Résumé des caractéristiques du médicament - BENAZEPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE

Chez l'adulte, traitement de l'hypertension artérielle en cas d'échec thérapeutique d'une monothérapie par un inhibiteur de l'enzyme de conversion.

Liées au bénazépril

Le bénazépril est un inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC) de l'angiotensine I en angiotensine II, substance vasoconstrictrice mais également stimulant de la sécrétion d'aldostérone par le cortex surrénalien.

Il en résulte :

une diminution de la sécrétion d'aldostérone ;

une élévation de l'activité rénine plasmatique, l'aldostérone n'exerçant plus de rétrocontrôle négatif ;

une baisse des résistances périphériques totales avec une action préférentielle sur les territoires musculaire et rénal, sans que cette baisse ne s'accompagne de rétention hydrosodée ni de tachycardie réflexe, en traitement chronique.

L'action antihypertensive du bénazépril se manifeste aussi chez les sujets ayant des concentrations de rénine basses ou normales.

Le bénazépril agit par l'intermédiaire de son métabolite actif, le bénazéprilate, les autres métabolites étant inactifs.

Liées à l'hydrochlorothiazide

L'hydrochlorothiazide est un diurétique thiazidique qui agit en inhibant la réabsorption du sodium par le tubule au niveau du segment cortical de dilution.

Il augmente l'excrétion urinaire du sodium et des chlorures et, à un moindre degré, l'excrétion du potassium et du magnésium, accroissant de la sorte la diurèse et exerçant une action antihypertensive.

Caractéristiques de l'activité antihypertensive

Liées au bénazépril

Le bénazépril est actif à tous les stades de l'hypertension artérielle: légère, modérée ou sévère; on observe une réduction des pressions artérielles systolique et diastolique, en décubitus et en orthostatisme, sans modification du rythme cardiaque.

L'activité antihypertensive après une prise unique se manifeste dès la 1^ère heure, est maximale entre 2 et 4 heures et se maintient pendant 24 heures.

Le blocage résiduel de l'enzyme de conversion à 24 heures est très élevé: il se situe aux environs de 90 % à 95 %.

Chez les patients répondeurs, la normalisation tensionnelle se maintient sans échappement.

L'arrêt du traitement ne s'accompagne pas d'un rebond de l'hypertension artérielle.

L'utilisation de l'association d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II (ARA II) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes).

L'étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteints d'un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles. L'étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n'ont pas mis en évidence d'effet bénéfique significatif sur l'évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu'il a été observé une augmentation du risque d'hyperkaliémie, d'insuffisance rénale aiguë et/ou d'hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, compte tenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

L'étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d'évaluer le bénéfice de l'ajout d'aliskiren à un traitement standard par IEC ou un ARA II chez des patients atteints d'un diabète de type 2 et d'une insuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a été arrêtée prématurément en raison d'une augmentation du risque d'événements indésirables. Les décès d'origine cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo; de même les événements indésirables et certains événements indésirables graves tels que l'hyperkaliémie, l'hypotension et l'insuffisance rénale ont été rapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.

Liées à l'hydrochlorothiazide

Le délai d'apparition de l'activité diurétique est d'environ 2 heures.

Cette activité est maximale au bout de 4 heures et se maintient de 6 à 12 heures.

L'effet thérapeutique des diurétiques thiazidiques reste en plateau au-delà d'une certaine dose tandis que les effets indésirables continuent d'augmenter: en cas d'inefficacité du traitement, il n'est pas utile et souvent mal toléré d'augmenter les doses au-delà des posologies recommandées.

Liées à l'association

Au cours d'études cliniques, l'administration concomitante de bénazépril et d'hydrochlorothiazide a entraîné des réductions plus importantes de la pression artérielle qu'avec chacun des produits administrés seul.

L'administration de bénazépril inhibe l'axe rénine-angiotensine-aldostérone et tend à réduire la perte potassique induite par l'hydrochlorothiazide.

Cancer de la peau non mélanome:

D'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entre l'HCTZ et le CPNM a été observée. Une étude comprenait une population composée de 71 533 cas de CB et de 8 629 cas de CE appariés à 1 430 833 et 172 462 témoins de la population, respectivement. Une utilisation élevée d'HCTZ (dose cumulative ≥ 50 000 mg) a été associée à un odds ratio (OR) ajusté de 1,29 (intervalle de confiance de 95 %: 1,23-1,35) pour le CB et de 3,98 (intervalle de confiance de 95 %: 3,68-4,31) pour le CE. Une relation claire entre la relation dose-réponse cumulative a été observée pour le CB et le CE. Une autre étude a montré une association possible entre le cancer des lèvres (CE) et l'exposition à l'HCTZ: 633 cas de cancer des lèvres ont été appariés à 63 067 témoins de la population, à l'aide d'une stratégie d'échantillonnage axée sur les risques.

Les biodisponibilités du bénazéprilate et de l'hydrochlorothiazide ne sont pas modifiées par le fait de les associer.

Liées au bénazépril

Absorption

Par voie orale, le bénazépril est rapidement absorbé.

La quantité absorbée représente au moins 37 % de la dose administrée et n'est pas influencée par la prise d'aliments, celle-ci retardant seulement l'absorption.

Distribution

La liaison du bénazéprilate aux protéines plasmatiques est de 95 %.

Après administration répétée de bénazépril en prise unique quotidienne, l'état d'équilibre est atteint en 2 à 3 jours en moyenne. La demi-vie effective d'accumulation du bénazéprilate est de 10 à 11 heures.

Biotransformation

Il est hydrolysé en bénazéprilate, qui est un inhibiteur spécifique de l'enzyme de conversion de l'angiotensine. Le pic de concentrations plasmatiques du bénazéprilate est atteint en 1 h 30.

Élimination

Le bénazéprilate est éliminé essentiellement par voie rénale.

Les concentrations plasmatiques de bénazéprilate sont significativement plus élevées chez les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure à 40 ml/min.

Chez le sujet âgé, les concentrations plasmatiques de bénazéprilate ne sont pas augmentées (si sa fonction rénale est normale).

La cinétique et la biodisponibilité du bénazéprilate ne sont pas modifiées chez les patients atteints de cirrhose du foie.

Il existe un passage des inhibiteurs de l'enzyme de conversion dans le placenta.

Le bénazépril passe dans le lait maternel.

Allaitement

Après administration d'une dose quotidienne de 20 mg de bénazépril administré par voie orale pendant 3 jours, chez 9 femmes (délais depuis l'accouchement non précisé), les concentrations maximales de bénazépril dans le lait étaient de 0,9 µg/L 1 heure après la prise et de 2 µg/L pour le métabolite actif le bénazéprilate 1,5 heure après la prise. On estime qu'un enfant allaité exclusivement à partir du lait maternel serait exposé à une dose maximale correspondant à 0,14 % de la dose quotidienne de bénazépril de la mère après ajustement au poids.

Liées à l'hydrochlorothiazide

Absorption

L'hydrochlorothiazide est rapidement absorbé à partir du tractus gastro-intestinal avec une biodisponibilité absolue d'environ 70 %. La prise concomitante de nourriture augmente l'absorption d'environ 15 %.

Distribution

La fixation de l'hydrochlorothiazide aux protéines plasmatiques est d'environ 60 %, le volume apparent de distribution d'environ 0,8 l/kg.

Biotransformation

L'hydrochlorothiazide n'est pas métabolisé; il est excrété pratiquement entièrement sous forme inchangée par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active.

Elimination

La demi-vie terminale de l'hydrochlorothiazide est d'environ 8 heures. Environ 70 % de la dose administrée par voie orale sont éliminés dans les urines en 48 heures.

Population à risque

La demi-vie terminale de l'hydrochlorothiazide est augmentée chez les patients présentant une altération de la fonction rénale.

Les effets indésirables présentés ci-dessous sont classés par système organe et par ordre de fréquence. La classification selon la fréquence utilise la convention suivante : effets très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 ; < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1 000 ; < 1/100), rares (≥ 1/10 000 ; < 1/1 000) et très rares (< 1/10000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Les effets indésirables survenus avec BENAZEPRIL HYDROCHLOROTHIAZIDE TEVA SANTE 10 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé sécable étaient les mêmes que ceux qui ont été rapportés avec le bénazepril ou l'hydrochlorothiazide, et étaient généralement légers et transitoires. Les effets indésirables rapportés avec BENAZEPRIL HYDROCHLOROTHIAZIDE TEVA SANTE 10 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé sécable sont énumérés ci-dessous.

Affections du système immunitaire

Rare : Angio-œdème, œdème des lèvres et/ou du visage (voir « Mises en garde spéciales et précautions d'emploi »: réactions anaphylactoïdes et réactions apparentées).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Rare : hypokaliémie ;

Très rare : hyponatrémie.

Affections psychiatriques

Rare : nervosité, anxiété.

Affections du système nerveux

Fréquent : maux de tête, étourdissements ;

Rare : insomnie, vertiges, paresthésies, somnolence ;

Très rare : acouphène ;

Fréquence indéterminée : syncope.

Affections cardiaques

Fréquent : palpitations ;

Rare : douleur dans la poitrine.

Affections vasculaires

Fréquent : hypotension orthostatique ;

Rare : hypotension.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent : toux, symptômes des voies respiratoires.

Affections gastro-intestinales

Fréquent : gêne abdominale ;

Rare : diarrhée, constipation, nausées, vomissements, douleurs abdominales ;

Très rare : dysgueusie.

Affections de la peau et du tissu sous cutané

Fréquent : éruption cutanée, rougeur, prurit, photosensibilité.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Rare : arthralgie, arthrite, myalgie, douleur musculo-squelettique.

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquent : pollakiurie.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent : fatigue.

Investigations

Rare : augmentations des taux sanguins d'acide urique, d'urée sanguine et de créatinine réversibles à l'arrêt du traitement. Ces changements sont plus susceptibles de survenir chez les patients présentant une sténose de l'artère rénale (voir « Mises en garde spéciales et précautions d'emploi »).

Des augmentations mineures de l'azote uréique sanguin et de la créatinine sérique, réversibles à l'arrêt du traitement, ont été observées chez des patients recevant BENAZEPRIL HYDROCHLOROTHIAZIDE TEVA SANTE 10 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé sécable ou des doses plus élevées . Une légère diminution du niveau moyen de potassium sérique a été constatée dans certaines études cliniques, et seulement 0,2 % des patients traités par BENAZEPRIL HYDROCHLOROTHIAZIDE TEVA SANTE 10 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé sécable ont développé une hypokaliémie (plus de 0,5 mmol/L en dessous de la normale). Une hyponatrémie, un taux d'acide urique élevé, et une diminution de l'hémoglobine ont également été rapportés chez des patients recevant BENAZEPRIL HYDROCHLOROTHIAZIDE TEVA SANTE 10 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé sécable.

Liés au bénazépril

Avec le bénazépril en monothérapie et/ou les autres IEC, il existe une expérience post-marketing plus importante et les effets indésirables suivants ont été rapportés :

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très rare : thrombopénie (voir « Mises en gardes spéciales et précautions d'emploi » : Agranulocytose/neutropénie), anémie hémolytique ;

Fréquence indéterminée : agranulocytose, neutropénie.

Affections du système immunitaire

Fréquence indéterminée : réaction anaphylactoïdes.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquence indéterminée : hyperkaliémie.

Affections cardiaques

Rare : angine de poitrine, arythmie ;

Très rare : infarctus du myocarde.

Affections gastro-intestinales

Très rare : pancréatite ;

Fréquence indéterminée : angio-œdème de l'intestin grêle.

Affections hépatobiliaires

Rare : hépatite (essentiellement cholestatique), ictère cholestatique (voir « Mises en gardes spéciales et précautions d'emploi » : Insuffisance hépatique).

Affection de la peau et du tissu sous cutané

Rare : pemphigus ;

Très rare : syndrome de Stevens-Johnson.

Affections du rein et des voies urinaires

Très rare : insuffisance rénale.

Liés à l'hydrochlorothiazide

L'hydrochlorothiazide a été largement prescrit depuis de nombreuses années, parfois dans des doses plus élevées que celles contenues dans BENAZEPRIL HYDROCHLOROTHIAZIDE TEVA SANTE 10 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé sécable. Les effets indésirables suivants ont été rapportés chez des patients traités avec des diurétiques thiazidiques, incluant l'hydrochlorothiazide seul :

Électrolytes et troubles métaboliques

Voir la section 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi.

Autres :

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes et polypes).

Fréquence «indéterminée»: cancer de la peau non mélanome (carcinome basocellulaire et carcinome épidermoïde)

Affections hématologiques et du système lymphatique

Rare : thrombocytopénie parfois avec purpura ;

Très rare : leucopénie, agranulocytose, aplasie médullaire, anémie hémolytique ;

Fréquence indéterminée : anémie aplasique.

Affections du système immunitaire

Très rare : réactions d'hypersensibilité.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent : diminution de l'appétit.

Affections psychiatriques

Rare : troubles du sommeil, dépression.

Affections du système nerveux

Rare : maux de tête, étourdissements, paresthésie.

Affections oculaires

Rare : déficience visuelle, en particulier au cours des premières semaines de traitement ;

Fréquence indéterminée : myopie aiguë et glaucome aigu par fermeture de l'angle.

Affections cardiaques

Rare : arythmie.

Affections vasculaires

Fréquent : hypotension orthostatique qui peut être aggravée par l'alcool, les anesthésiques ou les sédatifs ;

Très rare : vascularite nécrosante.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très rare : détresse respiratoire incluant pneumopathie et œdème pulmonaire.

Affections gastro-intestinales

Fréquent : nausées et vomissements légers ;

Rare : gêne abdominale, constipation, diarrhée ;

Très rare : pancréatite.

Affections hépatobiliaires

Rare : cholestase, jaunisse.

Affection de la peau et du tissu sous cutané

Fréquent : urticaire et autres formes d'éruptions ;

Rare : réactions de photosensibilité ;

Très rare : nécrolyse épidermique toxique, réactions semblables à un lupus érythémateux cutané, réactivation d'un lupus érythémateux cutané ;

Fréquence indéterminée : érythème multiforme.

Affection musculo-squelettiques et systémiques

Fréquence indéterminée : spasme musculaire.

Affections du rein et des voies urinaires

Peu fréquent : insuffisance rénale aiguë ;

Fréquence indéterminée : insuffisance rénale.

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquent : dysfonction érectile.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquence indéterminée : pyrexie, asthénie.

Description de certains effets indésirables

Liées au bénazépril

Ce médicament ne doit jamais être utilisé en cas de:

hypersensibilité au bénazépril ;

antécédent d'angio-œdème (œdème de Quincke) lié ou non à la prise d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion ;

au 2^ème et au 3^ème trimestre de la grossesse ;

association avec le sacubitril.

L'association de BENAZEPRIL HYDROCHLOROTHIAZIDE EG à des médicaments contenant de l'aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] < 60 ml/min/1,73 m²) .

L'association de BENAZEPRIL HYDROCHLOROTHIAZIDE EG à des médicaments contenant du racécadotril est contre-indiquée chez les patients présentant des antécédents d'angio-œdème sous IEC .

Ce médicament est généralement déconseillé en cas de:

associations avec l'aliskiren, les diurétiques épargneurs de potassium, les sels de potassium, l'estramustine, le lithium et le racécadotril ;

sténose bilatérale de l'artère rénale ou sur rein fonctionnellement unique ;

hyperkaliémie.

Liées à l'hydrochlorothiazide

Ce médicament ne doit jamais être utilisé dans les cas suivants:

hypersensibilité aux sulfamides ;

insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min) ;

encéphalopathie hépatique.

Ce médicament est généralement déconseillé en cas d'association avec le lithium et les médicaments non anti-arythmiques donnant des torsades de pointes .

Grossesse

Lié au BENAZEPRIL

L'utilisation des IEC est déconseillée pendant le 1er trimestre de la grossesse . L'utilisation des IEC est contre-indiquée aux 2ème et 3ème trimestres de la grossesse

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au 1ertrimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque de malformations congénitales ne peut être exclue. A moins que le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L'exposition aux IEC au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) . En cas d'exposition à un IEC à partir du 2ème trimestre de la grossesse, il est recommandé d'effectuer une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par IEC doivent être surveillés sur le plan tensionnel .

Lié à l'hydrochlorothiazide

Le recul d'utilisation de l'hydrochlorothiazide durant la grossesse est limité spécialement pendant le premier trimestre. Les études animales sont insuffisantes. L'hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire. Compte tenu du mécanisme d'action pharmacologique de l'hydrochlorothiazide, son utilisation au cours des 2ème et 3ème trimestres de grossesse peut diminuer la perfusion fœto‑placentaire et entraîner des effets fœtaux et néonataux tels qu'un ictère, un déséquilibre électrolytique et une thrombopénie. L'hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l'œdème gestationnel, l'hypertension gestationnelle ou la prééclampsie en raison du risque de diminution de la volémie et de l'hypoperfusion placentaire, sans effet bénéfique sur l'évolution de la maladie. L'hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l'hypertension artérielle essentielle chez les femmes enceintes sauf dans les rares cas où aucun autre traitement n'est possible.

Allaitement

Lié au benazepril

Des données pharmacocinétiques limitées ont montré des concentrations basses dans le lait maternel . Bien que ces concentrations ne semblent pas avoir d'incidence clinique, l'utilisation de BENAZEPRIL HYDROCHLOROTHIAZIDE EG 10 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé sécable n'est pas recommandée pendant l'allaitement d'enfants prématurés et pendant les premières semaines après l'accouchement, à cause du risque éventuel d'effets indésirables cardiovasculaires et rénaux et parce que l'expérience clinique est limitée.

Dans le cas d'un enfant en bas âge plus âgé, l'utilisation de BENAZEPRIL HYDROCHLOROTHIAZIDE EG 10 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé sécable pendant l'allaitement peut être considérée si ce traitement est nécessaire pour la mère, et que le suivi de la survenue du moindre effet indésirable chez l'enfant est effectué.

Lié à l'hydrochlorothiazide

L'hydrochlorothiazide est excrété dans le lait maternel en faibles quantités. Les thiazidiques à haute dose, provoquant une diurèse importante, peuvent inhiber la production de lait. L'utilisation de BENAZEPRIL HYDROCHLOROTHIAZIDE EG durant l'allaitement n'est pas recommandée. Si BENAZEPRIL HYDROCHLOROTHIAZIDE EG est utilisé au cours de l'allaitement, les doses utilisées doivent être les plus faibles possibles

Lié au bénazépril

Signes et symptômes :

Même s'il existe une expérience limitée concernant le surdosage de bénazépril, le principal signe auquel on doit s'attendre est une hypotension marquée, qui peut être associée à des troubles électrolytiques et à une insuffisance rénale.

Si une hypotension importante se produit, elle peut être combattue par la mise du patient en décubitus, tête basse, et au besoin par une perfusion IV de soluté isotonique de chlorure de sodium ou par tout autre moyen d'expansion volémique.

Le bénazéprilate, forme active du bénazépril, est faiblement dialysable .

Lié à l'hydrochlorothiazide

Les signes de l'intoxication aiguë se manifestent surtout par des désordres hydro-électrolytiques (hyponatrémie, hypokaliémie). Cliniquement, possibilité de nausées, vomissements, hypotension artérielle, arythmie cardiaque, crampes, spasmes musculaires, vertiges, somnolence, états confusionnels, polyurie ou oligurie allant jusqu'à l'anurie (par hypovolémie).

Les premières mesures consistent à éliminer rapidement le ou les produits ingérés par lavage gastrique et/ou administration de charbon activé puis à restaurer l'équilibre hydro-électrolytique dans un centre spécialisé jusqu'à normalisation. La correction d'une hyponatrémie doit être réalisée très progressivement.

Traitement en cas de surdosage de BENAZEPRIL HYDROCHLOROTHIAZIDE TEVA SANTE 10 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé sécable

Il n'existe pas d'antidote spécifique ni pour l'hydrochlorothiazide ni pour le bénazépril. Le traitement doit être symptomatique et de soutien. Si l'ingestion est récente, vomir ou effectuer un lavage gastrique. Le charbon actif peut être administré pour réduire l'absorption. Les jambes du patient doit être soulevées et les pertes de liquides et d'électrolytes doivent être compensées. Surveiller la fonction rénale jusqu'à ce que l'état du patient revienne à la normale.

Bien que le métabolite actif le bénazéprilate ne soit dialysable que dans des proportions minimes, le recours à la dialyse peut être envisagé lors d'une fonction rénale gravement altérée, afin de favoriser l'élimination normale d'une dose excessive . Dans le cas d'hypotension marquée, administrer le traitement approprié.

Après un surdosage, l'admission dans une unité de soins intensifs est souhaitable afin de corriger l'hypotension qui peut être de longue durée au moyen d'une administration intraveineuse d'agents de plasma de substitution ou, si le résultat est insuffisant, par les catécholamines.

Liées au bénazépril

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l'utilisation concomitante d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion, d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ou d'aliskiren est associé à une fréquence plus élevée d'événements indésirables tels que l'hypotension, l'hyperkaliémie et l'altération de la fonction rénale (incluant l'insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l'utilisation d'un seul médicament agissant sur le SRAA .

Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles de favoriser la survenue d'une hyperkaliémie: les sels de potassium, les diurétiques épargneurs de potassium, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, les inhibiteurs de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les héparines (de bas poids moléculaire ou non fractionnées), la ciclosporine et le tacrolimus, le triméthoprime.

La survenue d'une hyperkaliémie peut dépendre de l'existence de facteurs de risque associés.

Associations contre-indiquées

+ Sacubitril

Augmentation du risque d'angiœdème

Chez le patient diabétique ou insuffisant rénal

+ Aliskiren

Risque d'hyperkaliémie, d'insuffisance rénale, d'augmentation de la morbi-mortalité cardio-vasculaire.

En cas d'antécédents d'angio-œdème sous IEC

+ Racecadotril

Risque de majoration des effets indésirables à type d'œdème angio-neurotique (angio-œdème).

Associations déconseillées

+ Aliskiren

Risque d'hyperkaliémie, d'insuffisance rénale, d'augmentation de la morbi-mortalité cardio-vasculaire.

+ Diurétiques épargneurs de potassium : seuls ou associés sauf pour l'éplérénone et la spironolactone à des doses comprises entre 12,5 mg et 50 mg/jour dans le traitement de l'insuffisance cardiaque ainsi qu'en cas d'hypokaliémie :

Risque d'hyperkaliémie (potentiellement létale), surtout lors d'une insuffisance rénale (addition des effets hyperkaliémiants). Si l'association est justifiée, contrôle strict de la kaliémie et de la fonction rénale.

+ Estramustine

Risque de majoration des effets indésirables à type d'œdème angio-neurotique (angio-œdème).

+ Potassium

Hyperkaliémie (potentiellement létale) surtout lors d'une insuffisance rénale (addition des effets hyperkaliémiants). Association déconseillée sauf s'il existe une hypokaliémie.

+ Racécadotril

Risque de majoration des effets indésirables à type d'œdème angio-neurotique (angio-œdème). Association déconseillée en l'absence d'antécédents d'angio-œdème sous IEC.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

+ Antidiabétiques (insulines, sulfamides hypoglycémiants)

L'utilisation des inhibiteurs de l'enzyme de conversion peut entraîner une majoration de l'effet hypoglycémiant chez le diabétique traité par insuline ou sulfamides hypoglycémiants.

La survenue de malaises hypoglycémiques semble exceptionnelle (amélioration de la tolérance au glucose qui aurait pour conséquence une réduction des besoins en insuline ou sulfamides hypoglycémiants).

Renforcer l'autosurveillance glycémique.

+ Diurétiques hypokaliémiants

Risque d'hypotension artérielle brutale et/ou d'insuffisance rénale aiguë lors de l'instauration ou de l'augmentation de la posologie d'un traitement par un inhibiteur de l'enzyme de conversion en cas de déplétion hydrosodée pré-existante.

Dans l'hypertension artérielle, lorsqu'un traitement diurétique préalable a pu entraîner une déplétion hydrosodée, il faut :

soit arrêter le diurétique avant de débuter le traitement par l'inhibiteur de l'enzyme de conversion, et réintroduire un diurétique hypokaliémiant si nécessaire ultérieurement ;

soit administrer des doses initiales réduites d'inhibiteur de l'enzyme de conversion et augmenter progressivement la posologie.

Dans l'insuffisance cardiaque congestive traitée par diurétiques, commencer par une dose très faible d'inhibiteur de l'enzyme de conversion, éventuellement après réduction de la dose du diurétique hypokaliémiant associé.

Dans tous les cas, surveiller la fonction rénale (créatininémie) dans les premières semaines du traitement par l'inhibiteur de l'enzyme de conversion.

+ Eplérénone

Majoration du risque d'hyperkaliémie, notamment chez le sujet âgé. Contrôle strict de la kaliémie et de la fonction rénale pendant l'association.

+ Spironolactone

Avec la spironolactone à la posologie de 12,5 à 50 mg par jour, et avec des doses faibles d'IEC.

Dans le traitement de l'insuffisance cardiaque de classe III ou IV (NYHA) avec fraction d'éjection <35 % et préalablement traitée par l'association inhibiteur de conversion + diurétique de l'anse : risque d'hyperkaliémie, potentiellement létale, en cas de non-respect des conditions de prescription de cette association.

Vérifier au préalable l'absence d'hyperkaliémie et d'insuffisance rénale.

Surveillance biologique étroite de la kaliémie et de la créatininémie (1 fois par semaine pendant le premier mois, puis une fois par mois ensuite).

+ Inhibiteurs de mTOR (par exemple sirolimus, évérolimus, temsirolimus)

Les patients prenant un traitement concomitant par inhibiteurs de mTOR peuvent présenter un risque accru d'angioedème .

+ Co-trimoxazole (triméthoprime/sulfaméthoxazole)

Les patients prenant un traitement concomitant par co-trimoxazole (triméthoprime/sulfaméthoxazole) peuvent présenter un risque accru d'hyperkaliémie .

Associations à prendre en compte

+ Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II

Dans les indications où cette association est possible, risque accru de dégradation de la fonction rénale, voire insuffisance rénale aiguë, et majoration de l'hyperkaliémie, ainsi que de l'hypotension et des syncopes.

+ Autres hyperkalémiants

Risque de majoration de l'hyperkaliémie, potentiellement létale.

+ Gliptines

Majoration du risque de la survenue d'angio-œdèmes, par réduction de l'activité de l'enzyme dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) par la gliptine, chez les patients traités par inhibiteur de l'enzyme de conversion.

+ Or

Avec les sels d'or administrés par voie IV : risque de réaction «nitritoïde» à l'introduction de l'IEC (nausées, vomissements, effets vasomoteurs à type de flush, hypotension, éventuellement collapsus).

+ Evérolimus

Majoration du risque d'angio-œdème

Liées à l'hydrochlorothiazide

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

+ Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II

Risque d'hypotension artérielle brutale et/ou d'insuffisance rénale aiguë lors de l'instauration ou de l'augmentation de la posologie d'un traitement par un antagoniste de l'angiotensine II en cas de déplétion hydrosodée préexistante.

Dans l'hypertension artérielle, lorsqu'un traitement diurétique préalable a pu entraîner une déplétion hydrosodée, il faut :

soit arrêter le diurétique avant de débuter le traitement par l'antagoniste de l'angiotensine II, et réintroduire un diurétique hypokaliémiant si nécessaire ultérieurement ;

soit administrer des doses initiales réduites d'antagoniste de l'angiotensine II et augmenter progressivement la posologie.

Dans tous les cas : surveiller la fonction rénale (créatininémie) dans les premières semaines du traitement par l'antagoniste de l'angiotensine II.

+ Autres hypokaliémiants

Risque majoré d'hypokaliémie (effet additif).

Surveillance de la kaliémie et, si besoin, correction.

+ Carbamazépine

Risque d'hyponatrémie symptomatique.

Surveillance clinique et biologique. Si possible, utiliser une autre classe de diurétiques.

+ Digitaliques

Hypokaliémie favorisant les effets toxiques des digitaliques.

Corriger auparavant toute hypokaliémie et réaliser une surveillance clinique, électrolytique et électrocardiographique.

+ Diurétiques épargneurs de potassium (seuls ou associés)

L'association rationnelle, utile pour certains patients, n'exclut pas la survenue d'hypokaliémie ou, en particulier chez l'insuffisant rénal et le diabétique, d'hyperkaliémie.

Surveillance de la kaliémie et éventuellement de l'ECG et, s'il y a lieu, reconsidérer le traitement.

+ Inhibiteurs de l'enzyme de conversion

Risque d'hypotension artérielle brutale et/ou d'insuffisance rénale aiguë lors de l'instauration ou de l'augmentation de la posologie d'un traitement par un inhibiteur de l'enzyme de conversion en cas de déplétion hydrosodée préexistante.

Dans l'hypertension artérielle, lorsqu'un traitement diurétique préalable a pu entraîner une déplétion hydrosodée, il faut :

soit arrêter le diurétique avant de débuter le traitement par l'IEC, et réintroduire un diurétique hypokaliémiant si nécessaire ultérieurement ;

soit administrer des doses initiales réduites d'IEC et augmenter progressivement la posologie.

Dans l'insuffisance cardiaque congestive traitée par diurétiques, commencer par une dose très faible d'IEC, éventuellement après réduction de la dose du diurétique hypokaliémiant associé.

Dans tous les cas : surveiller la fonction rénale (créatininémie) dans les premières semaines du traitement par l'IEC.

+ Médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Corriger toute hypokaliémie avant d'administrer le produit et réaliser une surveillance clinique, électrolytique et éléctrocardiographique.

+ Produits de contraste iodés

En cas de déshydratation provoquée par les diurétiques, risque majoré d'insuffisance rénale aiguë, en particulier lors d'utilisation de doses importantes de produits de contraste iodés.

Réhydratation avant administration du produit iodé.

Associations à prendre en compte

+ Calcium

Risque d'hypercalcémie par diminution de l'élimination urinaire du calcium.

+ Ciclosporine

Risque d'augmentation de la créatininémie sans modification des concentrations plasmatiques de ciclosporine, même en l'absence de déplétion hydrosodée. Egalement, risque d'hyperuricémie et de complications comme la goutte.

Liées à l'association

Associations déconseillées

+ Lithium

Augmentation de la lithémie, pouvant atteindre des valeurs toxiques (diminution de l'excrétion rénale du lithium).

Si l'usage d'un IEC est indispensable, surveillance stricte de la lithémie et adaptation de la posologie du lithium.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

+ AINS et acide acétylsalicylique pour des doses anti-inflammatoires ≥ 1g/prise et/ou ≥ 3 g par jour ou pour des doses antalgiques ou antipyrétiques (≥ 500 mg/prise et/ou < 3 g/j).

Insuffisance rénale aiguë chez le malade à risque (sujet âgé et/ou déshydraté) par diminution de la filtration glomérulaire (inhibition des prostaglandines vasodilatatrices due aux AINS ou à l'aspirine).

Par ailleurs, réduction de l'effet antihypertenseur.

Hydrater le malade; surveiller la fonction rénale en début de traitement.

+ Baclofène

Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.

Surveillance de la pression artérielle et adaptation posologique de l'antihypertenseur si nécessaire.

Associations à prendre en compte

+ Antihypertenseurs alphabloquants et alphabloquants à visée urologique

Majoration de l'effet hypotenseur. Risque d'hypotension orthostatique majoré.

+ Amifostine

Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.

+ Antidépresseurs imipraminiques, neuroleptiques

Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.

Mises en garde spéciales

La fonction rénale doit être évaluée avant l'utilisation de BENAZEPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE ARROW.

Liées au bénazépril

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l'association d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC), d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine-II (ARA II) ou d'aliskiren augmente le risque d'hypotension, d'hyperkaliémie et d'altération de la fonction rénale (incluant le risque d'insuffisance rénale aiguë).

En conséquence, le double blocage du SRAA par l'association d'IEC, d'ARA II ou d'aliskiren n'est pas recommandé . Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d'un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale, de l'ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés chez les patients atteints d'une néphropathie diabétique.

Risque de neutropénie/agranulocytose sur terrain immunodéprimé :

Des inhibiteurs de l'enzyme de conversion ont exceptionnellement entraîné une agranulocytose et/ou une dépression médullaire lorsqu'ils étaient administrés :

à doses élevées,

chez des patients insuffisants rénaux associant des maladies de système (collagénoses telles que lupus érythémateux disséminé ou sclérodermie), avec un traitement immunosuppresseur et/ou potentiellement leucopéniant.

Le strict respect des posologies préconisées semble constituer la meilleure prévention de la survenue de ces événements. Toutefois, si un inhibiteur de l'enzyme de conversion doit être administré chez ce type de patients, le rapport bénéfice/risque sera soigneusement mesuré.

Angio-œdème (Œdème de Quincke)

Un angio-œdème de la face, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx a été rarement signalé chez les patients traités par un inhibiteur de l'enzyme de conversion, bénazépril inclus. Dans de tels cas, le bénazépril doit être arrêté immédiatement et le patient surveillé jusqu'à disparition de l'œdème.

Lorsque l'œdème n'intéresse que la face et les lèvres, l'évolution est en général régressive sans traitement, bien que les antihistaminiques aient été utilisés pour soulager les symptômes.

L'angio-œdème associé à un œdème laryngé peut être fatal. Lorsqu'il y a atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, pouvant entraîner une obstruction des voies aériennes, une solution d'adrénaline sous-cutanée à 1/1000 (0,3 ml à 0,5 ml), doit être administrée rapidement et les autres traitements appropriés doivent être appliqués.

La prescription d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion ne doit plus être envisagée par la suite chez ces patients .

L'incidence des angio-œdèmes lors du traitement par enzyme de conversion est supérieure chez les patients noirs par rapport aux patients non noirs.

Les patients ayant un antécédent d'œdème de Quincke non lié à la prise d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion ont un risque accru d'œdème de Quincke sous inhibiteur de l'enzyme de conversion.

De rares cas d'angio-œdème intestinal ont été rapportés chez les patients traités par IEC. Ces patients présentent des douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements) ; dans certains cas l'angio-œdème intestinal n'est ni précédé d'un angio-œdème de la face, ni associé à un taux de C-1 estérase anormal. L'angio-œdème intestinal est diagnostiqué lors d'un scanner abdominal, d'une échographie ou lors d'une intervention chirurgicale.

Les symptômes disparaissent à l'arrêt du traitement. L'angio-œdème intestinal doit être un diagnostic différentiel chez les patients traités par IEC se présentant pour douleur abdominale.

Réactions anaphylactoïdes chez les patients hémodialysés

Des réactions anaphylactoïdes (œdèmes de la langue et des lèvres avec dyspnée et baisse tensionnelle) ont également été observées au cours d'hémodialyses utilisant des membranes de haute perméabilité (polyacrylonitrile) chez les patients traités par inhibiteurs de l'enzyme de conversion. Il est recommandé d'éviter cette association.

Réactions anaphylactoïdes pendant une aphérèse des lipoprotéines de basse densité (LDL)

Ont rarement été rapportées, des réactions anaphylactoïdes menaçant la vie du patient chez ceux recevant des IEC pendant une aphérèse des lipoprotéines de basse densité avec adsorption sur du sulfate de dextran. Ces réactions peuvent être évitées en interrompant transitoirement le traitement par l'IEC avant chaque aphérèse.

Réactions anaphylactoïdes lors de désensibilisation

Certains patients sous IEC pendant un traitement de désensibilisation (par exemple avec du venin d'hyménoptère) ont eu des réactions anaphylactoïdes. Ces réactions ont pu être évitées chez ces patients en interrompant transitoirement les IEC lors de la désensibilisation, mais elles sont réapparues lors de la reprise par inadvertance du traitement.

Hépatite et insuffisance hépatique

De rares cas d'hépatite cholestatique et également des cas isolés d'insuffisance hépatique aiguë, parfois mortels, ont été rapportés chez les patients recevant des IEC. Le mécanisme n'est pas élucidé.

Les patients recevant des IEC qui développent une jaunisse ou une élévation marquée des enzymes hépatiques doivent arrêter les IEC et être placés sous surveillance médicale.

Fonction hépatique altérée

BENAZEPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE ARROW doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique ou une maladie évolutive du foie car des modifications mineures de l'équilibre hydro-électrolytique peuvent déclencher un coma hépatique (voir « Insuffisance hépatique »).

Grossesse

Les IEC ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté .

Différences ethniques

Tout comme les autres IEC et les antagonistes de l'Angiotensine II, bénazépril semble avoir un effet hypotenseur moins important chez les patients noirs que chez les autres patients. Ceci est probablement dû à une plus forte prévalence de patients présentant de faibles taux de rénine dans ce type de population.

Liées à l'hydrochlorothiazide

En cas d'atteinte hépatique, les diurétiques thiazidiques et apparentés peuvent induire une encéphalopathie hépatique. Dans ce cas, le traitement par BENAZEPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE ARROW 10 mg/12,5 mg doit être immédiatement interrompu.

Des cas de réaction de photosensibilité ont été rapportés lors de l'utilisation des diurétiques thiazidiques .

En cas de survenue de réaction de photosensibilité sous traitement, il est recommandé d'interrompre le traitement. Si une réadministration du traitement est indispensable il est recommandé de protéger les zones exposées au soleil ou aux UVA artificiels.

Cancer de la peau non mélanome

Un risque accru de cancer de la peau non mélanome (CPNM) [carcinome basocellulaire (CB) et carcinome épidermoïde (CE)] avec une augmentation de la dose cumulative d'exposition à l'hydrochlorothiazide (HCTZ) a été observé dans deux études épidémiologiques issues du registre danois des cancers. Les actions photosensibilisantes de l'HCTZ pourraient constituer un mécanisme possible du CPNM.

Les patients prenant de l'HCTZ doivent être informés du risque de CPNM et être invités à vérifier régulièrement leur peau pour détecter toute nouvelle lésion et à signaler rapidement toute lésion cutanée suspecte. Des mesures préventives possibles telles qu'une exposition limitée au soleil et aux rayons UV et, en cas d'exposition, une protection adéquate devraient être conseillées aux patients afin de minimiser le risque de cancer de la peau. Les lésions cutanées suspectes doivent être examinées rapidement, y compris éventuellement par un examen histologique des biopsies.

Lupus érythémateux disséminé

Il a été rapporté que les diurétiques thiazidiques pouvaient exacerber ou activer un lupus érythémateux disséminé.

Myopie aiguë et glaucome aigu secondaire à angle fermé :

Les sulfonamides ou leurs dérivés peuvent causer une réaction idiosyncratique aboutissant à une myopie transitoire et un glaucome aigu à angle fermé. L'hydrochlorothiazide étant un sulfonamide, seuls quelques cas isolés de glaucome aigu à angle fermé ont été rapportés à ce jour sans lien de causalité définitive avec la prise de l'hydrochlorothiazide.

Les symptômes qui incluent une apparition soudaine de la diminution de l'acuité visuelle ou les douleurs oculaires surviennent en général quelques heures ou quelques semaines qui suivent l'initiation du traitement. Un glaucome aigu à angle fermé non traité peut conduire à la perte définitive de la vision. Le premier traitement consiste à arrêter aussi rapidement que possible l'hydrochlorothiazide. Des mesures médicales ou chirurgicales doivent être envisagées si la pression intraoculaire demeure non contrôlée. Les facteurs de risque de développer un glaucome aigu à angle fermé pourraient inclure des antécédents d'allergie à la pénicilline ou aux sulfonamides.

Liées aux excipients

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient de l'huile de ricin et peut causer des maux d'estomac et la diarrhée.

Précautions d'emploi

Liées au bénazépril

Toux

Une toux sèche a été rapportée avec l'utilisation des inhibiteurs de l'enzyme de conversion. Elle est caractérisée par sa persistance ainsi que par sa disparition à l'arrêt du traitement. L'étiologie iatrogénique doit être envisagée en présence de ce symptôme.

Dans le cas où la prescription d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion s'avère indispensable, la poursuite du traitement peut être envisagée.

Enfant

L'efficacité et la tolérance du bénazépril chez l'enfant n'ont pas été établies.

Risque d'hypotension artérielle et/ou d'insuffisance rénale (en cas d'insuffisance cardiaque, de déplétion hydrosodée, etc...)

Une stimulation importante du système rénine-angiotensine-aldostérone est observée en particulier au cours des déplétions hydrosodées importantes (régime désodé strict ou traitement diurétique prolongé), chez les patients à pression artérielle initialement basse, en cas de sténose artérielle rénale, d'insuffisance cardiaque congestive ou de cirrhose œdémato-ascitique.

Le blocage de ce système par un inhibiteur de l'enzyme de conversion peut alors provoquer, surtout lors de la première prise et au cours des deux premières semaines de traitement, une brusque chute tensionnelle et/ou, quoique rarement et dans un délai plus variable, une élévation de la créatinine plasmatique traduisant une insuffisance rénale fonctionnelle parfois aiguë.

Dans tous ces cas de figure, la mise en route du traitement doit alors être progressive .

Sujet âgé

La fonction rénale et la kaliémie sont appréciées avant le début du traitement . La dose de départ est ajustée ultérieurement en fonction de la réponse tensionnelle, a fortiori en cas de déplétion hydrosodée, afin d'éviter toute hypotension de survenue brutale.

Insuffisance rénale

En cas d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min), le traitement est contre-indiqué.

Chez les malades dont la clairance de la créatinine est supérieure à 30 ml/min et chez ceux atteints de néphropathie glomérulaire, la pratique médicale normale comprend un contrôle périodique du potassium et de la créatinine .

Sujet ayant une athérosclérose connue

Puisque le risque d'hypotention existe chez tous les patients, on sera particulièrement prudent chez ceux ayant une cardiopathie ischémique ou une insuffisance circulatoire cérébrale, en débutant le traitement à faible posologie.

Hypertension rénovasculaire

Le traitement de l'hypertension artérielle rénovasculaire est la revascularisation. Néanmoins, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion peuvent être utiles aux malades présentant une hypertension rénovasculaire dans l'attente de l'intervention correctrice ou lorsque cette intervention n'est pas possible.

Le traitement doit alors être institué avec une dose faible et une surveillance de la fonction rénale et de la kaliémie doit être exercée, certains patients ayant développé une insuffisance rénale fonctionnelle, réversible à l'arrêt du traitement.

Anémie

Une anémie avec baisse du taux d'hémoglobine a été mise en évidence chez des patients transplantés rénaux ou hémodialysés, baisse d'autant plus importante que les valeurs de départ sont élevées. Cet effet ne semble pas dose-dépendant mais serait lié au mécanisme d'action des inhibiteurs de l'enzyme de conversion.

Cette baisse est modérée, survient dans un délai de 1 à 6 mois puis reste stable. Elle est réversible à l'arrêt du traitement. Celui-ci peut être poursuivi chez ce type de patients, en pratiquant un contrôle hématologique régulier.

Autres populations à risque

Chez les patients en insuffisance cardiaque sévère (stade IV) ou chez les patients diabétiques insulino-dépendants (tendance spontanée à l'hyperkaliémie), l'instauration du traitement se fera sous surveillance médicale avec une posologie initiale réduite.

Chez les patients hypertendus atteints d'insuffisance coronarienne, ne pas interrompre un traitement par bêta-bloquant : l'IEC sera ajouté au bêta-bloquant.

Intervention chirurgicale

En cas d'anesthésie, et plus encore lorsque l'anesthésie est pratiquée avec des agents à potentiel hypotenseur, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion sont à l'origine d'une hypotension. L'interruption thérapeutique, lorsqu'elle est possible, est donc recommandée l'avant-veille de l'intervention pour les inhibiteurs de l'enzyme de conversion à durée d'action longue, comme le bénazépril.

Hyperkaliémie

Une hyperkaliémie a été observée chez certains patients recevant un traitement par un inhibiteur de l'enzyme de conversion, dont le bénazépril. Les patients à risque de développer une hyperkaliémie comprennent les patients insuffisants rénaux, les patients diabétiques, et ceux recevant un traitement associé à des diurétiques d'épargne potassique, une supplémentation en potassium, des sels de régime contenant du potassium ou les patients prenant d'autres médicaments hyperkaliémiants (par exemple, l'héparine). Si l'administration concomitante de ces produits est considérée comme nécessaire, il est recommandé de surveiller la kaliémie régulièrement .

Liées à l'hydrochlorothiazide

Equilibre hydroélectrolytique

Chez tout patient traité par un diurétique une surveillance régulière des électrolytes plasmatiques sera effectuée. Les diurétiques thiazidiques peuvent provoquer un déséquilibre hydro-électrolytique (hyponatrémie, hypokaliémie, hypercalcémie, hypomagnésémie, alcalose hypochlorémique).

Natrémie

Elle doit être contrôlée avant la mise en route du traitement, puis à intervalles réguliers par la suite.

Tout traitement diurétique peut en effet provoquer une hyponatrémie, aux conséquences parfois graves. La baisse de la natrémie pouvant être initialement asymptomatique, un contrôle régulier est donc indispensable et doit être encore plus fréquent dans les populations à risque représentées par les sujets âgés, a fortiori dénutris, et les cirrhotiques .

Kaliémie

La déplétion potassique avec hypokaliémie constitue le risque majeur des diurétiques thiazidiques et apparentés. Le risque de survenue d'une hypokaliémie (< 3,5 mmol/l) doit être prévenu dans certaines populations à risque représentées par les sujets âgés et/ou dénutris et/ou polymédiqués, les cirrhotiques avec œdèmes et ascite, les coronariens, les insuffisants cardiaques. En effet, dans ce cas, l'hypokaliémie majore la toxicité cardiaque des digitaliques et le risque de troubles du rythme.

Les patients présentant un espace QT long à l'ECG sont également à risque, que l'origine en soit congénitale ou médicamenteuse.

L'hypokaliémie (de même que la bradycardie) agit alors comme un facteur favorisant la survenue de troubles du rythme sévères, en particulier des torsades de pointes, potentiellement fatales. Dans tous les cas, des contrôles plus fréquents de la kaliémie sont nécessaires. Le premier contrôle du potassium plasmatique doit être effectué au cours de la semaine qui suit la mise en route du traitement.

Calcémie

Les diurétiques thiazidiques et apparentés peuvent diminuer l'excrétion urinaire du calcium et entraîner une augmentation légère et souvent transitoire de la calcémie. Une hypercalcémie franche peut être en rapport avec une hyperparathyroïdie méconnue.

Interrompre le traitement avant d'explorer la fonction parathyroïdienne.

Glycémie

Un traitement par un diurétique thiazidique peut altérer la tolérance au glucose. Il importe chez les diabétiques de contrôler la glycémie, notamment en présence d'hypokaliémie. Un diabète peut se révéler à l'occasion d'un traitement par thiazidique.

Un contrôle strict des patients diabétiques est nécessaire : éviter les fluctuations importantes des taux de glucose dans le sang. Les symptômes d'une hyperglycémie peuvent être masqués.

Uricémie

La déplétion hydrosodée induite par les thiazidiques réduit l'élimination urinaire d'acide urique. Chez les patients hyperuricémiques, la tendance aux accès de goutte peut être augmentée: la posologie sera adaptée en fonction des concentrations plasmatiques d'acide urique.

Fonction rénale

Les diurétiques thiazidiques ne sont pleinement efficaces que lorsque la fonction rénale est normale ou peu altérée.

Chez le sujet âgé, la valeur de la clairance de la créatinine doit être réajustée en fonction de l'âge, du poids et du sexe du patient, selon la formule de Cockroft*, par exemple :

*Clcr = (140 - âge) x poids/0.814 x créatininémie

Avec :

l'âge exprimé en années,

le poids en kg,

la créatininémie en micromol/l.

Cette formule est valable pour les sujets âgés de sexe masculin, et doit être corrigée pour les femmes en multipliant le résultat par 0.85.

L'hypovolémie, secondaire à la perte d'eau et de sodium, induite par le diurétique en début de traitement, entraîne une réduction de la filtration glomérulaire. Il peut en résulter une augmentation de l'urée sanguine et de la créatininémie.

Cette insuffisance rénale fonctionnelle transitoire peut aggraver une insuffisance rénale préexistante.

Contrôles antidopage

L'attention des sportifs est attirée sur le fait que la spécialité contient un principe actif pouvant induire, une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage.

Liées à l'association

Insuffisance rénale fonctionnelle.

Chez certains hypertendus sans lésion rénale apparente préexistante et dont le bilan biologique témoigne d'une insuffisance rénale fonctionnelle, le traitement sera interrompu et éventuellement repris soit à posologie réduite soit avec un seul des constituants.

Hypotension et déséquilibre hydroélectrolytique.

Les signes cliniques de déséquilibre hydroélectrolytique, pouvant survenir à l'occasion d'un épisode intercurrent de diarrhée ou de vomissements, seront systématiquement recherchés. Une surveillance régulière des électrolytes plasmatiques sera effectuée chez de tels patients.

Une hypotension importante peut nécessiter la mise en place d'une perfusion intraveineuse de sérum salé isotonique.

Une hypotension transitoire n'est pas une contre-indication à la poursuite de traitement. Après rétablissement d'une volémie et d'une pression artérielle satisfaisante, il est possible de reprendre le traitement soit à posologie réduite soit avec un seul des constituants.

Kaliémie

L'association d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion à un diurétique hypokaliémiant n'exclut pas la survenue d'une hypokaliémie, notamment chez les patients diabétiques ou insuffisants rénaux. Un contrôle régulier du potassium plasmatique sera effectué.

Ce médicament doit être utilisé seulement après avoir soigneusement évalué la balance bénéfices/risques, et à condition de surveiller régulièrement les paramètres cliniques et les paramètres représentatifs de laboratoire, en cas de :

Protéinurie importante sur le plan clinique (supérieure à 1 g/jour),

Traitement simultané avec des immunosuppresseurs (corticoïdes, agents cytostatiques, anti-métabolites), ou allopurinol, ou procaïnamide, ou du lithium.