Résumé des caractéristiques du médicament - ATRIANCE

La nélarabine est indiquée dans le traitement des patients ayant une leucémie aiguë lymphoblastique à cellules T (LAL-T) ou un lymphome lymphoblastique à cellules T, non répondeurs ou en rechute après au moins deux lignes de chimiothérapie.En raison de la faible population de patients dans ces pathologies, les informations étayant ces indications sont basées sur des données limitées.

La nélarabine est une prodrogue de l'analogue désoxyguanosine : ara-G. La nélarabine est rapidement déméthylée par l'adénosine désaminase (ADA) en ara-G puis phosphorylée au niveau intracellulaire par la désoxyguanosine kinase et la désoxycytidine kinase en son métabolite 5'-monophosphate. Le métabolite monophosphate est ensuite converti en son conjugué actif 5'-triphosphate, ara-GTP. L'accumulation d'ara-GTP dans les blastes leucémiques permet l'incorporation préférentielle d'ara-GTP dans l'acide désoxyribonucléique (ADN) conduisant à l'inhibition de la synthèse d'ADN et résultant en une mort cellulaire. D'autres mécanismes peuvent contribuer aux effets cytotoxiques de la nélarabine. In vitro, les cellules T sont plus sensibles que les cellules B aux effets cytotoxiques de la nélarabine.

Efficacité et données cliniques :Études chez l'adulte :Dans une étude en ouvert conduite par le « Cancer and Leukaemia Group B » et le « Southwest Oncology Group », la tolérance et l'efficacité de la nélarabine ont été évaluées chez 39 adultes ayant une leucémie aiguë lymphoblastique à cellules T (LAL-T) ou un lymphome lymphoblastique à cellules T. 28 patients sur les 39 étaient en rechute ou réfractaires à au moins 2 traitements d'induction antérieurs et âgés de 16 à 65 ans (moyenne d'âge : 34 ans). Une dose de 1500 mg/m2/jour de nélarabine a été administrée par voie intraveineuse pendant 2 heures, les jours 1, 3 et 5 d'un cycle de 21 jours. Cinq des 28 patients (18 %) [IC 95 % : 6 % - 37 %] traités par nélarabine ont obtenu une réponse complète (nombre de blastes dans la moelle osseuse ≤ 5 %, sans autre manifestation de la maladie et récupération complète du nombre de cellules sanguines périphériques). Un total de 6 patients (21 %) [IC 95 % : 8 % - 41 %] ont obtenu une réponse complète, avec ou sans récupération hématologique. Dans les deux catégories de réponse, le temps nécessaire à l'obtention d'une réponse complète était de 2,9 à 11,7 semaines. Les durées de réponse (dans les deux catégories de réponse, n = 5) étaient comprises entre 15 semaines et plus de 195 semaines. La médiane de survie globale était de 20,6 semaines [IC 95 % : 10,4 - 36,4]. Le taux de survie à 1 an était de 29 % [IC 95 % : 12 % - 45 %].Études pédiatriques :Dans une étude multicentrique en ouvert conduite par le « Children Oncology Group », la nélarabine a été administrée par voie intraveineuse durant 1 heure, pendant 5 jours consécutifs à 151 patients âgés de 21 ans ou moins parmi lesquels 149 avaient une leucémie aiguë lymphoblastique à cellules T ou un lymphome lymphoblastique à cellules T, en rechute ou réfractaire. Quatre-vingt-quatre patients, parmi lesquels 39 avaient préalablement reçu au moins 2 traitements d'induction antérieurs et 31, un seul traitement d'induction antérieur, ont été traités par 650 mg/m2/jour de nélarabine, administrés par voie intraveineuse durant 1 heure par jour, pendant 5 jours consécutifs, et ce, tous les 21 jours. Parmi les 39 patients ayant reçu au moins 2 traitements d'induction antérieurs, 5 (13 %) [IC 95 % : 4 % - 27 %] ont obtenu une réponse complète (nombre de blastes dans la moelle osseuse ≤ 5 %, sans autre manifestation de la maladie et récupération complète des cellules sanguines périphériques) et 9 (23 %) [IC 95 % : 11 % - 39 %] ont obtenu une réponse complète avec ou sans récupération hématologique complète. Dans les deux catégories de réponse, les durées de réponse étaient comprises entre 4,7 et 36,4 semaines et la médiane de survie globale était de 13,1 semaines [IC 95 % : 8,7 - 17,4] ; la survie à 1 an était de 14 % [IC 95 % : 3 % - 26 %].Au total, 13 (42 %) des 31 patients ayant reçu un traitement d'induction antérieur ont obtenu une réponse complète. Neuf de ces 31 patients n'avaient pas obtenu de réponse au traitement d'induction antérieur (patients réfractaires). Quatre (44 %) des 9 patients réfractaires ont obtenu une réponse complète au traitement par nélarabine.Une autorisation de mise sur le marché « sous circonstances exceptionnelles » a été délivrée pour ce médicament.Cela signifie qu'en raison de la rareté de cette maladie, il n'a pas été possible d'obtenir des informations complètes de cette spécialité pharmaceutique.L'Agence européenne du médicament réévaluera chaque année toute nouvelle information qui pourrait être disponible, et si nécessaire ce RCP sera mis à jour.

Contraception chez les hommes et les femmes :Les hommes et femmes en âge de procréer devront avoir recours à des méthodes efficaces de contraception tout au long du traitement par la nélarabine et pendant au moins trois mois après son arrêt.

Grossesse :Il n'existe qu'une quantité limitée de données concernant l'utilisation de la nélarabine chez la femme enceinte.

Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction . Le risque potentiel chez l'Homme n'est pas connu, cependant, un traitement par nélarabine pendant la grossesse conduira probablement à des anomalies et malformations du fœtus.

La nélarabine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse, à moins d'une nécessité absolue. Si une grossesse survient au cours du traitement par nélarabine, la patiente devra être informée des risques potentiels encourus par le fœtus.

Allaitement :Aucune donnée sur le passage de la nélarabine ou de ses métabolites dans le lait maternel humain n'est disponible. Les risques pour le nouveau né/nourrisson ne peuvent être exclus. Il est préférable d'interrompre l'allaitement pendant la durée du traitement par Atriance.

Fertilité :Chez l'Homme, l'effet de la nélarabine sur la fertilité n'est pas connu. De par l'action pharmacologique du produit, des effets indésirables sur la fertilité sont possibles. Si la conception d'un enfant est envisagée, sa planification devra être discutée avec les patients.

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté.Dans les études cliniques, la nélarabine a été administrée à une posologie allant jusqu'à 75 mg/kg (approximativement 2250 mg/m2) par jour pendant 5 jours chez un enfant, à une posologie allant jusqu'à 60 mg/kg (approximativement 2400 mg/m2) par jour pendant 5 jours chez 5 patients adultes et à une posologie allant jusqu'à 2900 mg/m2, les jours 1, 3 et 5 chez 2 autres patients adultes.Signes et symptômes :Un surdosage par nélarabine est susceptible d'entraîner une neurotoxicité grave (pouvant inclure une paralysie, un coma), une myélosuppression et être éventuellement fatal. A la dose de 2200 mg/m2 administrée les jours 1, 3 et 5 de chaque période de 21 jours, 2 patients ont développé une neuropathie sensitive ascendante de grade 3. Les examens par IRM de ces 2 patients évoquaient un processus de démyélinisation de la moelle cervicale.

Traitement :Il n'existe aucun antidote connu en cas de surdosage par nélarabine. Des soins appropriés devront être prodigués conformément aux bonnes pratiques cliniques.