Résumé des caractéristiques du médicament - AZITHROMYCINE

Elles procèdent de l'activité antibactérienne et des caractéristiques pharmacocinétiques de l'azithromycine. Elles tiennent compte à la fois des études cliniques auxquelles a donné lieu ce médicament et de sa place dans l'éventail des produits antibactériens actuellement disponibles.

Elles sont limitées aux infections dues aux germes définis comme sensibles:

angines documentées à streptocoque A bêta-hémolytique, en alternative au traitement par bêta-lactamines, particulièrement lorsque celui-ci ne peut être utilisé.

surinfections des bronchites aiguës,

exacerbations des bronchites chroniques,

infections stomatologiques.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

Antibiotique de la famille des macrolides

L'azithromycine est la première molécule de la classe des antibiotiques des azalides (famille des macrolides).

L'azithromycine agit en inhibant la synthèse des protéines bactériennes en se liant à la partie 50 S du ribosome et en empêchant la translocation peptidique.

Spectre d'activité antibactérienne

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes :

S £ 0,5 mg/l et R > 4 mg/l

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu'une orientation sur les probabilités de la sensibilité d'une souche bactérienne à cet antibiotique.

Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France est connue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableau ci-dessous :

*La fréquence de résistance à la méticilline est environ de 30 à 50 % de l'ensemble des staphylocoques et se rencontre surtout en milieu hospitalier.

Électrophysiologie cardiaque :

L'allongement de l'intervalle QTc a été étudié dans le cadre d'une étude randomisée, contrôlée contre placebo, en groupes parallèles, menée sur 116 volontaires sains recevant de la chloroquine (1 000 mg) seule ou en association avec de l'azithromycine (500 mg, 1 000 mg et 1 500 mg une fois par jour). L'administration concomitante d'azithromycine a entraîné un allongement de l'intervalle QTc dépendant de la dose et de la concentration. Lorsque l'on compare les résultats observés entre les volontaires sains recevant de la chloroquine associée à l'azithromycine et ceux recevant de la chloroquine seule, il a été observé que les moyennes maximales (limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95 %) de l'intervalle QTcF étaient augmentées respectivement de 5 (10) ms, de 7 (12) ms et de 9 (14) ms avec des doses d'azithromycine de 500 mg, 1 000 mg et 1 500 mg.

Après administration orale, l'azithromycine est largement distribuée dans tout l'organisme.

La biodisponibilité est d'environ 37 %. La prise de comprimés d'azythromycine pendant un repas riche en graisses ne diminue pas la biodisponibilité de façon significative. Le pic plasmatique est atteint en 2 à 3 heures.

La demi-vie terminale d'élimination plasmatique qui reflète la demi-vie de déplétion tissulaire, est de 2 à 4 jours.

Les études de pharmacocinétiques ont montré des concentrations tissulaires plus importantes que les concentrations plasmatiques jusqu'à 50 fois la concentration maximale reflétant une importante liaison tissulaire.

Des concentrations importantes d'azithromycine ont pu être observées dans les poumons, les amygdales et la prostate, alors que les concentrations sériques ne sont plus détectables. La moyenne des concentrations maximales intra-leucocytaires, site de l'infection à Mycobacterium, est de 140 µg/ml et reste à des valeurs supérieures à 32 µg/ml pendant environ 60 heures après l'administration orale de 1200 mg en une seule prise.

Environ 12 % de la dose administrée par voie IV est éliminée par le rein en 3 jours, la majorité dans les 24 premières heures. De très fortes concentrations d'azithromycine inchangée se retrouvent dans la bile, avec 10 métabolites par N- et O-déméthylation, par hydroxylation de la désoxyamine et du noyau glycane et par clivage du conjugué.

Une comparaison des dosages par HPLC et microbiologiques dans les tissus suggérerait que les métabolites n'aient pas d'activité anti-microbienne.

Chez l'animal, des concentrations importantes d'azithromycine ont été observées dans les phagocytes. Dans les modèles expérimentaux des concentrations plus importantes d'azithromycine sont libérés par les phagocytes stimulés que par ceux qui ne le sont pas. Dans les modèles animaux, il en résulte une augmentation de la concentration d'azithromycine au niveau du site d'infection.

Chez les sujets âgés (> 65 ans), volontaires, les valeurs des AUC à 5 jours sont très légèrement supérieures à celles des volontaires jeunes (< 40 ans), sans signification clinique.

De ce fait, il n'y a pas lieu de modifier la posologie chez le sujet âgé.

Le profil pharmacocinétique de l'azithromycine chez le patient souffrant d'une insuffisance rénale légère (clairance à la créatinine > 40 ml/min) ne change pas significativement par rapport à ceux ayant une fonction rénale normale. Il n'y a pas de données sur les insuffisances rénales plus sévères.

Il n'y a pas eu de changement marqué du profil pharmacocinétique de l'azithromycme en cas d'insuffisance hépatique légère (classe A) à modérée (classe B). Il semblerait alors que l'élimination urinaire augmente, peut-être pour compenser la réduction de la clairance hépatique.

Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables identifiés au cours des essais cliniques et après mise sur le marché par systèmes organes et fréquence. Les effets indésirables rapportés après la mise sur le marché sont indiqués en italique. Les fréquences de groupe sont définies selon la convention suivante très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100), rare (≥ 1/10000 à < 1/1000), très rare (< 1/10000) et indéterminé (ne peut être estimé à partir des données disponibles). Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Effets indésirables possiblement ou probablement liés à l'azithromycine selon l'expérience au cours des essais cliniques et la surveillance après la mise sur le marché.

Ce médicament NE DOIT JAMAIS ETRE UTILISE en cas de:

antécédents de réaction allergique à l'azithromycine, à tout autre macrolide ou à l'un des excipients

association avec les alcaloïdes de l'ergot de seigle: dihydroergotamine, ergotamine

association avec le cisapride .

Ce médicament NE DOIT GENERALEMENT PAS ETRE UTILISE en cas de:

association avec les agonistes dopaminergiques: bromocriptine, cabergoline, pergolide .

Grossesse

1^er trimestre :

Il est préférable, par mesure de précaution, de ne pas utiliser l'azithromycine au cours du 1^er trimestre de la grossesse. En effet, bien que les données animales chez le rongeur ne mettent pas en évidence d'effet malformatif, les données cliniques sont insuffisantes.

A partir du 2^ème trimestre :

En raison du bénéfice attendu, l'utilisation de l'azithromycine peut être envisagée à partir du 2^ème trimestre de la grossesse si besoin. En effet, bien que limitées, les données cliniques sont rassurantes en cas d'utilisation au-delà du 1^er trimestre.

Allaitement

Absence de données sur le passage dans le lait maternel.

L'innocuité de l'azithromycine chez la femme allaitante n'ayant pas été établie, la prescription ne sera effectuée que si les bénéfices attendus apparaissent supérieurs aux risques encourus.

Les effets indésirables observés avec des doses plus importantes que les doses recommandées étaient similaires à ceux observés aux doses recommandées.

Conduite à tenir en cas de surdosage : lavage gastrique et traitement symptomatique.

Associations contre-indiquées

+ Vasoconstricteurs de l'ergot de seigle (dihydro-ergotamine, ergotamine)

Par extrapolation, à partir de l'érythromycine, de la josamycine et de la clarithromycine.

Ergotisme avec possibilité de nécrose des extrémités (diminution de l'élimination hépatique des alcaloïdes de l'ergot de seigle).

+ Cisapride

Par extrapolation, à partir de l'érythromycine, de la josamycine et de la clarithromycine.

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes (diminution du métabolisme hépatique du cisapride).

+ Bromocriptine

Par extrapolation, à partir de l'érythromycine, de la josamycine et de la clarithromycine.

Augmentation des concentrations plasmatiques de bromocriptine avec accroissement possible de l'activité antiparkinsonnienne ou apparition de signes de surdosage.

+ Ciclosporine

Risque d'augmentation des taux circulants de ciclosporine et de la créatininémie. Par mesure de prudence, en l'absence d'étude cinétique et clinique sur ce sujet, contrôler strictement la fonction rénale. Doser les taux circulants de ciclosporine et adapter la posologie pendant l'association et après son arrêt.

+ Anticoagulants oraux.

Augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risque hémorragique. Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par le macrolide et après son arrêt.

+ Zidovudine

Chez les patients HIV positifs traités par la zidovudine, lors d'une étude cinétique où l'azithromycine était donnée en association à raison d'un gramme par semaine en une seule prise, aucune modification des paramètres cinétiques de la zidovudine et de son métabolite glucuronide n'a été montrée. Seule une réduction du temps pour atteindre la concentration maximale d'azithromycine a été notée chez certains patients.

Associations possibles

+ Théophylline

Chez le volontaire sain, il n'a pas été mis en évidence, lors d'une étude cinétique, d'interaction en cas d'administration conjointe d'azithromycine et de théophylline. A ce jour, on n'a pas observé d'interaction notable avec la théophylline, en pratique clinique. La théophylline peut être co-administrée avec l'azithromycine.

+ Carbamazépine

L'azithromycine ne modifie pas la pharmacocinétique de la carbamazépine.

+ Cimétidine

La cimétidine ne modifie pas la pharmacocinétique de l'azithromycine.

+ Méthylprednisolone

Une étude cinétique d'interaction n'a pas montré d'effet de l'azithromycine sur la pharmacocinétique de la méthylprednisolone.

+ Antiacides

L'administration simultanée d'antiacides diminue le C_max de l'azithromycine de 30 %. Les 2 traitements ne doivent pas être administrés simultanément.

+ Didanosine

L'azithromycine ne modifie pas la pharmacocinétique de la didanosine.

Association en cours d'évaluation

+ Antiprotéases

Problèmes particuliers du déséquilibre de l'INR

De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classes d'antibiotiques sont davantage impliquées: il s'agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.

Prolongation de l'intervalle QT

Des cas de prolongation de la repolarisation cardiaque et d'allongement de l'intervalle QT, impliquant un risque de survenue d'arythmie cardiaque et de torsades de pointes, ont été observés lors du traitement avec les macrolides, dont l'azithromycine . Dans la mesure où les situations suivantes peuvent amener à un risque accru d'arythmie ventriculaire (incluant des torsades de pointes) susceptible d'entraîner un décès, la prudence est de rigueur lors du traitement par azithromycine de patients :

Présentant un allongement de l'intervalle QT congénital ou documenté.

Recevant actuellement un traitement par d'autres substances actives connues pour allonger l'intervalle QT .

Présentant un trouble électrolytique, en particulier dans les cas d'hypokaliémie et d'hypomagnésémie.

Présentant une bradycardie cliniquement significative, une arythmie cardiaque, ou une insuffisance cardiaque grave.

Les femmes et les patients âgés peuvent aussi être plus sensibles aux traitements allongeant l'intervalle QT.

Hypersensibilité

Comme pour l'érythromycine et d'autres macrolides, des réactions allergiques sévères et rares, y compris l'oedème angioneurotique et l'anaphylaxie (rarement mortelle), des réactions cutanées, y compris la pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), le syndrome de Stevens-Johnson (SJS), la nécrolyse épidermique toxique (NET) (rarement mortelle) et l'éruption médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) ont été rapportées. Certaines de ces réactions à la l'azithromycine ont provoqué des symptômes récurrents et ont nécessité une période d'observation et un traitement plus longs.

Si une réaction allergique se produit, l'administration du médicament doit être interrompue et un traitement approprié doit être instauré. Les médecins doivent être informés de la possibilité de réapparition des symptômes allergiques lors de l'interruption du traitement symptomatique.

Réactions cutanées

De plus, des réactions cutanées graves menaçant le pronostic vital telles que des cas de syndrome de Stevens-Johnson, de nécrolyse épidermique toxique et de syndrome DRESS (syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques) ont été rapportées. Les patients doivent être prévenus de la surveillance des effets cutanés ainsi que des signes et symptômes évocateurs qui apparaissent généralement dans les premières semaines de traitement. En cas de symptômes évocateurs (par ex. éruption progressive cutanée souvent associée à des lésions ou cloques au niveau des muqueuses), l'azithromycine doit être immédiatement arrêtée. Il est recommandé de ne pas réintroduire ce traitement.

Hépatotoxicité

Le foie étant la principale voie d'élimination de l'azithromycine, la prescription d'azithromycine n'est pas recommandée chez les patients avec une insuffisance hépatique sévère ni chez les patients atteints de cholestase sévère.

Des cas d'hépatite fulminante pouvant conduire à une insuffisance hépatique menaçant le pronostic vital ont été rapportés avec l'azithromycine . Certains patients pouvaient avoir eu une pathologie hépatique préexistante ou avoir pris d'autres médicaments hépatotoxiques.

Des examens de la fonction hépatique devront être réalisés immédiatement en cas de survenue de signes ou de symptômes d'une altération de la fonction hépatique, tels que la survenue rapide d'une asthénie associée à un ictère, des urines foncées, une tendance aux saignements ou une encéphalopathie hépatique. La prise d'azithromycine doit être immédiatement interrompue en cas d'apparition de dysfonction hépatique.

Diarrhées associées à Clostridium difficile

Des cas de diarrhée associée à Clostridium difficile (DACD) ont été rapportés avec l'utilisation de pratiquement tous les antibiotiques, y compris l'azithromycine. Leur sévérité peut aller d'une diarrhée légère jusqu'à une colite pseudomembraneuse mettant en jeu le pronostic vital. Le traitement par antibiotiques modifie la flore du côlon, conduisant ainsi à une prolifération excessive de C. difficile.

C. difficile produit des toxines A et B, qui contribuent au développement de la DACD. Ces souches productrices de toxines augmentent la morbidité et la mortalité, les infections pouvant être réfractaires au traitement antibiotique et nécessiter une colectomie. La présence d'une DACD doit être envisagée chez tous les patients développant une diarrhée après l'utilisation d'antibiotiques. Il est important que ce diagnostic soit évoqué chez des patients qui présentent une diarrhée pendant ou après la prise d'un antibiotique puisque des cas ont été observés jusqu'à 2 mois après l'arrêt du traitement.

Myasthénie

Des exacerbations de symptômes de la myasthénie et de nouvelles poussées du syndrome myasthénique ont été rapportées chez les patients sous azithromycine .

Surinfection

Comme avec tous les antibiotiques, la surveillance de signes de surinfection par des organismes non-sensibles, incluant les champignons, est recommandée.

Dérivés de l'ergot de seigle

En cas de traitement par les dérivés de l'ergot de seigle, certains antibiotiques macrolides administrés concomitamment ont précipité l'ergotisme. Il n'y a pas de données quant à une éventuelle interaction entre l'ergot de seigle et l'azithromycine. Cependant, compte tenu du risque théorique d'ergotisme, les dérivés de l'ergot de seigle et l'azithromycine ne doivent pas être administrés conjointement .

Sténose hypertrophique du pylore du nourrisson

Des cas de sténose hypertrophique du pylore du nourrisson ont été rapportés avec l'utilisation d'azithromycine chez le nouveau-né (traitement jusqu'à 42 jours de vie). Les parents et le personnel soignant doivent être informés de contacter le médecin en cas de vomissements ou de survenue d'une hyperréactivité à la nourriture.

Insuffisance rénale

En cas d'insuffisance rénale sévère (taux de filtration glomérulaire < 10 ml/min), une augmentation de 33% de l'exposition systémique à l'azithromycine a été observée.

Il n'est pas utile d'ajuster la posologie chez les patients atteints d'une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine supérieure à 40 ml/min). Chez les patients présentant une clairance de la créatinine inférieure à 40 ml/min, la prescription d'azithromycine doit être prudente.

Liés aux excipients

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».