Résumé des caractéristiques du médicament - BOSENTAN AMNEAL

Traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) dans le but d'améliorer la tolérance à l'effort et les symptômes chez les patients en classe fonctionnelle OMS III. L'efficacité a été démontrée dans les cas suivants :

Hypertension artérielle pulmonaire primitive (idiopathique et héréditaire)

Hypertension artérielle pulmonaire associée à une sclérodermie sans pathologie interstitielle significative associée

Hypertension artérielle pulmonaire associée à une cardiopathie congénitale de type shunt gauche droite avec syndrome d'Eisenmenger.

Certaines améliorations ont été également démontrées chez des patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire en classe fonctionnelle OMS II .

BOSENTAN AMNEAL est également indiqué pour réduire le nombre de nouveaux ulcères digitaux chez les patients souffrant de sclérodermie systémique et d'ulcères digitaux évolutifs .

Le bosentan est un antagoniste mixte des récepteurs de l'endothéline (ERA) présentant une affinité pour les deux récepteurs A et B (ET_A et ET_B). Le bosentan diminue les résistances vasculaires pulmonaires et systémiques, et augmente ainsi le débit cardiaque sans accélérer la fréquence cardiaque.

L'endothéline (ET-1) est une neuro-hormone décrite comme l'un des plus puissants vasoconstricteurs connus et est également impliquée dans les phénomènes de fibrose, la prolifération cellulaire ainsi que dans l'hypertrophie et le remodelage cardiaques et la réponse inflammatoire. Ces effets sont liés à la fixation de l'endothéline aux récepteurs ET_A et ET_B présents dans l'endothélium et les cellules musculaires lisses. Les concentrations d'ET-1 dans les tissus et dans le plasma sont augmentées dans un certain nombre d'affections cardiovasculaires et de collagénoses, comme l'hypertension artérielle pulmonaire, la sclérodermie, l'insuffisance cardiaque aiguë ou chronique, l'ischémie myocardique, l'hypertension artérielle systémique et l'athérosclérose, suggérant un rôle pathogène de l'ET-1 dans ces affections. En l'absence d'antagoniste des récepteurs de l'endothéline, les concentrations élevées d'ET-1 sont fortement corrélées à la sévérité et au pronostic de l'hypertension artérielle pulmonaire et de l'insuffisance cardiaque.

Le bosentan agit par compétition avec la liaison d'ET-1 et d'autres peptides ET à la fois sur les récepteurs ET_A et ET_B avec une affinité légèrement plus élevée pour les récepteurs ET_A (K_i = 4.1-43 43 nanomolaire) que pour les récepteurs ET_B (K_i = 38-730 nanomolaire). Le bosentan est un antagoniste spécifique des récepteurs ET ne se lie pas à d'autres récepteurs.

Au cours de 20 études contrôlées contre placebo, conduites dans différentes indications thérapeutiques, un total de 2 486 patients ont été traités par bosentan à une posologie quotidienne de 100 mg à 2 000 mg, et 1 838 patients ont reçu du placebo. La durée moyenne de traitement a été de 45 semaines. Les effets indésirables étaient définis comme des événements se produisant chez au moins 1 % des patients traités par le bosentan et à une fréquence d'au moins 0,5 % supérieure à celle observée sous placebo. Les effets indésirables les plus fréquents sont des céphalées (11,5 %), des œdèmes/rétentions hydrosodées (13,2 %), des anomalies des tests de la fonction hépatique (10,9 %) et une anémie/diminution de l'hémoglobinémie (9,9 %).

Le traitement par le bosentan a été associé à des élévations dose-dépendantes des aminotransférases hépatiques sériques et des diminutions du taux d'hémoglobine .

Les effets indésirables, rapportés dans 20 études comparatives avec placebo et depuis la commercialisation du bosentan, sont classés par fréquence selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés dans l'ordre décroissant de gravité. Il n'apparaît pas de différence cliniquement significative dans la survenue des effets indésirables en fonction des indications approuvées pour le bosentan.

¹ Données provenant de l'expérience depuis la commercialisation du bosentan, les fréquences sont basées sur le modèle statistique des données des essais cliniques contrôlés versus placebo.

² Des réactions d'hypersensibilité ont été rapportées chez 9,9 % des patients sous bosentan et 9,1 % des patients sous placebo.

³ Des céphalées ont été rapportées chez 11,5 % des patients sous bosentan et 9,8 % des patients sous placebo.

⁴ Ces types de réactions peuvent être également dus à la pathologie sous-jacente.

⁵ Des œdèmes ou une rétention hydrosodée ont été rapportés chez 13,2 % des patients sous bosentan et 10,9 % des patients sous placebo.

Depuis la commercialisation, de rares cas de cirrhose hépatique ont été rapportés après un traitement prolongé par bosentan chez des patients polymédicamentés et présentant des facteurs de comorbidité multiples. De rares cas d'insuffisance hépatique ont également été rapportés. Ces cas soulignent l'importance d'un respect strict des contrôles mensuels de la fonction hépatique pendant toute la durée du traitement par BOSENTAN AMNEAL .

Population pédiatrique

Études cliniques non contrôlées dans la population pédiatrique

Dans la première étude pédiatrique ouverte, non comparative portant sur le bosentan en comprimés pelliculés (BREATHE-3: n = 19, âge médian : 10 ans [allant de 3 à 15 ans], dose : 2 mg/kg deux fois par jour ; durée de traitement : 12 semaines), le profil de tolérance a été similaire à celui observé dans les études pivots chez les patients adultes atteints d'hypertension artérielle pulmonaire. Dans l'étude BREATHE-3, les effets indésirables les plus fréquents étaient les bouffées vasomotrices (21 %), les céphalées (16 %), et les anomalies de la fonction hépatique (16 %).

Une analyse groupée des études pédiatriques non comparatives portant sur l'HTAP avec le bosentan 32 mg en comprimés dispersibles (FUTURE 1/2, FUTURE 3 / Extension) a inclus un total de 100 enfants traités par le bosentan à raison de 2 mg/kg deux fois par jour (n = 33), 2 mg/kg trois fois par jour (n = 31) ou 4 mg/kg deux fois par jour (n = 36). À l'inclusion, 6 enfants étaient âgés de 3 mois à 1 an, 15 enfants avaient entre 1 an et moins de 2 ans, et 79 étaient âgés de 2 à 12 ans. La durée médiane de traitement était de 71,8 semaines (allant de 0,4 à 258 semaines).

Le profil de tolérance, dans cette analyse groupée des études pédiatriques non comparatives, a été similaire à celui observé dans les études pivots chez les patients adultes atteints d'HTAP, excepté pour les infections qui ont été rapportées plus fréquemment que chez les adultes (69,0 % vs 41,3 %). Cette différence dans la fréquence de survenue des infections peut être due en partie à une exposition médiane au traitement plus longue dans la population pédiatrique (médiane de 71,8 semaines) par rapport à la population adulte (médiane de 17,4 semaines). Les événements indésirables les plus fréquents étaient les infections des voies respiratoires supérieures (25 %), l'hypertension pulmonaire (artérielle) (20 %), la rhinopharyngite (17 %), fièvre (15 %), les vomissements (13 %), la bronchite (10 %), les douleurs abdominales (10 %) et la diarrhée (10 %). Il n'y avait pas de différence dans la fréquence de survenue des événements indésirables entre les patients de moins et de plus de 2 ans, cependant ces observations ne reposent que sur 21 enfants de moins de 2 ans, dont 6 patients âgés de 3 mois à 1 an. Les événements indésirables de type anomalie du bilan hépatique et anémie/diminution du taux d'hémoglobine sont survenus chez respectivement 9 % et 5 % des patients.

Dans une étude randomisée contrôlée contre placebo, portant sur l'hypertension pulmonaire persistante du nouveau-né (HTPPN) (FUTURE-4), un total de 13 nouveau-nés ont été traités par le bosentan en comprimés dispersibles à la dose de 2 mg/kg deux fois par jour (contre 8 patients sous placebo). La durée médiane de traitement par bosentan ou par le placebo a été respectivement de 4,5 jours (allant de 0,5 à 10,0 jours) et 4,0 jours (allant de 2,5 à 6,5 jours). Les événements indésirables les plus fréquents dans le groupe des patients traités par le bosentan et le groupe des patients recevant le placebo ont été, respectivement, l'anémie ou la diminution du taux d'hémoglobine (7 et 2 patients), l'œdème généralisé (3 et 0 patients) et les vomissements (2 et 0 patients).

Anomalies biologiques

Anomalies du bilan hépatique

Au cours des essais cliniques, des élévations dose-dépendantes des aminotransférases hépatiques ont été observées généralement au cours des 26 premières semaines de traitement, leur évolution était généralement progressive et asymptomatique. Depuis la commercialisation, de rares cas de cirrhose hépatique et d'insuffisance hépatique ont été rapportés.

Le mécanisme de cet effet indésirable n'est pas élucidé. Ces élévations des aminotransférases peuvent régresser spontanément malgré la poursuite du traitement par BOSENTAN AMNEAL à la dose d'entretien ou après réduction de la posologie, mais l'interruption ou l'arrêt définitif du traitement peut s'avérer nécessaire .

Sur l'ensemble des 20 études contrôlées contre placebo, des augmentations des aminotransférases hépatiques ≥ 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ont été observées chez 11,2 % des patients traités par le bosentan contre 2,4 % des patients sous placebo. Des élévations jusqu'à ≥ 8 x LSN ont été observées chez 3,6 % des patients traités par le bosentan et 0,4 % des patients sous placebo. Les élévations des aminotransférases hépatiques étaient associées avec des augmentations de la bilirubine (≥ 2 x LSN) sans manifestation d'obstruction biliaire chez 0,2 % (5 patients) traités par le bosentan et 0,3 % (6 patients) sous placebo.

Dans l'analyse groupée de 100 patients atteints d'HTAP inclus dans les études pédiatriques non contrôlées FUTURE 1/2 et FUTURE 3/Extension, des élévations des aminotransférases hépatiques ≥ 3 × LSN ont été observées chez 2 % des patients.

Dans l'étude FUTURE-4 incluant 13 nouveau-nés avec HTPPN traités par le bosentan à la posologie de 2 mg/kg deux fois par jour pendant moins de 10 jours (allant de 0,5 à 10,0 jours), il n'y a eu aucun cas d'élévation des aminotransférases hépatiques ≥ 3 × LSN pendant le traitement, mais un cas d'hépatite est survenu 3 jours après la fin du traitement par bosentan.

Hémoglobine

Dans les études contrôlées contre placebo chez les patients adultes, une diminution du taux d'hémoglobine à moins de 10 g/dl par rapport à la valeur initiale a été rapportée chez 8,0 % des patients traités par le bosentan et 3,9 % des patients sous placebo .

Dans l'analyse groupée de 100 enfants atteints d'HTAP inclus dans les études pédiatriques non contrôlées FUTURE 1/2 et FUTURE 3/Extension, une diminution du taux d'hémoglobine en dessous de 10 g/dl par rapport à la valeur initiale a été rapportée chez 10,0 % des patients. Il n'a pas été rapporté de diminution en dessous de 8 g/dl.

Dans l'étude FUTURE-4, 6 des 13 nouveau-nés atteints de HTPPN traités par le bosentan ont montré une diminution du taux d'hémoglobine allant d'une valeur initiale dans les limites de la normale jusqu'à des valeurs en dessous de la limite inférieure de la normale.

Insuffisance hépatique modérée à sévère correspondant à la classe B ou C de la classification de Child-Pugh

Taux sériques des aminotransférases hépatiques, aspartate aminotransférases (ASAT) et/ou alanine aminotransférases (ALAT), supérieurs à 3 fois la limite supérieure de la normale

Traitement concomitant par ciclosporine A

Grossesse

Femmes en âge de procréer n'utilisant pas de méthodes fiables de contraception

Le bosentan a été administré en dose unique jusqu'à 2 400 mg chez des volontaires sains et jusqu'à 2 000 mg/jour pendant 2 mois à des patients souffrant de maladies autres que l'hypertension artérielle pulmonaire. La survenue de céphalées, d'intensité légère à modérée, a été l'effet indésirable le plus fréquent.

Un surdosage important est susceptible d'entraîner une hypotension prononcée nécessitant une assistance cardio-vasculaire. Depuis la commercialisation, il a été rapporté un cas de surdosage avec 10 000 mg de bosentan chez un adolescent de sexe masculin. Ses symptômes ont été nausées, vomissements, hypotension, vertiges, sueurs et troubles visuels Ses symptômes ont régressé totalement dans les 24 heures avec une prise en charge de l'hypotension artérielle. Remarque : le bosentan n'est pas éliminé par la dialyse.

Le bosentan est un inducteur des isoenzymes du cytochrome P450 (CYP) CYP2C9 et CYP3A4. Les données in vitro suggèrent également une induction du CYP2C19. En conséquence, la co-administration de BOSENTAN AMNEAL entraînera une diminution des concentrations plasmatiques des substances métabolisées par ces isoenzymes. Il faudra alors tenir compte de la diminution possible de l'efficacité des médicaments métabolisés par ces isoenzymes. Une adaptation de la posologie de ces médicaments peut être nécessaire après l'initiation, un changement de posologie ou l'arrêt du traitement concomitant par BOSENTAN AMNEAL.

Le bosentan est métabolisé par les isoenzymes CYP2C9 et CYP3A4. L'inhibition de ces isoenzymes peut augmenter la concentration plasmatique du bosentan (voir kétoconazole). L'influence des inhibiteurs du CYP2C9 sur les concentrations plasmatiques du bosentan n'a pas été étudiée. La prudence est recommandée en cas d'association.

Fluconazole et autres inhibiteurs du CYP2C9 et CYP3A4

L'administration concomitante de fluconazole, qui inhibe principalement le CYP2C9, mais également le CYP3A4 dans une moindre mesure, peut entraîner une augmentation importante des concentrations plasmatiques du bosentan. Cette association n'est pas recommandée. Pour ces mêmes raisons, l'administration concomitante d'un inhibiteur puissant du CYP3A4 (tel que le kétoconazole, l'itraconazole ou le ritonavir) et d'un inhibiteur du CYP2C9 (tel que le voriconazole) et de BOSENTAN AMNEAL n'est pas recommandée.

Ciclosporine A

L'administration concomitante de cyclosporine A (un inhibiteur de la calcineurine) et de BOSENTAN AMNEAL est contre-indiquée . Les études ont montré qu'en cas d'association, les concentrations résiduelles du bosentan étaient environ 30 fois supérieures à celles mesurées après administration du bosentan seul. A l'état d'équilibre, ces concentrations étaient 3 à 4 fois supérieures à celles mesurées avec le bosentan administré seul. Cette interaction s'explique très probablement par une inhibition du captage du bosentan par protéines de transport dans les hépatocytes par la ciclosporine. Les concentrations plasmatiques de ciclosporine A (un substrat du CYP3A4) ont baissé d'environ 50 %. La cause probable est l'effet inducteur du bosentan sur le CYP3A4.

Tacrolimus, sirolimus

L'administration concomitante de tacrolimus ou de sirolimus et de bosentan n'a pas été étudiée chez l'homme. Néanmoins, de façon analogue à l'interaction observée avec la ciclosporine A, une augmentation des concentrations plasmatiques du bosentan est attendue en cas d'administration concomitante de tacrolimus ou de sirolimus et de BOSENTAN AMNEAL. L'administration concomitante de BOSENTAN AMNEAL peut réduire les concentrations plasmatiques de tacrolimus et de sirolimus. Par conséquent, l'administration concomitante de BOSENTAN AMNEAL et de tacrolimus ou de sirolimus n'est pas recommandée. Chez les patients nécessitant un traitement associant ces médicaments, une surveillance étroite s'impose quant à la survenue d'effets indésirables liés à BOSENTAN AMNEAL et aux concentrations plasmatiques du tacrolimus ou du sirolimus.

Glibenclamide

L'administration concomitante de bosentan 125 mg deux fois par jour pendant 5 jours diminue de 40 % la concentration plasmatique du glibenclamide (un substrat du CYP3A4), pouvant entraîner une diminution significative de son effet hypoglycémiant. Les concentrations plasmatiques du bosentan diminuent de 29 %. De plus, une augmentation de la fréquence de l'élévation des taux sériques d'aminotransférases a été observée chez les patients recevant les deux médicaments associés. Le glibenclamide et le bosentan inhibent tous deux la pompe d'exportation des sels biliaires, ce qui pourrait expliquer l'élévation des aminotransférases. Cette association est déconseillée. Aucune donnée n'est disponible sur l'interaction de bosentan avec les autres sulfonylurées.

Rifampicine

L'administration concomitante pendant 7 jours chez 9 volontaires sains de bosentan 125 mg, 2 fois par jour, et de rifampicine, un puissant inducteur du CYP2C9 et du CYP3A4, a entraîné une diminution de 58 % des concentrations plasmatiques du bosentan. Cette diminution a atteint près de 90 % chez l'un des sujets. Par conséquent, une diminution significative de l'effet du bosentan est attendue en cas d'administration concomitante avec la rifampicine L'utilisation concomitante de la rifampicine et de BOSENTAN AMNEAL n'est pas recommandée. Des données concernant l'utilisation concomitante avec d'autres inducteurs du CYP3A4, comme la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne et le millepertuis, font défaut, mais leur association est susceptible d'entraîner une diminution de l'exposition systémique au bosentan est attendue. Une réduction cliniquement significative de son efficacité ne peut être exclue.

Lopinavir+ritonavir ((et autres inhibiteurs de protéase potentialisés par le ritonavir)

L'administration concomitante de bosentan 125 mg deux fois par jour et de lopinavir + ritonavir à la dose de 400 mg + 100 mg deux fois par jour pendant 9,5 jours chez des volontaires sains a entraîné des concentrations plasmatiques résiduelles de bosentan environ 48 fois supérieures aux concentrations plasmatiques mesurées après administration du bosentan seul. Au 9^e jour de traitement, les concentrations plasmatiques étaient environ 5 fois supérieures à celles obtenues avec le bosentan administré seul. Cette interaction s'explique probablement par l'effet inhibiteur du ritonavir sur le captage du bosentan par les protéines de transport dans les hépatocytes et par le CYP3A4, ayant pour résultat une diminution de la clairance sanguine du bosentan. La tolérance du traitement par BOSENTAN AMNEAL devra donc être surveillée en cas d'administration concomitante de lopinavir + ritonavir ou d'autres inhibiteurs de protéase potentialisés par le ritonavir.

Après administration concomitante de bosentan pendant 9,5 jours, les concentrations plasmatiques de lopinavir et ritonavir ont diminué dans des proportions non cliniquement significatives (diminution d'environ 14 % et 17 %, respectivement). Toutefois, l'effet inducteur du bosentan peut ne pas avoir atteint son maximum, ce qui ne permet pas d'exclure une diminution plus importante des concentrations plasmatiques des inhibiteurs de protéase. Il est recommandé de maintenir une étroite surveillance de l'activité antirétrovirale des traitements de l'infection par le VIH. Des effets similaires peuvent être attendus avec les autres inhibiteurs de protéase potentialisés par le ritonavir .

Autres médicaments antirétroviraux

En l'absence de données, aucune recommandation spécifique ne peut être formulée pour les autres antirétroviraux. Du fait de l'hépatotoxicité marquée de la névirapine qui pourrait potentiellement s'ajouter à celle du bosentan, il est recommandé de ne pas associer ces traitements.

Contraceptifs hormonaux

L'administration concomitante de bosentan 125 mg, 2 fois par jour pendant 7 jours, et d'une dose unique d'un contraceptif oral contenant 1 mg de noréthistérone + 35 µg d'éthinylestradiol a mis en évidence une diminution de l'aire sous la courbe (ASC) de la noréthistérone et de l'éthinylestradiol de 14 % et 31 %, respectivement. Toutefois, les réductions d'exposition ont atteint respectivement jusqu'à 56 % et 66 % chez certaines patientes. Par conséquent, une contraception uniquement hormonale, quelle que soit sa voie d'administration (orale, injectable, transdermique ou implantable), ne peut être considérée comme fiable .

Warfarine

L'administration concomitante de bosentan, à la dose de 500 mg deux fois par jour pendant 6 jours, entraîne la diminution des concentrations plasmatiques de S-warfarine (un substrat du CYP2C9) et de R-warfarine (un substrat du CYP3A4) de 29 % et de 38 %, respectivement. Au cours des essais cliniques, l'administration concomitante de bosentan et de warfarine chez des patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire n'a pas entraîné de variations cliniquement significatives de l'INR ni de modifications de la dose efficace de warfarine (comparaison réalisée entre l'inclusion et la fin de l'essai clinique). En outre, la fréquence des modifications de la dose de warfarine au cours des études cliniques, en raison d'un changement de l'INR ou d'un effet indésirable, était similaire chez les patients traités par bosentan et chez ceux sous placebo. Aucune adaptation de la posologie de la warfarine ou d'autres anticoagulants oraux n'est nécessaire lors de l'initiation du traitement par bosentan, mais une surveillance accrue de l'INR est recommandée, en particulier en début de traitement et pendant la période d'augmentation de la posologie.

Simvastatine

L'administration concomitante de bosentan 125 mg deux fois par jour pendant 5 jours a entraîné une diminution des concentrations plasmatiques de simvastatine (un substrat du CYP3A4) et de son métabolite actif, l'acide β-hydroxylé, de 34 % et de 46 % respectivement. Les concentrations plasmatiques du bosentan n'ont pas été modifiées par l'administration concomitante de simvastatine. Une surveillance des taux de cholestérol ainsi qu'une adaptation éventuelle de la posologie doivent être envisagées.

Kétoconazole

L'administration concomitante, pendant 6 jours, de bosentan 62,5 mg deux fois par jour et de kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4, a augmenté d'un facteur deux environ les concentrations plasmatiques du bosentan. Aucune adaptation de la posologie de BOSENTAN AMNEAL n'est donc nécessaire. Bien que cela n'ait pas été démontré dans des études in vivo, une augmentation similaire des concentrations plasmatiques du bosentan est attendue avec d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que l'itraconazole ou le ritonavir). Toutefois, l'association à un inhibiteur du CYP3A4 expose les patients faibles métaboliseurs du CYP2C9 à un risque accru d'élévation des concentrations plasmatiques du bosentan pouvant entraîner des événements indésirables sévères.

Epoprosténol

Des données limitées provenant d'un essai (AC-052-356, BREATHE-3) au cours duquel 10 enfants ont reçu du bosentan associé à de l'époprosténol ont révélé des valeurs de concentrations maximales (C_max) et d'aires sous la courbe (ASC), après administrations uniques et répétées, similaires chez les patients ayant reçu ou non de l'époprosténol par voie intraveineuse .

Sildénafil

Lors de l'utilisation concomitante de bosentan 125 mg, 2 fois par jour (état d'équilibre), et de sildénafil, 80 mg 3 fois par jour (état d'équilibre), pendant 6 jours chez des volontaires sains, une diminution de 63 % de l'aire sous la courbe du sildénafil et une augmentation de 50 % de l'aire sous la courbe du bosentan ont été observées. La prudence est recommandée en cas d'administration concomitante.

Digoxine

L'administration concomitante, pendant 7 jours, de bosentan à la dose de 500 mg deux fois par jour et de digoxine diminue l'ASC, la C_max et la C_min de la digoxine de 12 %, 9 % et 23 %, respectivement. Le mécanisme de cette interaction peut être lié à une induction de la P-glycoprotéine. Cette interaction est peu susceptible d'avoir une incidence clinique.

Population pédiatrique

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.