Résumé des caractéristiques du médicament - BIVALIRUDINE

BIVALIRUDINE ACCORD est indiqué en tant qu'anticoagulant chez les patients adultes subissant une intervention coronaire percutanée (ICP), notamment chez les patients atteints d'un infarctus du myocarde avec susdécalage du segment ST (IDM ST+) subissant une ICP primaire.

BIVALIRUDINE ACCORD est également indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d'un angor instable/infarctus du myocarde sans sus-décalage du segment ST (AI/IDM ST-) devant bénéficier d'une intervention urgente ou précoce.

BIVALIRUDINE ACCORD doit être administré avec de l'acide acétylsalicylique et du clopidogrel.

BIVALIRUDINE contient de la bivalirudine, un inhibiteur direct et spécifique de la thrombine, qui se lie à la fois au site catalytique et à l'exosite de liaison des anions de la thrombine en phase liquide et liée aux caillots.

La thrombine joue un rôle central dans le processus thrombotique, scindant le fibrinogène en monomères de fibrine et activant le Facteur XIII en Facteur XIIIa, ce qui permet à la fibrine de développer un réseau de liaisons croisées covalentes qui stabilise le thrombus. La thrombine active également les facteurs V et VIII, ce qui entraîne une plus grande production de thrombine et active les plaquettes, stimulant leur agrégation et la libération des granules. La bivalirudine inhibe chacun des effets de la thrombine.

La liaison de la bivalirudine à la thrombine, et par conséquent son activité, est réversible, dans la mesure où la thrombine clive lentement la liaison Arg₃-Pro₄ de la bivalirudine, ce qui se traduit par un rétablissement de la fonction du site actif de la thrombine. Ainsi, la bivalirudine commence par agir à la manière d'un inhibiteur non compétitif complet de la thrombine, puis, évolue avec le temps pour devenir un inhibiteur compétitif permettant aux molécules de thrombine initialement inhibées d'interagir avec d'autres substrats de la coagulation et d'induire une coagulation si nécessaire.

Des études in vitro ont montré que la bivalirudine inhibe à la fois la thrombine soluble (libre) et la thrombine liée aux caillots. La bivalirudine reste active et n'est pas neutralisée par des produits dérivés de la réaction de libération plaquettaire.

Des études in vitro ont également montré que la bivalirudine allonge de manière concentration-dépendante le temps de thromboplastine partielle activée (aPTT), le temps de thrombine (TT) et le temps de prothrombine (TP) d'un plasma humain normal, et qu'elle n'induit pas d'agrégation plaquettaire en réponse à des sérums de patients avec antécédents de syndrome de thrombocytopénie induite par l'héparine avec thrombose (TIH/STIHT).

Chez les volontaires sains et chez les patients, la bivalirudine présente une activité anticoagulante dépendante de la dose et de la concentration, comme le prouve l'allongement du TCA, de l'aPTT, du PT, de l'INR et du TT. L'administration intraveineuse de bivalirudine induit une anticoagulation mesurable en l'espace de quelques minutes.

Effets pharmacodynamiques

Les effets pharmacodynamiques de la bivalirudine peuvent être évalués en utilisant des mesures de l'anticoagulation, notamment le TCA. La valeur du TCA présente une corrélation positive avec la dose et la concentration plasmatique de la bivalirudine. Des données relatives à 366 patients indiquent que le TCA n'est pas influencé par un traitement concomitant par inhibiteur de la GP IIb/IIIa.

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables graves et fatals les plus fréquents sont les hémorragies majeures (saignements au site d'accès et ailleurs, y compris les saignements intracrâniens) ainsi que les réactions d'hypersensibilité, y compris les chocs anaphylactiques. De rares cas de thrombose de l'artère coronaire et de thrombose de stent coronaire avec infarctus du myocarde, ainsi que des thromboses de cathéter ont été rapportés. Les erreurs d'administration peuvent mener à des thromboses fatales.

Chez les patients recevant de la warfarine, l'administration de bivalirudine fait augmenter l'INR.

Liste des effets indésirables sous forme de tableau

Les effets indésirables rapportés avec la bivalirudine au cours des essais HORIZONS, ACUITY, et REPLACE-2 et dans le cadre de la surveillance post-commercialisation sont indiqués par système classe-organe dans le Tableau 1.

Tableau 1. Effets indésirables rapportés avec la bivalirudine au cours des essais HORIZONS, ACUITY et REPLACE-2 et dans le cadre de la surveillance post-commercialisation

^a Effets indésirables identifiés dans le cadre de la surveillance post-commercialisation

^b Le syndrome des loges a été rapporté en tant que complication d'un hématome au niveau de l'avant-bras suite à l'administration de la bivalirudine par voie radiale dans le cadre de la surveillance post-commercialisation.

Description d'effets indésirables sélectionnés

Hémorragie

Dans toutes les études cliniques, les données relatives aux saignements ont été recueillies séparément de celles concernant les autres effets indésirables ; elles sont résumées dans le Tableau 6, qui donne également les définitions des saignements utilisées pour chaque étude.

L'étude HORIZONS (Patients atteints d'un IDM ST+ bénéficiant d'une ICP primaire)

Plaquettes sanguines, saignement et coagulation

Dans l'étude HORIZONS, les saignements majeurs et mineurs étaient fréquents (> 1/100 et <1/10). L'incidence des saignements majeurs et mineurs était significativement plus faible chez les patients traités par la bivalirudine par rapport aux patients traités par l'héparine plus un inhibiteur de la GP IIb/IIIa. L'incidence des saignements majeurs est présentée dans le Tableau 6. Les saignements majeurs survenaient le plus souvent au niveau du site de ponction. Les effets indésirables les plus fréquemment observés sont les hématomes < 5 cm au site de ponction.

Dans l'étude HORIZONS, les thrombocytopénies ont été rapportées chez 26 patients (1,6 %) traités par la bivalirudine et chez 67 patients (3,9 %) traités par l'héparine plus un inhibiteur de la GP IIb/IIIa. Tous les patients du groupe bivalirudine ont reçu de façon concomitante de l'acide acétylsalicylique, tous à l'exception d'un seul ont reçu du clopidogrel et 15 patients ont également reçu un inhibiteur de la GP IIb/IIIa.

L'étude ACUITY – Patients atteints d'un angor instable/infarctus du myocarde sans sus-décalage du segment ST (AI/IDM ST-)

Les données suivantes sont basées sur une étude clinique menée avec la bivalirudine chez 13 819 patients atteints de SCA ; 4612 ont été randomisés et traités par la bivalirudine seule, 4604 ont été randomisés et traités par la bivalirudine plus un inhibiteur de la GP IIb/IIIa et 4603 ont été randomisés et traités avec de l'héparine non fractionnée ou avec de l'enoxaparine plus un inhibiteur de la GPIIb/IIIa.

Les effets indésirables ont été plus fréquents chez les femmes et chez les patients âgés de plus de 65 ans que chez les sujets de sexe masculin ou les patients plus jeunes dans les deux groupes bivalirudine et le comparateur héparine.

Environ 23,3 % des patients recevant de la bivalirudine ont présenté au moins un événement indésirable et 2,1 % ont présenté un effet indésirable. Les événements indésirables de la bivalirudine sont listés par système organe-classe- dans le tableau 1.

Plaquettes sanguines, saignement et coagulation

Dans ACUITY, les données relatives aux saignements ont été recueillies séparément de celles concernant les autres effets indésirables.

Les saignements majeurs ont été définis comme étant l'un des événements suivants : hémorragie intracrânienne, rétropéritonéale, intra-oculaire, hémorragie au site d'accès nécessitant une intervention radiologique ou chirurgicale, hématome au site de ponction dont le diamètre est ≥ 5 cm, baisse du taux d'hémoglobine ≥ 4 g/dl sans source manifeste de saignement, réduction du taux d'hémoglobine ≥ 3 g/dl avec source manifeste de saignement, réintervention en raison d'un saignement ou transfusion d'un produit sanguin. Les saignements mineurs ont été définis comme étant tous événements hémorragiques observés qui ne répondaient pas aux critères des saignements majeurs. Les saignements mineurs ont été rapportés de façon très fréquente (≥ 1/10) et les saignements majeurs de façon fréquente (≥ 1/100 et < 1/10).

Les taux de saignements majeurs sont indiqués dans le Tableau 6 pour la population en ITT et dans le Tableau 7 pour la population per protocole (patients recevant du clopidogrel et de l'acide acétylsalicylique). Les saignements majeurs et mineurs ont été significativement moins fréquemment rapportés chez les patients du groupe bivalirudine seule en comparaison avec les patients du groupe héparine plus inhibiteur de la GP IIb/IIIa et bivalirudine plus inhibiteur de la GP IIb/IIIa. Des réductions similaires en termes de fréquence des saignements ont été observées chez les patients dont le traitement à base d'héparine a été relayé par de la bivalirudine (n = 2078).

Les saignements majeurs ont été plus fréquemment rapportés au niveau du site de ponction Les autres sites de saignements moins fréquemment observés, avec plus de 0,1 % de saignements (peu fréquents), étaient les suivants : « autre » site de ponction, site rétropéritonéal, gastro-intestinal, oreille, nez ou gorge.

Dans l'étude ACUITY, des cas de thrombocytopénie ont été rapportés chez 10 patients traités par la bivalirudine (0,1 %). La majorité de ces patients recevaient de façon concomitante de l'acide acétylsalicylique et de clopidogrel, et 6 parmi ces 10 patients recevaient également un inhibiteur de la GP IIb/IIIa. Le taux de mortalité dans ce groupe était nul.

L'étude REPLACE-2 (Patients bénéficiant d'une ICP)

Les données suivantes sont basées sur une étude clinique (REPLACE 2) menée avec la bivalirudine chez 6.000 patients bénéficiant d'une ICP, dont la moitié ont été traités par bivalirudine. Les événements indésirables ont été plus fréquents chez les femmes et chez les patients âgés de plus de 65 ans par rapport aux sujets de sexe masculin ou les patients plus jeunes dans les deux groupes bivalirudine et héparine.

Environ 30 % des patients recevant de la bivalirudine ont présenté au moins un événement indésirable et 3 % ont présenté une réaction indésirable au médicament. Les effets indésirables de la bivalirudine sont listés par système organe-classe dans le tableau 1.

Plaquettes sanguines, saignement et coagulation

Dans REPLACE 2, les données relatives aux saignements ont été recueillies séparément de celles concernant les autres événements indésirables. Les taux de saignements majeurs concernant la population en intention de traiter participant aux essais sont indiqués dans le Tableau 6.

Un saignement majeur a été défini comme étant la survenue de l'un des événements suivants : hémorragie intracrânienne, hémorragie rétropéritonéale, perte sanguine nécessitant la transfusion d'au moins deux unités de sang complet ou d'hématies concentrées, ou saignement conduisant à une chute de l'hémoglobine de plus de 3 g/dl ou une chute de l'hémoglobine supérieure à 4 g/dl (ou 12 % de l'hématocrite) sans site de saignement identifié. Un saignement mineur a été défini comme étant tout événement hémorragique qui ne répondait pas aux critères du saignement majeur. Les saignements mineurs ont été rapportés de façon très fréquente (≥ 1/10) et les saignements majeurs de façon fréquente (≥ 1/100 et < 1/10).

Tant les saignements mineurs que majeurs ont été significativement moins fréquents dans le groupe bivalirudine par rapport au groupe comparateur héparine plus inhibiteur de la GP IIb/IIIa. Les saignements majeurs se sont produits le plus fréquemment au site de ponction. Les autres sites de saignements moins fréquemment observés mais avec une fréquence supérieure à 0,1 % de saignements (peu fréquents) étaient les suivants : "autre" site de ponction, site rétropéritonéal, gastro-intestinal, oreille, nez ou gorge.

Dans l'étude REPLACE-2, des thrombocytopénies ont été rapportées chez 20 patients (0,7 %) traités par la bivalirudine. La majorité de ces patients recevaient de façon concomitante de l'acide acétylsalicylique et de clopidogrel, et 10 patients sur 20 ont également reçu un inhibiteur de la GP IIb/IIIa. Le taux de mortalité parmi ces patients était nul.

Événements cardiaques aigus

L'étude HORIZONS (Patients atteints d'un IDM ST+ bénéficiant d'une ICP primaire)

Les données suivantes proviennent d'une étude clinique menée avec la bivalirudine chez des patients atteints d'un IDM ST+ bénéficiant d'une ICP primaire ; 1800 patients ont été randomisés pour recevoir la bivalirudine seule et 1802 patients pour recevoir l'héparine plus un inhibiteur de la GP IIb/IIIa. Les effets indésirables graves ont été plus fréquents dans le groupe recevant l'héparine plus un inhibiteur de la GP IIb/IIIa que dans le groupe traité par la bivalirudine.

Un total de 55,1 % des patients recevant la bivalirudine a présenté au moins un événement indésirable et 8,7 % ont présenté un effet indésirable lié au produit. Les effets indésirables de la bivalirudine sont listés par classe de système d'organes dans le Tableau 1. L'incidence des thromboses de stent au cours des premières 24 heures (thromboses de stents précoces ou aiguës) était de 1,5 % chez les patients recevant la bivalirudine et de 0,3 % chez ceux recevant l'HNF plus un inhibiteur de la GP IIb/IIIa (p = 0,0002). Deux patients sont morts après une thrombose de stent précoce, un patient dans chaque bras de l'étude. L'incidence des thromboses de stent survenant entre 24 heures et 30 jours (thromboses de stents subaiguës) était de 1,2 % chez les patients recevant la bivalirudine et de 1,9 % chez ceux recevant l'HNF plus un inhibiteur de la GP IIb/IIIa (p = 0,1553). Un total de 17 patients sont morts après une thrombose de stent subaiguë, 3 dans le bras sous bivalirudine et 14 dans celui sous HNF plus inhibiteur de la GP IIb/IIIa. Il n'y a pas eu de différence statistiquement significative au niveau des taux de thrombose de stent entre les bras traités à 30 jours (p = 0,3257) et à 1 an (p = 0,7754).

BIVALIRUDINE ACCORD est contre-indiqué chez les patients:

présentant un saignement actif ou un risque accru de saignement en raison de troubles de l'hémostase et/ou de troubles irréversibles de la coagulation ;

présentant une hypertension sévère non contrôlée

présentant une endocardite bactérienne subaiguë.

atteints d'insuffisance rénale sévère (TFG < 30 ml/min) ainsi que chez les patients sous dialyse.

Grossesse

Il n'existe pas de données, ou de données suffisamment pertinentes, concernant l'utilisation de la bivalirudine chez la femme enceinte. Les études animales ne sont pas concluantes pour ce qui est des effets délétères sur la gestation, le développement embryonnaire ou fœtal, l'accouchement ou le développement post-natal .

Bivalirudine ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte, à moins que son état clinique exige un traitement par la bivalirudine.

Allaitement

Il n'a pas été déterminé s'il se produit un éventuel passage de la bivalirudine dans le lait maternel. Bivalirudine doit être administré avec prudence chez les mères qui allaitent.

Des cas de surdosage correspondants à 10 fois la dose recommandée ont été rapportés dans les études cliniques. Des bolus uniques de bivalirudine, allant jusqu'à 7,5 mg/kg, ont également été rapportés. Des saignements ont été observés dans certains rapports de surdosage.

En cas de surdosage, le traitement par la bivalirudine doit être immédiatement arrêté et le patient doit être étroitement surveillé afin de détecter tout signe de saignement.

En cas de saignement majeur, le traitement par bivalirudine doit être arrêté immédiatement. Il n'existe pas d'antidote connu pour la bivalirudine; cependant, la bivalirudine est hémodialysable.

Des études sur les interactions médicamenteuses ont été réalisées avec des inhibiteurs plaquettaires, notamment l'acide acétylsalicylique, la ticlopidine, le clopidogrel, l'abciximab, l'eptifibatide ou le tirofiban. Les résultats de ces études ne permettent pas de penser qu'il se produise d'interactions pharmacodynamiques avec ces médicaments.

Du fait de leur mécanisme d'action, on peut s'attendre à ce que l'utilisation combinée de médicaments anticoagulants (héparine, warfarine, antithrombotiques ou agents antiplaquettaires) augmente le risque de saignement.

Dans tous les cas, lorsque la bivalirudine est associée à un inhibiteur plaquettaire ou à un anticoagulant, les paramètres cliniques et biologiques de l'hémostase doivent être régulièrement surveillés.