalies, dont l'arthrogrypose, ont été observées.

Par ailleurs, des cas de souffrances fœtales aiguës, d'hypercinésies utérines, d'hypertonies utérines et de ruptures utérines ont été décrits lors de l'utilisation du misoprostol dans l'induction du travail à terme chez l'enfant viable .

Le risque de rupture utérine augmente avec l'âge gestationnel et un antécédent de chirurgie utérine, y compris un accouchement par césarienne. Une grande multiparité apparaît aussi comme un risque de rupture utérine.

Par conséquent :

Les femmes doivent être informées du risque de tératogénicité.

Si la patiente souhaite poursuivre sa grossesse après l'exposition au misoprostol in utero, une surveillance attentive de la grossesse par échographie doit être effectuée, en portant une attention particulière aux membres et à la tête.

Effets liés au diclofénac

L'inhibition de la synthèse des prostaglandines pourrait nuire à la grossesse et/ou au développement embryonnaire/fœtal.

Aspect malformatif : 1^er trimestre

Les données issues d'études épidémiologiques suggèrent un risque accru de fausse couche, de malformation cardiaque et de gastroschisis, après l'utilisation des inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines en début de grossesse. Le risque absolu de malformation cardiovasculaire était augmenté de moins de 1 % jusqu'à environ 1,5 %. On estime que le risque augmente en fonction de la dose et de la durée du traitement. Chez les animaux, l'administration d'inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines s'est révélée entraîner une perte pré- et post-implantatoire et une létalité embryo-fœtale accrues. En outre, des incidences accrues de diverses malformations, notamment cardiovasculaires, ont été rapportées chez des animaux ayant reçu un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines au cours de la période d'organogénèse.

Aspect fœtotoxique et néonatal : 2^ème et 3^ème trimestres

Au cours des 2^ème et 3^ème trimestres de grossesse, tous les inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines peuvent exposer le fœtus à :

une toxicité cardiopulmonaire (avec fermeture prématurée du canal artériel et hypertension artérielle pulmonaire). La constriction du canal artériel peut survenir à partir de 5 mois révolus et peut conduire à une insuffisance cardiaque droite fœtale ou néonatale voire une mort fœtale in utero. Ce risque est d'autant plus important que la prise est proche du terme (moindre réversibilité). Cet effet existe même pour une prise ponctuelle.

un dysfonctionnement rénal, pouvant évoluer vers une insuffisance rénale avec oligoamnios :

§ in utero pouvant s'observer dès 12 semaines d'aménorrhée (mise en route de la diurèse fœtale) : oligoamnios (le plus souvent réversible à l'arrêt du traitement), voire anamnios en particulier lors d'une exposition prolongée. § à la naissance, une insuffisance rénale (réversible ou non) peut persister en particulier en cas d'exposition tardive et prolongée (avec un risque d'hyperkaliémie sévère retardée).

En fin de grossesse, la mère et le nouveau-né peuvent présenter :

un allongement éventuel du temps de saignement, un effet antiagrégant qui peut survenir même à de très faibles doses ;

une inhibition des contractions utérines entraînant un travail retardé ou prolongé.

Allaitement

Effets liés au diclofénac

Les AINS passant dans le lait maternel, par mesure de précaution, il convient d'éviter de les administrer chez la femme qui allaite.

Effets liés au misoprostol

Chez la mère, le misoprostol est rapidement métabolisé en acide misoprostolique, qui est biologiquement actif et est excrété dans le lait.

L'association dicflofénac-misoprostol ne doit pas être utilisée chez la femme allaitante en raison de l'excrétion d'acide misoprostolique dans le lait, pouvant entraîner des effets indésirables, tels que des diarrhées chez le nourrisson.

Fertilité

Ce médicament contient un AINS (diclofénac), quisur la base de son mécanisme d'action peut retarder ou empêcher la rupture du follicule ovarien, ce qui a été associé à une infertilité réversible chez certaines femmes. Chez les femmes ayant des difficultés à concevoir ou qui font l'objet de test pour diagnostiquer une stérilité, l'arrêt d'un traitement par AINS doit être pris en considération.

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque de tératogénicité avant l'instauration du traitement par diclofénac-misoprostol. Le traitement ne doit pas être instauré avant l'exclusion de la grossesse, et les femmes doivent être pleinement informées de l'importance de l'utilisation d'une contraception adéquate pendant le traitement. En cas de suspicion de grossesse, le traitement doit être immédiatement interrompu .

Symptômes

Liés au diclofénac

céphalées, agitation motrice, secousses musculaires, irritabilité accrue, ataxie, vertiges ;

convulsions surtout chez l'enfant en bas âge ;

douleurs épigastriques, nausées, vomissements, hématémèses, diarrhée, ulcère gastro-duodénal ;

troubles de la fonction hépatique ;

oligurie.

Liés au misoprostol

fièvre, troubles tensionnels, nausées, crampes abdominales et tremblements.

Conduite à tenir

Transfert immédiat en milieu hospitalier spécialisé ;

Evacuation rapide du produit ingéré et traitement symptomatique.

Associations déconseillées

+ Autres anti-inflammatoires non stéroïdiens

Avec les autres anti-inflammatoires non stéroïdiens : majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif.

+ Acide acétylsalicylique à des doses anti-inflammatoires (≥ 1 g par prise et/ou ≥ 3 g par jour) ou à des doses antalgiques ou antipyrétiques (≥ 500 mg par prise et/ou < 3 g par jour)

Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif.

+ Anticoagulants oraux

Augmentation du risque hémorragique de l'anticoagulant oral (agression de la muqueuse gastro-duodénale par les anti-inflammatoires non stéroïdiens).

Les AINS sont susceptibles de majorer les effets des anticoagulants, comme la warfarine .

Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite, voire biologique.

+ Héparines non fractionnées, héparines de bas poids moléculaire et apparentés (à doses curatives et/ou chez le sujet âgé)

Augmentation du risque hémorragique (agression de la muqueuse gastroduodénale par les anti-inflammatoires non stéroïdiens).

Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite.

+ Lithium

Augmentation de la lithémie pouvant atteindre des valeurs toxiques (diminution de l'excrétion rénale de lithium).

Si l'association ne peut être évitée, surveiller étroitement la lithémie et adapter la posologie du lithium pendant l'association et après l'arrêt de l'anti-inflammatoire non stéroïdien.

+ Méthotrexate utilisé à des doses supérieures à 20 mg par semaine

Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution de la clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires).

+ Pémétrexed chez les patients ayant une fonction rénale faible à modérée (clairance de la créatinine comprise entre 45 ml/min et 80 ml/min)

Risque de majoration de la toxicité du pémétrexed (diminution de sa clairance rénale par les AINS).

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

+ Ciclosporine, tacrolimus

Risque d'addition des effets néphrotoxiques, notamment chez le sujet âgé.

Surveiller la fonction rénale en début de traitement par l'AINS.

+ Diurétiques

Insuffisance rénale aiguë chez le malade à risque (sujet âgé et/ou déshydraté), par diminution de la filtration glomérulaire (inhibition des prostaglandines vasodilatatrices due aux anti-inflammatoires non stéroïdiens). Par ailleurs, réduction de l'effet antihypertenseur.

Hydrater le malade et surveiller la fonction rénale en début de traitement.

+ Inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC)

Insuffisance rénale aiguë chez le patient à risque (âgé, déshydraté, sous diurétiques, avec une fonction rénale altérée), par diminution de la filtration glomérulaire (inhibition des prostaglandines vasodilatatrices due aux anti-inflammatoires non stéroïdiens). Ces effets sont généralement réversibles. Par ailleurs, réduction de l'effet antihypertenseur.

Hydrater le malade et surveiller la fonction rénale en début de traitement et régulièrement pendant l'association.

+ Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II

Insuffisance rénale aiguë chez le patient à risque (sujet âgé, déshydratation, traitement associé avec diurétiques, altération de la fonction rénale) par diminution de la filtration glomérulaire (inhibition des prostaglandines vasodilatatrices due aux anti-inflammatoires non stéroïdiens). Ces effets sont généralement réversibles.

Par ailleurs, réduction de l'effet anti-hypertenseur.

Hydrater le malade et surveiller la fonction rénale en début de traitement et régulièrement pendant l'association.

+ Méthotrexate utilisé à faibles doses (inférieures ou égales à 20 mg par semaine)

Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution de la clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires).

Contrôle hebdomadaire de l'hémogramme durant les premières semaines de l'association. Surveillance accrue en cas d'altération (même légère) de la fonction rénale, ainsi que chez le sujet âgé.

+ Pémétrexed chez les patients ayant une fonction rénale normale

Risque de majoration de la toxicité du pémétrexed (diminution de sa clairance rénale par les AINS).

Surveillance biologique de la fonction rénale.

+ Tenofovir disoproxil

Risque de majoration de la néphrotoxicité du ténofovir, notamment avec des doses élevées de l'anti-inflammatoire ou en présence de facteurs de risque rénale.

En cas d'association, surveiller la fonction rénale.

Associations à prendre en compte

+ Acide acétylsalicylique à des doses anti-agrégantes (de 50 mg à 375 mg par jour en 1 ou plusieurs prises)

Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif.

+ Glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone)

Augmentation du risque d'ulcération et d'hémorragie gastro-intestinale .

+ Anti-agrégants plaquettaires

Augmentation du risque d'hémorragie gastro-intestinale .

+ Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS)

Augmentation du risque hémorragique.

+ Bêta-bloquants (sauf esmolol)

Réduction de l'effet antihypertenseur (inhibition des prostaglandines vasodilatatrices par les anti-inflammatoires non stéroïdiens).

+ Déférasirox

Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif.

+ Héparines non fractionnées, héparines de bas poids moléculaire et apparentés (à doses préventives et en dehors du sujet âgé)

Augmentation du risque hémorragique.

+ Autres hyperkaliémiants (acéclofenac, acide méfénamique, acide niflumique, acide tiaprofénique, alminoprofene, amiloride, azilsartan, bénazépril, candésartan cilexetil, canrénoate de potassium, captopril, célécoxib, ciclosporine, cilazapril, daltéparine sodique, danaparoide sodique, désirudine, dexketoprofene trometamol, diclofénac, drospirenone, énalapril, énoxaparine, éplérénone, éprosartan, étodolac, étorecoxib, fenbufene, fénoprofene, flurbiprofene, fondaparinux, fosinopril, héparine calcique, héparine sodique, héparine sodique/iodure de sodium, ibuprofene, imidapril, indometacine, irbésartan, kétoprofène, lépirudine, lisinopril, losartan, méloxicam, moexipril, morniflumate, nabumétone, nadroparine calcique, naproxène, nimésulide, olmésartan, parécoxib, perindopril tert-butylamine, phenylbutazone, piroxicam, piroxicam-betadex, potassium, quinapril, ramipril, réviparine, rofécoxib, spirapril, spironolactone, sulindac, tacrolimus, telmisartan, ténoxicam, tinzaparine, trandolapril, triamtérène, triméthoprime, valdecoxib, valsartan, zofénopril)

Risque de majoration de l'hyperkaliémie, potentiellement létale.

+ Pentoxifylline

Majoration du risque hémorragique.

Risque lié à l'hyperkaliémie :

Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles de favoriser la survenue d'une hyperkaliémie: les sels de potassium, les diurétiques hyperkaliémiants, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, les antagonistes de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les héparines (de bas poids moléculaires ou non fractionnées), les immunosuppresseurs comme la ciclosporine ou le tacrolimus, le triméthoprime.

L'association de ces médicaments majore le risque d'hyperkaliémie. Ce risque est particulièrement important avec les diurétiques épargneurs de potassium, notamment lorsqu'ils sont associés entre eux ou avec des sels de potassium, tandis que l'association d'un IEC et d'un AINS, par exemple, est à moindre risque dès l'instant que sont mises en œuvre les précautions recommandées.

Pour connaître les risques et les niveaux de contraintes spécifiques aux médicaments hyperkaliémiants, il convient de se reporter aux interactions propres à chaque substance.

Toutefois certaines substances, comme le trimethoprime, ne font pas l'objet d'interactions spécifiques au regard de ce risque. Néanmoins, elles peuvent agir comme facteurs favorisant lorsqu'elles sont associées à d'autres médicaments comme ceux déjà mentionnés dans ce chapeau.