Résumé des caractéristiques du médicament - ATRACURIUM

Curarisant non dépolarisant, adjuvant de l'anesthésie permettant l'induction et/ou l'entretien d'une myorelaxation, adaptée à la plupart des interventions chirurgicales y compris la chirurgie pédiatrique, obstétricale ou gériatrique.

L'atracurium peut être utilisé comme adjuvant de la sédation en unité de soins intensifs (USI) pour relâcher les muscles striés, faciliter l'intubation trachéale et la ventilation assistée.

Les agents bloquants neuromusculaires non dépolarisants antagonisent l'action du neurotransmetteur acétylcholine en se liant d'une manière compétitive aux sites des récepteurs cholinergiques sur la plaque motrice de la jonction neuro-musculaire ; ces effets peuvent être inhibés ou neutralisés par l'administration d'anticholinestérasiques tels que la néostigmine ou la pyridostigmine.

Comme pour d'autres agents bloquants neuromusculaires, le délai d'apparition de la paralysie est réduit, et la durée de l'effet maximal est prolongée, avec des doses croissantes d'atracurium.

Une fois débutée, la récupération de l'effet bloquant neuromusculaire de l'atracurium se poursuit plus rapidement que dans le cas de la tubocurarine, de l'alcuronium et du pancuronium. Indépendamment de la dose d'atracurium, le laps de temps qui sépare le début de la récupération (du bloc complet) et la récupération complète (mesurée par le rétablissement de la réponse tétanique à 95% par rapport à la normale) est de l'ordre de 30 minutes sous anesthésie équilibrée et de 40 minutes sous anesthésie à l'halothane, à l'enflurane ou à l'isoflurane. Des doses répétées n'ont pas d'effet cumulatif sur la vitesse de récupération.

Pour des doses initiales de bésilate d'atracurium allant jusqu'à 0,5 mg/kg, les taux plasmatiques d'histamine augmentent de 15% de façon dose-dépendante, mais les modifications hémodynamiques restent minimes dans cette fourchette de posologies. Après administration de 0,6 mg/kg de bésilate d'atracurium, les taux plasmatiques d'histamine ont augmenté de 92%, et sont corrélés avec une baisse transitoire (5 minutes) de la pression artérielle et un bref épisode (2 à 3 minutes) de rougeur de la peau. Bien que ces effets aient peu de signification clinique chez la plupart des patients, il faut faire attention au risque de libération importante d'histamine aux doses recommandées chez les individus sensibles ou chez les patients pour lesquels une libération importante d'histamine serait particulièrement dangereuse (par ex. patients atteints d'une pathologie respiratoire ou cardiovasculaire sérieuse).

Des études chez le porc sensible à l'hyperthermie maligne ont montré que le bésilate d'atracurium ne déclenche pas ce syndrome. La même constatation a été faite au cours d'études cliniques chez les patients présentant des antécédents d'hyperthermie maligne.

Le bésilate d'atracurium ne semble pas modifier la pression intra-oculaire, et est donc un produit adapté pour la chirurgie ophtalmique.

Population pédiatrique :

Les données limitées de littérature chez le nouveau-né suggèrent une variabilité dans le délai d'action et la durée d'action de l'atracurium dans cette population, comparée aux enfants .

Absorption

La diminution du taux plasmatique de bésilate d'atracurium a été étudiée pour une injection en bolus ainsi qu'en perfusion continue. L'effet apparaît en approximativement 2 à 3 minutes et la durée d'action est de 45 minutes.

Distribution

La demi-vie plasmatique (T_1/2) du bésilate d'atracurium est de 19,9 (± 0,6) minutes et le volume de distribution totale (V_d) est d'environ 0,16 l/kg. Le taux de fixation protéique du bésilate d'atracurium est de 82 %.

Selon des études préliminaires, le passage du bésilate d'atracurium au travers de la barrière placentaire est insignifiant.

Biotransformation

Le bésilate d'atracurium est inactivé d'une part par l'élimination d'Hofmann, qui est une dégradation non-enzymatique spontanée survenant à pH et température physiologiques, et d'autre part par l'hydrolyse enzymatique des liaisons esters catalysées par des estérases sont spécifiques.

Lors d'études sur du plasma sanguin de patients atteints d'un déficit en pseudocholinestérase, l'inactivation du bésilate d'atracurium n'était pas modifiée.

Les variations de pH sanguin et de température corporelle dans les limites physiologiques n'ont pas montré de changement significatif de la durée d'action de l'atracurium.

Élimination

La fin du blocage neuromusculaire induit par le bésilate d'atracurium est indépendante de la biotransformation ou de l'excrétion hépatique ou rénale. Par conséquent, il est peu probable qu'un dysfonctionnement rénal, hépatique ou circulatoire puisse avoir un effet sur la durée d'action.

La demi-vie d'élimination du bésilate d'atracurium est d'environ 20 minutes, et le volume de distribution est de 0,16 l/kg.

L'hémofiltration et l'hémodiafiltration ont un effet minime sur les taux plasmatiques du bésilate d'atracurium et de ses métabolites, y compris la laudanosine. Les effets de l'hémodialyse et de l'hémofiltration sur les taux plasmatiques de l'atracurium et de ses métabolites ne sont pas connus.

Les concentrations en métabolites sont plus élevées chez les patients en unité de soins intensifs ayant des dysfonctionnements rénaux ou hépatiques . Ces métabolites n'ont pas d'activité curarisante.

Les effets indésirables les plus fréquemment déclarées pendant un traitement sont de l'hypotension (légère, passagère) et une rougeur cutanée ; ces événements sont attribués à une libération d'histamine. Dans de très rares cas, des réactions anaphylactoïdes ou anaphylactiques sévères ont été déclarées chez des patients recevant de l'atracurium en association avec un ou plusieurs agents anesthésiques.

Des effets indésirables sont listés ci-dessous par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent >1/10, fréquent >1/100 et <1/10, peu fréquent >1/1000 et <1/100, rare >1/10000 et <1/1000, très rare <1/10000.

Les fréquences « très fréquent », « fréquent » et « peu fréquent » ont été déterminées à partir de données d'essais cliniques. Les fréquences « rare » et « très rare » ont été pour l'essentiel dérivées de données spontanées. La classification en « fréquence indéterminée » a été appliquée aux réactions pour lesquelles une fréquence n'a pas pu être estimée sur la base des données disponible.

Données d'essais cliniques

Affections vasculaires

Fréquent : hypotension (légère, transitoire), rougeur cutanée.#

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquent : bronchospasme.#

Données post-commercialisation

Affections du système immunitaire

Très rare : réaction anaphylactique, réaction anaphylactoïde incluant un choc, une insuffisance circulatoire et un arrêt cardiaque.

Dans de très rares cas, des réactions anaphylactoïdes ou anaphylactiques sévères ont été déclarées chez des patients recevant de l'atracurium en association avec un ou plusieurs agents anesthésiques.

Affections du système nerveux

Fréquence indéterminée : crises d'épilepsie.

Des crises d'épilepsie ont été déclarées chez des patients en USI ayant reçu de l'atracurium simultanément à plusieurs autres agents. Ces patients présentaient généralement une ou plusieurs affections médicales prédisposant aux crises d'épilepsie (p. ex. traumatisme crânien, œdème cérébral, encéphalite virale, encéphalopathie hypoxique, urémie). Il n'a pas été établi de relation causale à la laudanosine. Dans les essais cliniques, il semble qu'il n'existe aucune corrélation entre la concentration plasmatique en laudanosine et la survenue des crises d'épilepsie.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Rare : urticaire.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquence indéterminée : myopathie, faiblesse musculaire.

Des cas de faiblesse musculaire et/ou de myopathie ont été déclarés suite à une utilisation prolongée de myorelaxants chez des patients gravement malades dans l'USI. La plupart des patients recevaient des corticostéroïdes de manière concomitante. Ces événements ont été peu fréquemment observés en association avec de l'atracurium et il n'a pas été établi de relation causale. Les événements qui ont été attribués à une libération d'histamine sont indiqués par un dièse (#)

Ce médicament NE DOIT JAMAIS ETRE UTILISE dans les situations suivantes:

antécédent d'hypersensibilité à l'atracurium.

Ce médicament NE DOIT GENERALEMENT PAS ETRE UTILISE:

au cours du premier trimestre de la grossesse.

Grossesse

L'atracurium traverse la barrière placentaire, mais aucun effet indésirable n'a été mis en évidence chez le fœtus ou le nouveau-né. Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets néfastes de l'atracurium sur le développement fœtal. Comme pour tous les curares, l'utilisation d'atracurium doit être évitée au cours du premier trimestre de grossesse, l'atracurium ne doit pas être utilisé au cours du second et du troisième trimestre sauf en cas de nécessité absolue.

Le bésilate d'atracurium peut être utilisé pour maintenir le relâchement musculaire au cours d'une césarienne puisqu'aux doses recommandées, il ne traverse pas le placenta de manière significative. Dans une étude ouverte, le bésilate d'atracurium (0,3 mg/kg) a été administré à 26 femmes enceintes au cours d'une césarienne. Bien que de faibles quantités de ce médicament aient traversé le placenta, aucun effet nocif imputable à l'atracurium n'a été observé chez aucun des nouveau-nés. La possibilité d'une dépression respiratoire chez le nouveau-né doit toujours être envisagée après une césarienne au cours de laquelle un agent bloquant neuromusculaire a été administré.

Une anesthésie au cours du troisième trimestre de grossesse expose la mère au syndrome de Mendelson (pneumopathie acide par inhalation de suc gastrique). Si un myorelaxant est utilisé à l'induction de l'anesthésie, on devra privilégier un curare ayant un délai d'action bref, une durée d'action brève et un faible passage transplacentaire et il devra être utilisé à la plus faible dose nécessaire pour obtenir un relâchement neuromusculaire satisfaisant. Chez les patientes recevant du sulfate de magnésium, la réversion du bloc peut être insatisfaisante et la dose d'atracurium doit être réduite, selon les indications.

Allaitement

L'atracurium à un poids moléculaire relativement élevé et est fortement ionisé au pH physiologique : ces deux facteurs diminuent fortement le passage dans le lait. De plus, bien que le lait soit légèrement plus acide que le plasma, l'atracurium présent dans le lait serait rapidement dégradé. Toutefois, étant donné le risque potentiel de dépression respiratoire chez le nouveau-né, en particulier chez le prématuré, il est recommandé de surveiller étroitement le nouveau-né lorsque l'allaitement débute dans les 24 heures qui suivent l'administration d'atracurium.

Fertilité

Il n'existe pas de données sur la fertilité.

Les principaux signes de surdosage sont une paralysie musculaire prolongée et ses conséquences.

Les données sur le surdosage d'atracurium après administration parentérale sont limitées. Le risque d'un surdosage iatrogène peut être minimisé par une surveillance attentive de la contraction musculaire en réponse à une stimulation périphérique. Des doses excessives d'atracurium risquent de provoquer des symptômes dus à une augmentation de ses effets pharmacologiques habituels. Un surdosage peut majorer le risque de libération d'histamine et d'effets cardiovasculaires indésirables, en particulier l'hypotension. Si un traitement de soutien cardiovasculaire était nécessaire, il devrait comprendre un positionnement adéquat du patient, une administration hydrique et l'utilisation de traitements vasopresseurs si besoin.

Il est essentiel de maintenir des voies aériennes libres avec une ventilation assistée sous pression positive jusqu'à l'obtention d'une respiration spontanée adéquate. Une sédation totale est nécessaire puisque l'atracurium n'altère pas la vigilance. La durée du bloc neuromusculaire peut être prolongée et une stimulation nerveuse périphérique doit être pratiquée pour surveiller la récupération. La récupération peut être accélérée par l'administration d'un anticholinestérasique tel que la néostigmine ou la pyridostigmine associé à un anticholinergique du type atropine dès l'observation des premiers signes de récupération spontanée.

Comme pour d'autres curares non dépolarisants, l'intensité et/ou la durée des effets de l'atracurium peuvent être augmentées ; cela résulte d'une interaction avec les agents suivants :

+ Anesthésiques en inhalation : l'atracurium est potentialisé par une anesthésie à l'isoflurane, au desflurane, au sévoflurane, à l'enflurane, et seulement de façon marginale par une anesthésie à l'halothane.

+ Antibiotiques : aminosides, polymyxines, spectinomycine, tétracyclines, lincomycine, clindamycine et vancomycine.

+ Anti-convulsivants(administration unique) : phénytoïne, carbamazépine.

+ Anti-arythmiques : anesthésiques locaux tels que lidocaïne, procaïnamide et quinidine.

+ Bêta-bloquants : propranolol, oxprénolol.

+ Anti-rhumatismaux : chloroquine, d-penicillamine.

+ Inhibiteurs calciques : diltiazem, nicardipine, nifédipine, vérapamil.

+ Diurétiques : furosémide, thiazides, acétazolamide et potentiellement mannitol.

+ Ganglioplégiques : trimétaphan, hexaméthonium.

+ Autres : dantrolène, sulfate de magnésium par voie parentérale, chlorpromazine, stéroïdes, kétamine, sels de lithium et quinine.

Rarement, certains médicaments cités ci-dessus peuvent aggraver ou révéler une myasthénie latente, voire déclencher un syndrome myasthénique. Dans ces cas, une sensibilité accrue à l'atracurium est attendue.

L'administration d'une association d'un curare non dépolarisant à l'atracurium peut induire un degré de bloc neuromusculaire supérieur à ce que produirait normalement une dose totale équipotente d'atracurium. L'effet synergique éventuel est variable d'une association médicamenteuse à l'autre.

Un myorelaxant dépolarisant tel le chlorure de suxaméthonium ne doit pas être administré pour prolonger le bloc neuromusculaire d'un curare non dépolarisant tel que l'atracurium car cela risque de provoquer un bloc complexe difficile à antagoniser par les anticholinestérasiques.

L'utilisation préalable de suxaméthonium raccourcit d'environ 2 à 3 minutes le délai d'action (jusqu'au bloc maximum) et peut augmenter la profondeur du bloc neuromusculaire induit par l'atracurium. Par conséquent, la dose initiale d'atracurium doit être réduite et elle ne doit pas être administrée avant que le patient ait récupéré des effets bloquants neuromusculaires du suxaméthonium.

L'utilisation concomitante des corticostéroïdes par voie intraveineuse et des curares antagonise le bloc neuromusculaire. De plus l'administration prolongée de cette association peut augmenter le risque de myopathie et/ou sa sévérité, et, par conséquent, provoquer une paralysie flasque prolongée après l'arrêt du curare. La myopathie est généralement réversible avec récupération en plusieurs mois.

L'apparition du bloc neuromusculaire peut être retardée et sa durée raccourcie chez les patients sous traitement antiépileptique au long cours (par ex. carbamazépine, phénytoïne). Toutefois, si les anti-convulsivants sont donnés de façon isolée, les effets du bloc neuromusculaire peuvent être accrus.

Un monitorage neuromusculaire maintenu jusqu'à décurarisation complète doit en principe permettre de détecter la plupart des interactions. Toutefois, une recurarisation pourrait survenir, dans le cas d'une couverture antibiotique postopératoire, par exemple.

Comme tous les agents bloquants neuromusculaires, ATRACURIUM HIKMA paralyse les muscles respiratoires ainsi que d'autres muscles striés mais n'a aucun effet sur la vigilance. ATRACURIUM HIKMA doit être administré uniquement avec une anesthésie générale adéquate. L'atracurium doit être administré uniquement par ou sous la supervision étroite d'un anesthésiste expérimenté avec des équipements appropriés pour une intubation trachéale et une ventilation artificielle.

Le potentiel de libération d'histamine chez les patients sensibles au cours de l'administration d'ATRACURIUM HIKMA existe. La prudence est de rigueur chez les patients ayant des antécédents d'hypersensibilité aux effets de l'histamine. En particulier, un bronchospasme peut survenir chez les patients présentant des antécédents d'allergie et d'asthme.

Un taux élevé de réaction allergique croisée entre les agents bloquants neuromusculaires a été rapporté. Il convient d'exclure toute hypersensibilité à d'autres agents curarisants avant d'administrer de l'atracurium. Chez le patient sensible, l'atracurium doit être utilisé uniquement s'il est indispensable. La manifestation d'une réaction d'hypersensibilité chez un patient sous anesthésie générale doit suggérer la réalisation de tests d'hypersensibilité à d'autres curares.

Une surveillance périodique des valeurs de créatine phosphokinase (CPK) doit être envisagée chez les patients asthmatiques recevant de fortes doses de corticostéroïdes et d'agents bloquants neuromusculaires en USI.

Aux doses recommandées, ATRACURIUM HIKMA est dépourvu de propriétés vagolytiques ou ganglioplégiques significatives. Par conséquent, ATRACURIUM HIKMA n'a pas d'effets cliniquement significatifs sur la fréquence cardiaque aux doses recommandées et ne contrecarrera pas la bradycardie induite par de nombreux agents anesthésiques ou par la stimulation vagale au cours des interventions.

Comme d'autres curares non-dépolarisants, une augmentation de la sensibilité à l'atracurium peut être attendue chez les patients atteints de myasthénie et d'autres formes d'affection neuromusculaire.

Comme avec d'autres curares, des anomalies sévères au niveau de l'équilibre acido-basique et/ou des électrolytes sériques peuvent augmenter ou diminuer la sensibilité des patients à ATRACURIUM HIKMA.

Comme avec d'autres curares non-dépolarisants, une hypophosphatémie peut prolonger la récupération. La correction de l'hypophosphatémie peut accélérer la récupération.

ATRACURIUM HIKMA doit être administré en un minimum de 60 secondes chez les patients pouvant présenter une sensibilité inhabituelle aux hypotensions, par exemple les hypovolémiques.

ATRACURIUM HIKMA est rendu inactif par un pH élevé et ne doit donc pas être mélangé dans la même seringue que du thiopental ou un quelconque agent alcalin.

Lors du choix d'une veine de petit calibre pour l'injection, un rinçage par sérum physiologique doit être réalisé après l'injection. En cas d'administration d'autres anesthésiques au travers de la même aiguille ou canule à demeure, il est nécessaire de rincer chaque produit avec un volume adéquat de sérum physiologique. ATRACURIUM HIKMA est hypotonique et ne doit pas être perfusé dans la même tubulure qu'une transfusion sanguine.

Des études réalisées chez des animaux (porcins) sujets à une hyperthermie maligne et des études cliniques réalisées chez des patients sujets à une hypothermie maligne démontrent que le bésilate d'atracurium ne provoque pas ce syndrome.

Comme avec d'autres curares non-dépolarisants, une résistance peut se développer chez les patients souffrant de brûlures. Ces patients peuvent nécessiter une augmentation des doses, en fonction du temps écoulé depuis la brûlure et de l'étendue de la brûlure.

Patients en unité de soins intensifs (USI) : Lorsqu'elle est administrée à des animaux de laboratoire à doses élevées, la laudanosine, un métabolite de ATRACURIUM HIKMA, a été associée à une hypotension passagère et, chez certaines espèces, à des effets excitateurs cérébraux. Bien que des crises d'épilepsie aient été observées chez des patients recevant de l'atracurium en USI, une relation causale à la laudanosine n'a pas été établie (voir Effets indésirables).