Résumé des caractéristiques du médicament - ATAZANAVIR

Langue

- Français

ATAZANAVIR

ATAZANAVIR - L' est un inhibiteur de protéase (IP) du VIH-1 de la classe des azapeptides.

Le médicament ATAZANAVIR appartient au groupe appelés Inhibiteurs de protéase

Cette spécialité pharmaceutique a un code ATC - J05AE08

Substance active: ATAZANAVIR
Titulaires de l'autorisation de mise sur le marché:

ARROW GENERIQUES (FRANCE) - Atazanavir gélule 150 mg , 2018-10-17

ARROW GENERIQUES (FRANCE) - Atazanavir gélule 200 mg , 2018-10-17

ARROW GENERIQUES (FRANCE) - Atazanavir gélule 300 mg , 2018-10-17

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Formes pharmaceutiques et Dosage du médicament

  • gélule : 150 mg, 200 mg, 300 mg

Indications

ATAZANAVIR TEVA, gélule, co-administré avec le ritonavir à faible dose, est indiqué, en association avec d'autres agents antirétroviraux, dans le traitement de l'infection par le VIH-1 chez l'adulte, l'adolescent et l'enfant âgé de 6 ans ou plus .

Sur la base des données virologiques et cliniques disponibles chez le patient adulte, aucun bénéfice n'est attendu chez les patients ayant des souches virales multi résistantes aux inhibiteurs de protéase (≥ 4 mutations).

Le choix d'un traitement par ATAZANAVIR TEVA chez les patients prétraités adultes et pédiatriques devrait prendre en compte les résultats des tests de résistance virale du patient et les traitements antérieurs .

Pharmacodynamique

L'atazanavir est un inhibiteur de protéase (IP) du VIH-1 de la classe des azapeptides. Le composé bloque sélectivement la synthèse du précurseur polyprotéique viral gag-pol dans les cellules infectées par le VIH-1, empêchant ainsi la formation de virions matures et l'infection d'autres cellules.

Activité antivirale in vitro : l'atazanavir possède une activité anti-VIH-1 (incluant tous les sous-types testés) et anti-VIH-2 en culture cellulaire.

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Mécanisme d'action

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de l'atazanavir a été évaluée chez des volontaires sains adultes et des patients infectés par le VIH ; des différences significatives ont été observées entre les deux groupes. La pharmacocinétique de l''atazanavir est non-linéaire.

Absorption

Chez des patients infectés par le VIH (n = 33, études combinées), des doses répétées d'atazanavir 300 mg une fois par jour associé au ritonavir 100 mg une fois par jour avec de la nourriture ont donné une moyenne géométrique (CV %) de la Cmax de 4466 (42 %) ng/ml pour l'atazanavir avec un temps pour la Cmax d'environ 2,5 heures. La moyenne géométrique (CV %) de la Cmin et l'ASC pour l'atazanavir étaient respectivement de 654 (76 %) ng/ml et de 44 185 (51 %) ng.h/ml. Chez les patients infectés par le VIH (n=13), les doses répétées d'atazanavir 400 mg (sans ritonavir) une fois par jour avec de la nourriture ont donné une moyenne géométrique (CV %) de la Cmax d'atazanavir de 2298 (71) ng/ml, avec un temps pour la Cmax d'environ 2 heures. La moyenne géométique (CV %) de la Cmin et l'ASC pour l'atazanavir était respectivement de 120 (109) ng/ml et 14874 (91) ng.h/ml.

Effet de l'alimentation :

La co-administration d'atazanavir et de ritonavir avec de la nourriture optimise la biodisponibilité de l'atazanavir. La co-administration d'une dose unique de 300 mg de l'atazanavir et de 100 mg de ritonavir avec un repas léger a entraîné une augmentation de 33 % de l'ASC et une augmentation de 40 % à la fois de la Cmax et de la concentration d'atazanavir à 24 heures, par rapport à la prise à jeun. La co-administration avec un repas riche en graisses n'a pas affecté l'ASC d'atazanavir par rapport à la prise à jeun et la Cmax se situait à 11 % des valeurs mesurées à jeun. Suite à un repas riche en graisses, la concentration à 24 heures a été augmentée d'environ 33 % en raison d'une absorption retardée. Le Tmax médian a augmenté de 2,0 à 5,0 heures. L'administration de l'atazanavir associé au ritonavir avec un repas léger ou un repas riche en graisses a diminué le coefficient de variation de l'ASC et de la Cmax d'environ 25 % par rapport à la prise à jeun. Afin d'améliorer la biodisponibilité et de limiter la variabilité, l'atazanavir doit être administré avec de la nourriture.

Distribution

La liaison d'atazanavir aux protéines plasmatiques humaines était d'environ 86 % pour une concentration comprise entre 100 et 10 000 ng/ml. L'atazanavir se lie à la fois à l'alpha-1-glycoprotéine acide et à l'albumine dans les mêmes proportions (89 % et 86 %, respectivement, à la concentration de 1000 ng/ml). Lors d'une étude à doses répétées chez des patients infectés par le VIH et recevant 400 mg d'atazanavir une fois par jour avec un repas léger pendant 12 semaines, l'atazanavir a été détecté dans le liquide céphalo-rachidien et dans le sperme.

Métabolisme

Les études chez l'homme et les études in vitro sur des microsomes hépatiques humains ont démontré que l'atazanavir est principalement métabolisé par l'isoenzyme CYP3A4 en métabolites oxygénés. Les métabolites sont ensuite excrétés dans la bile soit sous forme inchangée soit sous forme glycuroconjuguée. Des voies métaboliques mineures sont constituées par une N-déalkylation et une hydrolyse. Deux métabolites mineurs d'atazanavir ont été détectés dans le plasma. Aucun de ces métabolites n'a démontré une activité antivirale in vitro.

Elimination

Après une dose unique de 400 mg d'atazanavir marquée au 14C, 79 % et 13 % de la radioactivité totale a été retrouvée respectivement dans les selles et dans les urines. La substance mère non métabolisée a été retrouvée dans les selles et dans les urines, correspondant à 20 % et 7 % de la dose administrée respectivement. L'excrétion urinaire moyenne de substance non transformée a été de 7 % après 2 semaines d'administration de 800 mg une fois par jour. Chez des patients adultes infectés par le VIH (n = 33, études combinées) la demi-vie moyenne dans l'intervalle de dose de l'atazanavir était de 12 heures à l'état d'équilibre suivant l'administration de 300 mg d'atazanavir une fois par jour avec 100 mg de ritonavir une fois par jour avec un repas léger.

Populations particulières

Insuffisance rénale

Chez les sujets sains, l'élimination rénale d'atazanavir non transformé représentait approximativement 7 % de la dose administrée. Il n'existe pas de données pharmacocinétiques disponibles sur l'utilisation d'atazanavir associé au ritonavir chez les patients atteints d'insuffisance rénale. L'administration d'atazanavir (sans ritonavir) a été étudiée chez les patients adultes atteints d'insuffisance rénale sévère (n=20), incluant ceux sous hémodialyse, à des doses répétées de 400 mg une fois par jour. Bien que cette étude présente des limites (notamment l'absence d'étude des concentrations de médicament non lié), les résultats suggèrent que les paramètres pharmacocinétiques de l'atazanavir ont été diminués de 30 à 50 % chez les patients sous hémodialyse comparé aux patients présentant une fonction rénale normale. Le mécanisme de cette diminution n'est pas connu .

Insuffisance hépatique

L'atazanavir est métabolisé et éliminé principalement par le foie. L'atazanavir (sans ritonavir) a été étudié chez des sujets adultes avec une insuffisance hépatique modérée à sévère (14 sujets avec un Child-Pugh de Classe B et 2 sujets avec un Child-Pugh de Classe C) après une dose unique de 400 mg. La moyenne de l'ASC(0-∞) était plus élevée de 42 % chez les sujets présentant une insuffisance hépatique comparativement aux sujets sains. La demi-vie moyenne d'atazanavir chez les patients insuffisants hépatiques était de 12,1 heures comparativement à 6,4 heures chez les sujets sains. Les effets de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique d'atazanavir après une administration de 300 mg d'atazanavir en association avec le ritonavir n'ont pas été étudiés. Une augmentation des concentrations d'atazanavir, administré avec ou sans ritonavir, est attendue chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée à sévère. .

Âge/Sexe

Une étude de la pharmacocinétique d'atazanavir a été réalisée sur 59 sujets hommes et femmes sains (29 sujets jeunes, 30 sujets âgés). Aucune différence cliniquement significative de la pharmacocinétique en fonction de l'âge ou du sexe n'a été retrouvée.

Race

Une analyse pharmacocinétique de population effectuée à partir d'essais cliniques de Phase II n'a pas retrouvé un effet de race sur la pharmacocinétique d'atazanavir.

Grossesse

Les données pharmacocinétiques chez des femmes enceintes infectées par le VIH et recevant atazanavir gélules avec ritonavir sont présentées dans le Tableau 8.

Tableau 8 : Pharmacocinétique à l'état d'équilibre d'atazanavir avec ritonavir chez des femmes enceintes infectées par le VIH et non à jeun

Atazanavir 300 mg avec ritonavir 100 mg

Paramètres pharmacocinétiques

2ème trimestre

(n=9)

3ème trimestre

(n=20)

postpartuma

(n=36)

Cmax ng/mL

3729.09

3291.46

5649.10

Moyenne Géométrique (CV %)

(39)

(48)

(31)

ASC ng.h/mL

34399.1

34251.5

60532.7

Moyenne Géométrique (CV %)

(37)

(43)

(33)

Cmin ng/mLb

663.78

668.48

1420.64

Moyenne Géométrique (CV %)

(36)

(50)

(47)

a Les concentrations maximales et les ASC d'atazanavir ont été environ 26 % à 40 % plus élevées pendant la période postpartum (de 4 à 12 semaines) que celles observées sur la base de données historiques chez des patientes non-enceintes et infectées par le VIH. Les concentrations plasmatiques résiduelles d'atazanavir étaient environ deux fois plus élevées pendant la période post-partum que celles observées par le passé chez des patientes non-enceintes et infectées par le VIH.

b Cmin est la concentration 24 heures après l'administration.

Patients pédiatriques

Il existe une tendance en faveur d'une augmentation de la clairance chez les jeunes enfants après normalisation en fonction du poids corporel. Par conséquent, on observe des rapports concentration maximale/concentration résiduelle plus élevés ; cependant, aux doses recommandées, les moyennes géométriques d'exposition d'atazanavir (Cmin, Cmax et ASC) chez les patients pédiatriques devraient être similaires à celles observées chez les adultes.

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Informations supplémentaires sur la pharmacocinétique du médicament ATAZANAVIR en fonction de la voie d'administration

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité d'emploi

La sécurité d'atazanaviz en association avec d'autres médicaments antirétroviraux a été évaluée au cours d'essais cliniques contrôlés chez 1806 patients adultes recevant de l'atazanaviz 400 mg une fois par jour (1151 patients, sur une durée médiane de 52 semaines, et sur une durée maximale de 152 semaines) ou atazanavir 300 mg associé au ritonavir 100 mg une fois par jour (655 patients, sur une durée médiane de 96 semaines, et sur une durée maximale de 108 semaines)

Les effets indésirables étaient comparables entre les patients recevant de l'atazanaviz 400 mg une fois par jour et ceux recevant de l'atazanaviz 300 mg associé au ritonavir 100 mg une fois par jour, à l'exception de l'ictère et des taux plus élevés de bilirubine totale rapportés plus fréquemment chez les patients recevant de l'atazanaviz associé au ritonavir.

Parmi les patients recevant de l'atazanaviz 400 mg une fois par jour ou de l'atazanaviz 300 mg associé au ritonavir 100 mg une fois par jour, les seuls effets indésirables toutes sévérités confondues fréquemment rapportés avec au moins un lien possible avec le traitement par atazanaviz et un ou plusieurs INTI étaient : nausée (20%), diarrhée (10%), et ictère (13%). Chez les patients recevant de l'atazanaviz 300 mg associé au ritonavir 100 mg, la fréquence des ictères était de 19%. Dans la plupart des cas, l'ictère survenait quelques jours à quelques mois après le début du traitement .

Des insuffisances rénales chroniques ont été rapportées après la commercialisation chez les patients infectés par le VIH traités par atazanavir, avec ou sans ritonavir. Une large étude observationnelle prospective a montré une association entre une augmentation de l'incidence des insuffisances rénales chroniques et une exposition cumulée au traitement contenant de l'atazanavir/ritonavir chez des patients infectés par le VIH avec un DFGe initialement normal. Cette association a été observée indépendamment de l'exposition au ténofovir disoproxil. Une surveillance régulière de la fonction rénale des patients doit être maintenue pendant toute la durée du traitement .

Tableau récapitulatif des effets indésirables

L'évaluation des effets indésirables d'atazanaviz repose sur les données de tolérance issues des études cliniques et sur l'expérience acquise depuis la mise sur le marché. La fréquence est définie en utilisant la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10000 à < 1/1000) ; très rare (< 1/10000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Affections du système immunitaire

Peu fréquents :

hypersensibilité

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Peu fréquents :

perte de poids, prise de poids, anorexie, augmentation de l'appétit

Affections psychiatriques

Peu fréquents :

dépression, désorientation, anxiété, insomnie, troubles du sommeil, rêves anormaux

Affections du système nerveux

Fréquents :

maux de tête

Peu fréquents :

neuropathies périphériques, syncope, amnésie, vertiges, somnolence, dysgueusie

Affections oculaires

Fréquents :

ictère oculaire

Affections cardiaques

Peu fréquents :

torsades de pointea

Rares :

allongement de l'intervalle QTa, oedème, palpitation

Affections vasculaires :

Peu fréquents :

hypertension

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquents :

dyspnée

Affections gastro-intestinales

Fréquents :

vomissement, diarrhée, douleur abdominale, nausée, dyspepsie

Peu fréquents :

pancréatite, gastrite, distension abdominale; aphtes buccaux, flatulence, sécheresse buccale

Affections hépatobiliaires

Fréquents :

jaunisse

Peu fréquents :

hépatite, cholélithiasea, choléstase a

Rares :

hépatosplénomégalie, cholécystite a

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents :

rash

Peu fréquents :

érythème multiforme a,b, éruptions cutanées toxiquesa,b, syndrome d'hypersensibilité (syndrome DRESS) a,b, angiœdème a, urticaire, alopécie, prurit

Rares :

syndrome de Stevens-Johnson a,b, éruption cutanée vésiculo-bulleuse, eczéma, vasodilatation

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Peu fréquents :

atrophie musculaire, arthralgie, myalgie

Rares :

myopathie

Affections du rein et des voies urinaires

Peu fréquents :

néphrolithiasea, hématurie, protéinurie, pollakiurie, néphrite interstitielle, insuffisance rénale chroniquea

Rares :

douleur rénale

Affections des organes de reproduction et du sein

Peu fréquents :

gynécomastie

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquents :

fatigue

Peu fréquents :

douleur de poitrine, malaise, pyréxie, asthénie

Rares :

démarche anormale

a Ces effets indésirables ont été identifiés après la mise sur le marché du médicament, cependant, les fréquences ont été estimées à partir d'un calcul statistique basé sur le nombre total de patients exposés à l'atazanaviz lors des essais cliniques randomisés et contrôlés et d'autres essais cliniques disponibles (n = 2321).

b Voir Description de certains effets indésirables pour plus de détails.

Description de certains effets indésirables

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par une association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des maladies autoimmunes (comme la maladie de Basedow et hépatite auto-immune) ont également été rapportées; cependant, le délai d'apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement .

Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n'est pas connue .

Paramètres métaboliques

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral .

Eruptions cutanées et syndromes associés

Les éruptions cutanées sont habituellement des éruptions cutanées maculo-papuleuses légères à modérées survenant au cours des trois premières semaines du traitement par atazanaviz.

Des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), d'érythème multiforme, d'éruption cutanée toxique et des syndromes d'hypersensibilité (syndrome DRESS) ont été rapportés chez des patients recevant de l'atazanaviz .

Anomalies biologiques

L'anomalie biologique la plus fréquemment rapportée, chez les patients recevant un traitement contenant de l'atazanaviz et au moins un INTI était l'élévation de la bilirubine totale signalée majoritairement comme une élévation de la bilirubine indirecte [non conjuguée]) (87% de Grade 1, 2,

3 ou 4). Des augmentations de la bilirubine totale de Grade 3 ou 4 ont été notées chez 37% des patients (6% de Grade 4). Parmi les patients prétraités par atazanaviz 300 mg une fois par jour associé à

100 mg de ritonavir une fois par jour sur une durée médiane de 95 semaines, 53% avaient une élévation de la bilirubine totale de Grade 3-4. Parmi les patients naïfs traités par atazanaviz 300 mg une fois par jour associé à 100 mg de ritonavir une fois par jour sur une durée médiane de 96 semaines, 48% avaient une élévation de la bilirubine totale de Grade 3-4 .

Les autres anomalies biologiques (Grade 3 ou 4) rapportées chez ≥ 2% des patients traités par atazanaviz et au moins un INTI incluaient : hyperamylasémie (12%), augmentation de la créatine kinase (7%), élévation des ALAT/SGPT (5%), neutropénie (5%), élévation ASAT/SGOT (3%) et hyperlipasémie (3%).

Deux % des patients traités par atazanaviz ont présenté des élévations concomitantes de Grade 3-4 des transaminases hépatiques ALAT/ASAT et de la bilirubine totale.

Population pédiatrique

Dans l'étude clinique AI424-020, des patients pédiatriques âgés de 3 mois à moins de 18 ans qui recevaient la forme orale en poudre ou en gélules ont été traités par atazanaviz pendant une durée moyenne de 115 semaines dans les essais cliniques. Le profil de sécurité d'emploi dans cette étude était comparable à celui observé chez l'adulte. Des blocs atrioventriculaires asymptomatiques du premier degré (23%) et du deuxième degré (1%) ont tous les deux été rapportés chez les patients pédiatriques. L'anomalie biologique la plus fréquemment rapportée chez les patients pédiatriques recevant de l'atazanaviz était l'élévation de la bilirubine totale (≥ 2,6 fois la limite supérieure de la normale, Grade 3-4) qui est survenue chez 45% des patients.

Dans les études cliniques AI424-397 et AI424-451, les patients pédiatriques âgés de 3 mois à moins de 11 ans avaient une durée moyenne de traitement de 80 semaines avec de l'atazanaviz poudre orale. Aucun décès n'a été rapporté. Le profil de tolérance dans ces études était globalement comparable à celui observé dans les études précédentes chez les enfants et les adultes. Les anomalies de laboratoire les plus fréquemment rapportées chez les patients pédiatriques recevant de l'atazanaviz poudre orale étaient une élévation de la bilirubine totale (≥ 2,6 fois la LSN, de grade 3-4 ; 16%) et une augmentation de l'amylase (grade 3-4 ; 33%), généralement d'origine non-pancréatique. Une élévation des ALAT était plus fréquemment rapportée chez les patients pédiatriques de ces études que chez les adultes.

Autres populations particulières

Patients co-infectés par l'hépatite B et/ou l'hépatite C

177 patients parmi les 1151 patients recevant de l'atazanavir 400 mg une fois par jour, et 97 patients parmi les 655 patients recevant de l'atazanavir 300 mg une fois par jour associé au ritonavir 100 mg une fois par jour, présentaient une hépatite B ou C chronique. Les patients co-infectés étaient plus susceptibles de présenter des élévations des transaminases hépatiques à l'inclusion par rapport à ceux sans hépatite virale chronique. Aucune différence dans la fréquence des hyperbilirubinémies n'a été observée entre ces patients et les patients non infectés par une hépatite virale. La fréquence des hépatites liées au traitement ou de l'augmentation des transaminases chez les patients co-infectés était comparable entre l'atazanaviz et les traitements comparateurs .

Surdosage

L'expérience d'un surdosage aigu de l'atazanavir chez l'homme est limitée. Des doses uniques allant jusqu'à 1200 mg ont été administrées à des volontaires sains sans provoquer d'effets symptomatiques gênants. Aux doses élevées conduisant à des expositions importantes au médicament, une jaunisse due à une hyperbilirubinémie indirecte (non conjuguée) (sans changement du test d'exploration de la fonction hépatique) ou des allongements de l'espace PR, peuvent être observés .

Le traitement d'un surdosage d'atazanavir est symptomatique et nécessite la surveillance des fonctions vitales et de l'électrocardiogramme (ECG), et de l'état clinique du patient. Si indiquée, l'élimination de l'atazanavir non-absorbé doit se faire par vomissements provoqués ou lavage gastrique. Du charbon actif peut aussi être administré pour aider à l'élimination de la substance non absorbée. Il n'y a pas d'antidote spécifique en cas de surdosage par ATAZANAVIR SANDOZ. Dans la mesure où l'atazanavir est en grande partie métabolisé par le foie et où il se lie fortement aux protéines, l'intérêt de la dialyse pour favoriser une élimination de ce médicament est limité.

Interactions avec d'autres médicaments

Lorsque l'atazanaviz et le ritonavir sont co-administrés, le profil d'interaction métabolique du ritonavir peut prédominer puisque le ritonavir est un inhibiteur du CYP3A4 plus puissant que l'atazanavir. Le Résumé des Caractéristiques du Produit du ritonavir doit être consulté avant l'initiation d'un traitement à base d'atazanaviz et de ritonavir.

L'atazanavir est métabolisé au niveau du foie par le CYP3A4. Il inhibe le CYP3A4. Par conséquent, l'atazanaviz est contre-indiqué avec les médicaments qui sont des substrats du CYP3A4 et qui ont un indice thérapeutique étroit : quetiapine, lurasidone, alfuzosine, astémizole, terfénadine, cisapride, pimozide, quinidine, bépridil, triazolam, midazolam administré par voie orale et alcaloïdes de l'ergot de seigle, notamment ergotamine et dihydroergotamine .

L'administration concomitante d'atazanaviz et de produits contenant du grazoprévir, y compris l'association à dose fixe d'elbasvir/grazoprévir (utilisée pour traiter l'hépatite C chronique) est contre- indiquée en raison de l'augmentation des concentrations plasmatiques de grazoprévir et d'elbasvir et de l'augmentation potentielle du risque d'élévation des ALAT associée à des concentrations accrues de grazoprévir .

Autres interactions

Les interactions entre l'atazanavir et les autres médicaments sont listées dans le tableau ci-dessous (une augmentation est indiquée par “↑”, une diminution par “↓”, une absence de changement par “↔”). Quand ils sont disponibles, les intervalles de confiance (IC) à 90% sont présentés entre parenthèses. Sauf indication contraire, les études présentées dans le tableau 2 ont été conduites chez des sujets sains. Il est important de noter que de nombreuses études ont été conduites avec de l'atazanavir non boosté, qui n'est pas le schéma recommandé pour l'atazanavir .

Si le retrait du ritonavir est médicalement justifié dans des conditions d'utilisation restreintes , une attention particulière doit être portée aux interactions de l'atazanavir qui peuvent être modifiées en l'absence du ritonavir (voir les informations après le tableau 2 ci-dessous).

Tableau 2 : Interactions entre l'atazanaviz et les autres médicaments

Médicaments par aire thérapeutique

Interaction

Recommendations concernant la co-administration

ANTIVIRAUX ANTI-VHC

Grazoprévir 200 mg une fois par jour

(atazanavir 300 mg / ritonavir 100 mg une fois par jour)

ASC d'atazanavir ↑43% (↑30% ↑57%) Cmax d'atazanavir ↑12% (↑1% ↑24%) Cmin d'atazanavir ↑23% (↑13% ↑134%)

ASC du grazoprévir : ↑958% (↑678% ↑1339%)

Cmax du grazoprévir : ↑524% (↑342% ↑781%)

Cmin du grazoprévir : ↑1064% (↑696% ↑1602%)

Les concentrations de grazoprévir étaient fortement augmentées lors de l'administration concomitante d'atazanavir/ritonavir.

L'administration concomitante d'atazanaviz et d'elbasvir/grazoprévir est contre- indiquée en raison d'une augmentation significative des concentrations plasmatiques de grazoprévir et d'une augmentation potentielle du risque d'élévation des taux d'ALAT .

Elbasvir 50 mg une fois par jour

(atazanavir 300 mg / ritonavir 100 mg une fois par jour)

ASC d'atazanavir ↑7% (↑2% ↑17%) Cmax d'atazanavir ↑2% (↓4% ↑8%) Cmin d'atazanavir ↑15% (↑2% ↑29%)

ASC d'elbasvir : ↑376% (↑307% ↑456%)

Cmax d'elbasvir : ↑315% (↑246% ↑397%)

Cmin d'elbasvir : ↑545% (↑451% ↑654%)

Les concentrations d'elbasvir étaient augmentées lors de l'administration concomitante d'atazanavir/ritonavir.

Antirétroviraux

Inhibiteurs de protéase: la co-administration d'atazanaviz /ritonavir et d'autres inhibiteurs de protéase n'a pas été étudiée, mais elle serait susceptible d'induire une augmentation de l'exposition aux autres inhibiteurs de protéase. Par conséquent, une telle co-administration n'est pas recommandée.

Ritonavir 100 mg une fois par jour

(atazanavir 300 mg une fois par jour)

Etudes conduites chez des patients infectés par le VIH

ASC d'atazanavir : ↑250% (↑144% ↑403%)*

Cmax d'atazanavir ↑120% (↑56% ↑211%)*

Cmin d'atazanavir ↑713% (↑359% ↑1339%)*

* Dans une analyse

combinée, l'atazanavir 300 mg associé au ritonavir 100 mg (n= 33) a été comparé à l'atazanavir 400 mg sans ritonavir (n= 28).

Le mécanisme de l'interaction entre l'atazanavir et le ritonavir consiste en une inhibition du CYP3A4.

Le ritonavir 100 mg une fois par jour agit en potentialisant la pharmacocinétique d'atazanavir.

Indinavir

L'indinavir est associé à une hyperbilirubinémie indirecte non conjuguée due à l'inhibition de l'UGT.

La co-administration d'atazanaviz et de l'indinavir n'est pas recommandée

Inhibiteurs nucléosidiques/nucléotidiques de la transcriptase inverse (INTIs)

Lamivudine 150 mg deux fois par jour + zidovudine 300 mg deux fois par jour

(400 mg d'atazanavir une fois par jour)

Aucun effet significatif sur les concentrations de lamivudine et de zidovudine n'a été observé.

Sur la base de ces données et considérant qu'un impact significatif du ritonavir sur la pharmacocinétique des INTIs n'est pas attendu, la co- administration de ces médicaments et d'atazanaviz n'est pas supposée altérer significativement la pharmacocinétique de ces médicaments lorsqu'ils sont co- administrés.

Abacavir

La co-administration d'abacavir et d'atazanaviz n'est pas supposée modifier significativement l'exposition à l'abacavir.

Didanosine 200 mg en dose unique (comprimés tamponnés) /stavudine 40 mg en dose unique

(atazanavir 400 mg en dose unique)

Administration concomittante d'atazanavir avec ddI+d4T (à jeun) ASC d'atazanavir ↓87% (↓92% ↓79%) Cmax d'atazanavir ↓89% (↓94% ↓82%) Cmin d'atazanavir ↓84% (↓90% ↓73%)

Atazanavir, dosé une heure après ddI+d4T (à jeun)

ASC d'atazanavir ↔3% (↓36% ↑67%)

Cmax d'atazanavir ↑12% (↓33% ↑18%) Cmin d'atazanavir ↔3% (↓39% ↑73%)

Les concentrations d'atazanavir ont été fortement diminuées lors de la co- administration avec la didanosine (comprimés tamponnés) et la stavudine. Le mécanisme de l'interaction est une diminution de la solubilité de l'atazanavir suite à l'augmentation du pH liée à la présence d'agents antiacides dans la didanosine comprimés tamponnés. Aucun effet significatif sur les concentrations de didanosine et de stavudine n'a été observé.

La didanosine doit être prise à jeun, 2 heures après l'atazanaviz administré avec de la nourriture. Il n'est pas attendu une modification significative de l'exposition à la stavudine lors de la co-administration de la stavudine et d'atazanaviz.

Didanosine 400 mg (gélules gastro-résistantes) en dose unique

(atazanavir 300 mg une fois par jour associé à ritonavir 100 mg une fois par jour)

Didanosine (avec nourriture)

ASC de la didanosine ↓34% (↓41% ↓27%)

Cmax de la didanosine ↓38% (↓48% ↓26%)

Cmin de la didanosine ↑25% (↓8% ↑69%)

Aucun effet significatif sur les concentrations d'atazanavir n'a été observé lors de son administration avec la didanosine gastro-résistante, mais l'administration avec de la nourriture a diminué les concentrations de didanosine.

Ténofovir disoproxil 245 mg une fois par jour

(atazanavir 300 mg une fois par jour associé à ritonavir 100mg une fois par jour)

300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil équivaut à 245 mg de ténofovir disoproxil

Etudes conduites chez des patients infectés par le VIH

ASC d'atazanavir ↓22% (↓35% ↓6%) *

Cmax d'atazanavir ↓16% (↓30% ↔0%) *

Cmin d'atazanavir ↓23% (↓43% ↑2%) *

* Dans une analyse combinée de différentes études cliniques, l'atazanavir/ritonavir 300/100 mg co-administré avec le ténofovir disoproxil 245 mg (n= 39) était comparé avec l'atazanavir/ritonavir 300/100 mg (n= 33).

L'efficacité d'atazanaviz /ritonavir en association avec le ténofovir disoproxil a été démontrée chez les patients prétraités dans l'étude clinique 045 et chez les patients naïfs dans l'étude clinique 138 . Le mécanisme de l'interaction entre l'atazanavir et le ténofovir disoproxil n'est pas connu.

En cas de co-administration avec le ténofovir disoproxil, il est recommandé de prendre l'atazanaviz 300 mg associé à 100 mg de ritonavir et 245 mg de ténofovir disoproxil (le tout en une prise par jour avec de la nourriture).

Ténofovir disoproxil 245 mg une fois par jour

(atazanavir 300 mg une fois par jour associé à ritonavir 100mg une fois par jour)

ASC du ténofovir disoproxil ↑37% (↑30% ↑45%) Cmax du ténofovir disoproxil ↑34% (↑20% ↑51%) Cmin du ténofovir disoproxil ↑29% (↑21% ↑36%)

Les patients devront être soumis à une surveillance étroite des effets indésirables associés au ténofovir disoproxil, en particulier des troubles rénaux.

Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTIs)

Efavirenz 600 mg une fois par jour

(atazanavir 400 mg une fois par jour avec ritonavir 100mg une fois par jour)

Atazanavir (pris le soir) : médicaments administrés avec de la nourriture

ASC d'atazanavir ↔0%(↓9% ↑10%)* Cmax d'atazanavir ↑17%(↑8% ↑27%)* Cmin d'atazanavir ↓42%(↓51% ↓31%)*

La co-administration d'éfavirenz et d'atazanaviz n'est pas recommandée

Efavirenz 600 mg une fois par jour

(atazanavir 400 mg une fois par jour avec ritonavir 200 mg une fois par jour)

Atazanavir (pris le soir) : médicaments administrés avec de la nourriture

ASC d'atazanavir ↔6% (↓10% ↑26%) */**

Cmax d'atazanavir ↔9% (↓5% ↑26%) */**

Cmin d'atazanavir ↔12% (↓16% ↑49%) */**

* Comparé à l'atazanaviz

300 mg/ritonavir 100 mg en une prise par jour le soir sans efavirenz. Cette diminution de la Cmin d'atazanavir pourrait diminuer l'efficacité de l'atazanavir. Le mécanisme

de l'interaction éfavirenz/atazanavir consiste en une induction du CYP3A4.

** basé sur une comparaison historique.

Névirapine 200 mg deux fois par jour

(atazanavir 400 mg une fois par jour associé à ritonavir 100mg une fois par jour)

Etude conduite chez des patients infectés par le VIH

ASC de la névirapine ↑26% (↑17% ↑36%)

Cmax de la névirapine ↑21% (↑11% ↑32%)

Cmin de la névirapine ↑35% (↑25% ↑47%)

ASC d'atazanavir ↓19% (↓35% ↑2%) *

Cmax d'atazanavir ↔2% (↓15% ↑24%) *

Cmin d'atazanavir ↓59% (↓73% ↓40%) *

* comparé à l'atazanaviz 300 mg

/ritonavir 100 mg sans névirapine. Cette diminution de la Cmin d'atazanavir pourrait diminuer l'efficacité de l'atazanavir. Le mécanisme de l'interaction éfavirenz/atazanavir consiste en une induction du CYP3A4.

La co-administration de la névirapine et d'atazanaviz n'est pas recommandée

Inhibiteurs de l'intégrase

Raltégravir 400 mg deux fois par jour

(atazanavir/ritonavir)

ASC du raltégravir ↑ 41% Cmax du raltégravir ↑ 24% C12hr du raltégravir ↑ 77%

Le mécanisme consiste en une inhibition de l'UGT1A1.

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour raltégravir.

Inhibiteur de protéase du VHC

Bocéprévir 800mg trois fois par jour

(atazanavir 300mg/ritonavir 100 mg une fois par jour)

ASC du bocéprévir ↔ 5 % Cmax du bocéprévir ↔ 7 % Cmin du bocéprévir ↔ 18 %

ASC d'atazanavir ↓ 35 % Cmax d'atazanavir ↓ 25 % Cmin d'atazanavir ↓ 49 %

ASC du ritonavir ↓ 36 % Cmax du ritonavir ↓ 27 % Cmin du ritonavir ↓ 45 %

La co-administration de l'atazanavir/ritonavir avec le bocéprévir a conduit à une réduction de l'exposition à l'atazanavir ce qui peut entraîner une moindre efficacité et une perte de contrôle virologique du VIH. Cette co-administration pourrait être envisagée au cas

par cas si elle est jugée nécessaire, chez les patients avec une charge virale indétectable et en l'absence de résistance au traitement antiretroviral. Une surveillance clinique et biologique renforcée du contrôle virologique du VIH est recommandée.

Antibiotiques

Clarithromycine 500 mg deux fois par jour

(400 mg d'atazanavir une fois par jour)

ASC de la clarithromycine ↑94% (↑75% ↑116%)

Cmax de la clarithromycine ↑50% (↑32% ↑71%)

Cmin de la clarithromycine ↑160% (↑135% ↑188%)

14-OH clarithromycine

ASC de la 14-OH clarithromycine

↓70% (↓74% ↓66%)

Cmax de la 14-OH clarithromycine

↓72% (↓76% ↓67%)

Cmin de la 14-OH clarithromycine

↓62% (↓66% ↓58%)

ASC d'atazanavir ↑28% (↑16% ↑43%) Cmax d'atazanavir ↔6% (↓7% ↑20%) Cmin d'atazanavir ↑91% (↑66%

↑121%)

Une réduction de la dose de clarithromycine pourrait entraîner des concentrations thérapeutiques insuffisantes de la 14-OH clarithromycine. Le mécanisme de l'interaction de la clarithromycine et de l'atazanavir consiste en une inhibition du CYP3A4.

Aucune recommandation concernant la réduction de dose ne peut être faite; en conséquence, une surveillance est nécessaire lorsque l'atazanaviz est co-administré avec la clarithromycine.

Antifongiques

Kétoconazole 200 mg une fois par jour

(400 mg d'atazanavir une fois par jour)

Aucun effet significatif sur les concentrations d'atazanavir n'a été observé.

Le kétoconazole et l'itraconazole doivent être utilisés avec précaution avec atazanaviz /ritonavir, des doses élevées de kétoconazole et d'itraconazole (> 200 mg/jour) ne sont pas recommandées.

Itraconazole

L'itraconazole, comme le kétoconazole, est un puissant inhibiteur ainsi qu'un substrat du cytochrome CYP3A4.

Sur la base de données obtenues avec d'autres IPs boostés et le kétoconazole, où l'ASC du kétocanazole a été multipliée par un facteur 3, une augmentation des concentrations du kétoconazole ou de l'itraconazole est attendue avec atazanaviz /ritonavir.

Voriconazole 200 mg deux fois par jour (atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg une fois par jour)

Sujets avec au moins un allèle fonctionnel CYP2C19.

ASC du voriconazole ↓33% (↓42% ↓22%)

Cmax du voriconazole ↓10% (↓22% ↓4%)

Cmin du voriconazole ↓39% (↓49% ↓28%)

ASC d'atazanavir ↓12% (↓18% ↓5%) Cmax d'atazanavir ↓13% (↓20% ↓4%) Cmin d'atazanavir ↓ 20 % (↓28 % ↓10%)

ASC du ritonavir ↓12% (↓17% ↓7%) Cmax du titonavir ↓9% (↓17% ↔0%) Cmin du ritonavir ↓25% (↓35% ↓14%)

Chez une majorité de patients avec au moins un allèle fonctionnel CYP2C19, une diminution de l'exposition à la fois au voriconazole et à l'atazanavir est attendue.

La co-administration du voriconazole et d'atazanaviz associé au ritonavir n'est pas recommandée, à moins qu'une évaluation du bénéfice/risque pour le patient ne justifie l'utilisation du voriconazole .

Si possible, on détermine le génotype CYP2C19 d'un patient au moment où le traitement par voriconazole s'avère nécessaire.

Par conséquent, si l'association ne peut être évitée, les recommandations suivantes s'imposent selon le statut du CYP2C19 :

- chez les patients avec au moins un allèle fonctionnel CYP2C19, une surveillance clinique étroite est recommandée pour déceler une perte de l'efficacité à la fois du voriconazole (signes cliniques) et de l'atazanavir (réponse virologique).

- chez les patients sans allèle fonctionnel CYP2C19, une surveillance clinique et biologique étroite des effets indésirables associés au voriconazole est recommandée.

La sécurité et l'efficacité sont surveillées quand il n'est pas possible de déterminer le génotype.

Voriconazole 50 mg deux fois par jour (atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg une fois par jour)

Sujets sans allèle fonctionnel

CYP2C19.

ASC du voriconazole ↑561% (↑451% ↑699%)

Cmax du voriconazole ↑438% (↑355% ↑539%)

Cmin du voriconazole ↑765% (↑571% ↑1,020%)

ASC d'atazanavir ↓20% (↓35% ↓3%) Cmax d'atazanavir ↓19% (↓34% ↔0.2%)

Cmin d'atazanavir ↓ 31 % (↓46 % ↓13%)

ASC du ritonavir ↓11% (↓20% ↓1%) Cmax du ritonavir ↓11% (↓24% ↑4%) Cmin du ritonavir ↓19% (↓35% ↑1%)

Chez un petit nombre de patients sans allèle fonctionnel CYP2C19, une augmentation significative de l'exposition au voriconazole est attendue.

Fluconazole 200 mg une fois par jour

(atazanavir 300 mg et ritonavir 100 mg une fois par jour)

Les concentrations d'atazanavir et de fluconazole n'ont pas été significativement modifiées quand atazanaviz /ritonavir a été co- administré avec le fluconazole.

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour le fluconazole et l'atazanaviz.

Antimycobactériens

Rifabutine 150 mg deux fois par semaine

(atazanavir 300 mg et ritonavir 100 mg une fois par jour)

ASC de la rifabutine ↑48% (↑19% ↑84%) **

Cmax de la rifabutine ↑149% (↑103% ↑206%) **

Cmin de la rifabutine ↑40% (↑5% ↑87%) **

ASC de la 25-O-désacétyl-rifabutine ↑990% (↑714% ↑1361%) **

Cmax de la 25-O-désacétyl-rifabutine ↑677% (↑513% ↑883%) **

Cmin de la 25-O-désacétyl-rifabutine ↑1045% (↑715% ↑1510%) **

** Comparée à la rifabutine 150 mg une fois par jour administrée seule. ASC totale de la rifabutine et de 25-O- désacétyl-rifabutine : ↑ 119 % (↑ 78 % ↑ 169 %).

Lors des précendentes études, la pharmacocinétique de l'atazanavir n'a pas été altérée par la rifabutine.

Lorsque la rifabutine est administrée avec l'atazanaviz, une dose de rifabutine de 150 mg administrée 3 fois par semaine à des jours fixes (par exemple, lundi-mercredi- vendredi) est recommandée. Une surveillance accrue des effets indésirables associés à la rifabutine, dont la neutropénie et l'uvéite, est justifiée du fait de l'augmentation attendue de l'exposition à la rifabutine. Une réduction posologique supplémentaire de la rifabutine à 150 mg deux fois par semaine à des jours fixes est recommandée chez les patients ne tolérant pas la dose de 150 mg trois fois par semaine. Il convient de noter que la posologie de 150 mg deux fois par semaine pourrait ne pas permettre une exposition optimale à la rifabutine, conduisant ainsi à un risque de résistance à la rifamycine et à l'échec du traitement. Aucun ajustement de dose n'est nécessaire pour l'atazanaviz.

Rifampicine

La rifampicine est un puissant inducteur du CYP3A4 et entraîne une diminution de 72% de l'ASC d'atazanavir qui peut résulter en un échec virologique et un développement de résistance. Lors de l'augmentation de la posologie d'atazanaviz ou d'autres inhibiteurs de protéase associés au ritonavir, pour palier à la diminution de l'exposition, une fréquence élevée de réactions hépatiques a été rapportée.

La co-administration de la rifampicine et d'atazanaviz est contre-indiquée .

ANTIPSYCHOTIQUES

Quétiapine

Du fait de l'inhibition du CYP3A4 par atazanaviz, une augmentation des concentrations de la quétiapine est attendue.

La co-administration de la quétiapine et d'atazanaviz est contre-indiquée car l'atazanaviz peut augmenter la toxicité liée à la quétiapine. Une augmentation des concentrations plasmatiques de quétiapine peut conduire à un coma .

Lurasidone

Du fait de l'inhibition du CYP3A4 par atazanaviz, une augmentation des concentrations de la lurasidone est attendue.

La co-administration de lurasidone et d'atazanaviz est contre-indiquée, car elle peut augmenter la toxicité liée à la lurasidone .

AGENTS ANTIACIDES

Antagonistes des récepteurs H2

Sans ténofovir

Chez les patients infectés par le VIH sous atazanavir/ritonavir à la dose recommandée de 300/100 mg une fois par jour

Pour les patients ne prenant pas de fumarate de ténofovir disoproxil, si atazanaviz /ritonavir 300/100 mg est associé aux antagonistes des récepteurs H2, une dose équivalente à 20 mg de famotidine 2 fois par jour ne doit pas être dépassée. Si une dose supérieure de l'antagoniste des récepteurs H2 est nécessaire (i.e. 40 mg de famotidine 2 fois par jour ou équivalent), une augmentation de la dose d'atazanaviz à 400 mg avec ,100 mg de ritonavir peut être envisagée.

Famotidine 20 mg deux fois par jour

ASC d'atazanavir ↓18% (↓25% ↑1%)

Cmax d'atazanavir ↓20% (↓32% ↓7%)

Cmin d'atazanavir ↔1% (↓16% ↑18%)

Famotidine 40 mg deux fois par jour

ASC d'atazanavir ↓23% (↓32% ↓14%)

Cmax d'atazanavir ↓23% (↓33% ↓12%)

Cmin d'atazanavir ↓20% (↓31% ↓8%)

Chez les volontaires sains sous atazanavir/ritonavir à une dose augmentée à 400/100 mg une fois par jour

Famotidine 40 mg deux fois par jour

ASC d'atazanavir ↔3% (↓14% ↑22%)

Cmax d'atazanavir ↔2% (↓13% ↑8%)

Cmin d'atazanavir ↓14% (↓32% ↑8%)

Avec ténofovir disoproxil 245 mg une fois par jour

Chez les patients infectés par le VIH sous atazanavir/ritonavir à la dose recommandée de 300/100 mg une fois par jour

Chez les patients prenant du ténofovir disoproxil, si l'association d'atazanaviz /ritonavir est co- administrée avec le ténofovir disoproxil et un antagoniste des récepteurs H2, une augmentation de la dose d'atazanaviz à 400 mg avec 100 mg de ritonavir est recommandée. Ne pas dépasser une dose équivalente de 40 mg de famotidine deux fois par jour.

Famotidine 20 mg deux fois par jour

ASC d'atazanavir ↓21% (↓34% ↓4%) *

Cmax d'atazanavir ↓21% (↓36% ↓4%) *

Cmin d'atazanavir ↓19% (↓37% ↑5%) *

Famotidine 40 mg deux fois par jour

ASC d'atazanavir ↓24% (↓36% ↓11%)*

Cmax d'atazanavir ↓23% (↓36% ↓8%) *

Cmin d'atazanavir ↓25% (↓47% ↑7%) *

Chez les patients infectés par le VIH sous atazanavir/ritonavir à une dose augmentée à 400/100 mg une fois par jour

Famotidine 20 mg deux fois par jour

ASC d'atazanavir ↑18% (↑6,5% ↑30%)*

Cmax d'atazanavir ↑18% (↑6,7% ↑31%)*

Cmin d'atazanavir ↑24% (↑10% ↑39%)*

Famotidine 40 mg deux fois par jour

ASC d'atazanavir ↔2,3% (↓13% ↑10%)

Cmax d'atazanavir ↔5% (↓17% ↑8,4%)*

Cmin d'atazanavir ↔1,3% (↓10% ↑15%)*

* Comparé à atazanavir 300 mg une fois par jour associé à ritonavir 100 mg une fois par jour et à ténofovir 245 mg, le tout en une prise unique par jour avec de la nourriture. Comparé à atazanavir 300 mg associé à ritonavir 100 mg sans ténofovir disoproxil, il est attendu une diminution supplémentaire d'environ 20% des concentrations d'atazanavir.

Le mécanisme de l'interaction consiste en une diminution de la solubilité de l'atazanavir suite à l'augmentation du pH intra-gastrique avec les antagonistes des récepteurs H2.

Inhibiteurs de la pompe à protons

Oméprazole 40 mg une fois par jour

(atazanavir 400 mg une fois par jour associé à ritonavir 100mg une fois par jour)

Atazanavir (pris le matin) : 2 heures après l'oméprazole

ASC d'atazanavir ↓61% (↓65% ↓55%)

Cmax d'atazanavir ↓66% (↓62% ↓49%)

Cmin d'atazanavir ↓65% (↓71% ↓59%)

La co-administration d'atazanaviz associé au ritonavir et d'inhibiteurs de la pompe à protons n'est pas recommandée. Si l'association est jugée indispensable, une surveillance clinique étroite est recommandée en association avec une augmentation de la dose d'atazanaviz à 400 mg avec 100 mg de ritonavir ; des doses d'inhibiteurs de la pompe à protons comparables à 20 mg d'omeprazole ne doivent pas être dépassées.

Oméprazole 20 mg une fois par jour

(atazanavir 400 mg une fois par jour associé à ritonavir 100mg une fois par jour)

Atazanavir (pris le matin) : 1 heures après l'oméprazole

ASC d'atazanavir ↓30% (↓43% ↓14%) *

Cmax d'atazanavir ↓31% (↓42% ↓17%) * Cmin d'atazanavir ↓31% (↓46% ↓12%) *

* Comparé à l'atazanavir 300 mg une fois par jour avec ritonavir 100 mg une fois par jour.

La diminution d'ASC, Cmax et Cmin n'a pas été compensée quand la prise d'une dose augmentée d'atazanaviz /ritonavir (400/100 mg une fois par jour) a été espacée de celle de l'oméprazole par un intervalle de 12 heures. Bien que non-étudiés, des résultats similaires sont attendus avec les autres inhibiteurs de la pompe à protons. Cette diminution de l'exposition à l'atazanavir pourrait diminuer l'efficacité de l'atazanavir. Le mécanisme d'interaction consiste en une diminution de la solubilité d'atazanavir suite à l'augmentation du pH intra-gastrique avec les inhibiteurs de la pompe à protons.

Anti-acides

Antiacides et médicaments contenant des tampons antiacides

Une baisse des concentrations plasmatiques d'atazanavir est possible en cas de co-prescription d'atazanaviz avec des antiacides, y compris des médicaments tamponnés,du fait d'une augmentation du pH gastrique induite par ces médicaments.

L'atazanaviz doit être administré 2 heures avant ou 1 heure après les antiacides ou des médicaments tamponnés.

ANTAGONISTE DES RECEPTEURS ALPHA-1 ADRENERGIQUES

Alfuzosine

Une augmentation des concentrations d'alfuzosine est possible et peut induire une hypotension. Le mécanisme de cette interaction consiste en une inhibition du CYP3A4 par atazanaviz et/ou ritonavir.

La co-administration de l'alfuzosine et d'atazanaviz est contre- indiquée .

ANTI-COAGULANTS

Warfarine

La co-administration avec atazanaviz peut potentiellement augmenter ou diminuer les concentrations de la warfarine.

La co-administration avec atazanaviz peut potentiellement augmenter ou diminuer les concentrations de la warfarine.

ANTIEPILEPTIQUES

Carbamazépine

L'atazanaviz peut augmenter les taux plasmatiques de carbamazépine par inhibition du CYP3A4.

En raison de l'effet inducteur de la carbamazépine, une réduction des concentrations d'atazanaviz ne peut être exclue.

La carbamazépine doit être utilisée avec précaution en association avec atazanaviz. Si besoin, il convient de mesurer les concentrations sériques de carbamazépine et d'ajuster la posologie en fonction des résulats. Une surveillance étroite de la réponse virologique des patients doit être mise en place.

Phénytoine, phénobarbital

Le ritonavir peut réduire les taux plasmatiques de phénytoïne et/ou de phénobarbital par induction du CYP2C9 et du CYP2C19.

En raison de l'effet inducteur de la phénytoïne / du phénobarbital, une réduction des concentrations d'atazanaviz ne peut être exclue.

Le phénobarbital et la phénytoïne doivent être utilisés avec précaution en association avec atazanaviz /ritonavir.

Quand atazanaviz /ritonavir est co-administré avec la phénytoïne ou le phénobarbital, un ajustement posologique de la phénytoïne ou du phénobarbital peut être nécessaire.

Une surveillance étroite de la réponse virologique des patients doit être mise en place.

Lamotrigine

La co-administration de la lamotrigine et d'atazanaviz /ritonavir peut diminuer les concentrations plasmatiques de la lamotrigine par induction de l'UGT1A4.

La lamotrigine doit être utilisée avec précaution en association d'atazanaviz /ritonavir.

Si besoin, il convient de mesurer les concentrations de lamotrigine et d'ajuster la posologie en fonction des résultats.

ANTICANCEREUX ET IMMUNOSUPPRESSEURS

Anticancéreux

Irinotécan

L'atazanavir inhibe l'UGT et peut interférer avec le métabolisme de l'irinotécan, avec pour conséquence une toxicité accrue de l'irinotécan.

En cas de co-administration d'atazanaviz avec l'irinotécan, les patients devront être soumis à une surveillance étroite pour des effets indésirables liés à l'irinotécan.

Immunosuppresseurs

Cyclosporine

Tacrolimus

Sirolimus

Les concentrations de ces immunosuppresseurs peuvent être augmentées lorsqu'ils sont co- administrés avec atazanaviz du fait d'une inhibition du CYP3A4.

Un suivi thérapeutique des concentrations de ces médicaments plus fréquent est recommandé jusqu'à la stabilisation des concentrations plasmatiques.

MEDICAMENTS CARDIOVASCULAIRES

Antiarhythmiques

Amiodarone,

Lidocaïne systémique,

Quinidine

Les concentrations de ces antiarhytmiques peuvent être augmentées lorsqu'ils sont co- administrées avec atazanaviz. Le mécanisme de l'interaction entre l'amiodarone ou la lidocaïne systémique et l'atazanavir consiste en une inhibition du CYP3A. La quinidine possédant un index thérapeutique étroit est contre-indiquée du fait d'une inhibition potentielle du CYP3A par atazanaviz.

Une vigilance accrue est nécessaire ainsi que, si possible, un suivi des concentrations des antiarhythmiques. L'utilisation concomitante de la quinidine est contre-indiquée .

Inhibiteurs calciques

Bépridil

L'atazanaviz ne doit pas être utilisé en association avec les medicaments substrats du CYP3A4 qui possèdent un index thérapeutique étroit.

La co-administration avec le bépridil est contre-indiquée

Diltiazem 180 mg une fois par jour

(400 mg d'atazanavir une fois par jour)

ASC du diltiazem ↑125% (↑109% ↑141%)

Cmax du diltiazem ↑98% (↑78% ↑119%)

Cmin du diltiazem ↑142% (↑114% ↑173%)

ASC du désacétyl-diltiazem ↑165% (↑145% ↑187%)

Cmax du désacétyl-diltiazem ↑172% (↑144% ↑203%)

Cmin du désacétyl-diltiazem ↑121% (↑102% ↑142%)

Aucun effet significatif sur les concentrations d'atazanavir n'a été observé. Il a été observé un allongement de l'espace PR maximum comparé à l'atazanavir seul. La co- administration du diltiazem et d'atazanaviz /ritonavir n'a pas été étudiée. Le mécanisme de l'interaction diltiazem/atazanavir consiste en une inhibition du CYP3A4.

Une réduction de 50% de la dose initiale de diltiazem est recommandée, suivie d'une titration et d'une surveillance de l'ECG selon les besoins.

Vérapamil

Les concentrations sériques du vérapamil peuvent être augmentées par atazanaviz du fait d'une inhibition du CYP3A4.

Une vigilance est nécessaire lorsque le vérapamil est co- administré à l'atazanaviz.

CORTICOSTEROIDES

Propionate de fluticasone intranasal 50 µg 4 fois par jour pendant 7 jours

(ritonavir gélules 100 mg deux fois par jour)

Les taux plasmatiques de propionate de fluticasone ont augmenté significativement alors que les taux de cortisol endogène ont diminué d'environ 86% (intervalle de confiance à 90% : 82 à 89%). Des effets plus importants sont attendus lorsque le propionate de fluticasone est inhalé. Des effets systémiques liés à la corticothérapie tels qu'un syndrome de Cushing ou une inhibition de la fonction surrénalienne ont été rapportés chez des patients recevant le ritonavir ass



CIM-10 codes des maladies, dont la thérapie comprend ATAZANAVIR



Analogues du médicament ATAZANAVIR qui a la même composition

Analogues en Russie

Атазанавир
  • капсулы:

    150 мг, 200 мг, 300 мг

  • капсулы:

    150 мг, 200 мг, 300 мг

  • капсулы:

    150 мг, 200 мг, 300 мг

Analogues en France

  • gélule:

    150 mg, 200 mg, 300 mg

  • gélule:

    100 mg, 150 mg, 200 mg, 300 mg

  • poudre orale:

    50 mg