Résumé des caractéristiques du médicament - BRINTELLIX

Brintellix est indiqué dans le traitement des épisodes dépressifs majeurs (c'est-à-dire caractérisés) chez l'adulte.

Le mécanisme d'action de la vortioxétine serait lié à la modulation directe de l'activité des récepteurs sérotoninergiques et l'inhibition du transporteur de la sérotonine (5-HT). Des données non cliniques indiquent que la vortioxétine est un antagoniste des récepteurs 5-HT3, 5-HT7 et 5-HT1D, un agoniste partiel des récepteurs 5-HT1B, un agoniste des récepteurs 5-HT1A et un inhibiteur du transporteur de la 5-HT, conduisant à la modulation de la neurotransmission dans plusieurs systèmes. Il s'agit principalement de la sérotonine, mais probablement aussi de la noradrénaline, de la dopamine, de l'histamine, de l'acétylcholine, du GABA et du glutamate. Cette activité multimodale est considérée comme responsable des effets antidépresseur et de type anxiolytique ainsi que de l'amélioration de la fonction cognitive, de l'apprentissage et de la mémoire observés avec la vortioxétine chez les animaux. Néanmoins, la contribution précise des cibles individuelles au profil pharmacodynamique observé est encore mal connue et la prudence est de rigueur lors de l'extrapolation de données animales directement chez l'homme.Dans l'espèce humaine, deux études de tomographie par émission de positons (TEP) ont été conduites en utilisant des ligands des transporteurs de la 5-HT (11C-MADAM ou 11C-DASB) pour quantifier l'occupation des transporteurs de la 5-HT dans le cerveau à différents niveaux de dose. L'occupation moyenne des transporteurs de la 5-HT dans les noyaux du raphé était d'environ 50 % à 5 mg/jour, 65 % à 10 mg/jour et atteignait plus de 80 % à 20 mg/jour.

Absorption :La vortioxétine est lentement mais correctement absorbée après une administration orale et le pic de concentration plasmatique est atteint en 7 à 11 heures. Après administrations multiples de 5, 10, ou 20 mg/jour, des valeurs de Cmax moyennes comprises entre 9 et 33 ng/mL ont été observées. La biodisponibilité absolue est de 75 %. Aucun effet des aliments sur la pharmacocinétique de la vortioxétine n'a été observé .

Distribution :Le volume moyen de distribution (Vss) est de 2600 L, ce qui indique une distribution extravasculaire importante. La vortioxétine est fortement liée aux protéines plasmatiques (98 à 99 %) et la fixation semble indépendante des concentrations plasmatiques de vortioxétine.

Biotransformation :La vortioxétine est largement métabolisée dans le foie, essentiellement par oxydation par le CYP2D6 et dans une moindre mesure par les CYP3A4/5 et CYP2C9, puis conjugaison à l'acide glucuronique.Aucun effet inhibiteur ou inducteur de la vortioxétine n'a été observé dans les études d'interactions médicamenteuses pour les isoenzymes CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4/5 . La vortioxétine est un faible substrat et inhibiteur de la P-gp.Le principal métabolite de la vortioxétine est pharmacologiquement inactif.

Élimination :La demi-vie d'élimination et la clairance orale moyennes sont respectivement de 66 heures et de 33 L/h. Environ 2/3 des métabolites inactifs de la vortioxétine sont excrétés dans l'urine et environ 1/3 dans les selles. Seules des quantités négligeables de vortioxétine sont excrétées dans les selles. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes en environ 2 semaines.

Linéarité/non-linéarité :La pharmacocinétique est linéaire et indépendante du temps dans l'intervalle posologique étudié (2,5 à 60 mg/jour).Conformément à la demi-vie, l'indice d'accumulation est compris entre 5 et 6 sur la base de l'ASC0-24h après l'administration de doses multiples de 5 à 20 mg/jour.

Populations spéciales :Personnes âgées :Chez les sujets âgés sains (âgés de ≥ 65 ans ; n = 20), l'exposition à la vortioxétine a augmenté de 27 % (Cmax et ASC) par rapport aux sujets témoins, jeunes et sains (âgés de ≤ 45 ans), après des prises multiples de 10 mg/jour. La dose minimale efficace de 5 mg de vortioxétine une fois par jour doit toujours être utilisée pour débuter le traitement chez les patients âgés de 65 ans et plus . Toutefois, la prudence est de mise lors de la prescription chez les personnes âgées, à des doses supérieures à 10 mg de vortioxétine une fois par jour .Insuffisance rénale :Après une prise unique de 10 mg de vortioxétine, l'insuffisance rénale, selon la formule de Cockcroft-Gault (légère, modérée ou sévère ; n = 8 par groupe) a entraîné des augmentations modestes de l'exposition (jusqu'à 30 %) comparativement aux témoins appariés sains. Chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale, seule une petite fraction de la vortioxétine a été perdue durant la dialyse (l'ASC et la Cmax étaient plus basses de 13 % et de 27 %, respectivement, n = 8) après une prise unique de 10 mg de vortioxétine. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire .Insuffisance hépatique :Après une prise unique de 10 mg de vortioxétine, il n'a pas été observé d'impact d'une insuffisance hépatique légère ou modérée (critères A ou B de Child-Pugh ; n = 8 par groupe) sur la pharmacocinétique de la vortioxétine (les modifications de l'ASC étaient inférieures à 10 %). Aucune adaptation posologique n'est nécessaire . La vortioxétine n'a pas été étudiée chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère et la prudence est de mise lors du traitement de ces patients .Polymorphisme génétique du CYP2D6 :La concentration plasmatique de la vortioxétine était environ deux fois plus élevée chez les métaboliseurs lents du CYP2D6 par rapport aux métaboliseurs rapides. L'administration d'inhibiteurs puissants du CYP3A4/2C9 à des métaboliseurs lents du CYP2D6 pourrait potentiellement résulter en une exposition supérieure au médicament .Chez les métaboliseurs ultra-rapides du CYP2D6, la concentration plasmatique de la vortioxétine 10 mg/jour était comparable à celle obtenue chez les métaboliseurs rapides aux posologies comprises entre 5 mg/jour et 10 mg/jour.Une adaptation posologique peut être envisagée en fonction de la réponse individuelle .

Grossesse :Les données relatives à l'utilisation de la vortioxétine chez des femmes enceintes sont limitées.

Les études menées chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction .

Les symptômes suivants peuvent survenir chez le nouveau-né après la prise maternelle d'un médicament sérotoninergique en fin de grossesse : détresse respiratoire, cyanose, apnée, convulsions, température instable, difficultés à s'alimenter, vomissements, hypoglycémie, hypertonie, hypotonie, hyperréflexie, tremblements, trémulations, irritabilité, léthargie, pleurs persistants, somnolence et troubles du sommeil. Ces symptômes pourraient être dus à l'arrêt du traitement ou à une activité sérotoninergique excessive. Dans la majorité des cas, ces complications ont débuté immédiatement ou très rapidement (< 24 heures) après la naissance.

Des données épidémiologiques suggèrent que l'utilisation d'ISRS pendant la grossesse, en particulier en fin de grossesse, pourrait augmenter le risque d'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) persistante du nouveau-né. Bien que l'association entre l'HTAP persistante du nouveau-né et le traitement par vortioxétine n'ait pas été étudiée, ce risque potentiel ne peut pas être exclu si l'on tient compte du mécanisme d'action associé (augmentation des concentrations de sérotonine).

Brintellix ne doit être administré chez la femme enceinte que si les bénéfices attendus l'emportent sur les risques potentiels pour le fœtus.

Allaitement :Les données disponibles obtenues chez des animaux ont montré l'excrétion de la vortioxétine/des métabolites de la vortioxétine dans le lait. Il est probable que la vortioxétine soit excrétée dans le lait maternel humain .

L'existence d'un risque pour l'enfant allaité ne peut pas être exclue.

La décision doit être prise d'arrêter l'allaitement ou d'arrêter/interrompre le traitement par Brintellix en tenant compte des bénéfices de l'allaitement pour l'enfant et des bénéfices du traitement pour la femme.

Fertilité :Les études de fertilité conduites chez des rats mâles et femelles n'ont pas montré d'effet de la vortioxétine sur la fertilité, la qualité du sperme ou la capacité d'accouplement .

Des cas rapportés chez l'homme avec des médicaments issus de la classe pharmacologique des ISRS ont montré un effet sur la qualité du sperme qui est réversible. Aucun effet sur la fertilité humaine n'a été observé à ce jour.

L'ingestion de vortioxétine lors d'essais cliniques dans l'intervalle posologique de 40 mg à 75 mg a causé une aggravation des effets indésirables suivants : nausées, vertiges posturaux, états vertigineux, diarrhée, gêne abdominale, prurit généralisé, somnolence et bouffées de chaleur.L'expérience acquise après commercialisation concerne principalement les surdosages de vortioxétine jusqu'à 80 mg. Dans la majorité des cas, aucun symptôme ou des symptômes légers ont été signalés. Les symptômes les plus fréquemment rapportés étaient des nausées et des vomissements.Les données concernant les surdosages de vortioxétine au-delà de 80 mg sont limitées. Pour les dosages plusieurs fois supérieurs à l'intervalle posologique thérapeutique, des cas de convulsions et de syndrome sérotoninergique ont été signalés.La prise en charge des surdosages consiste en un traitement des symptômes cliniques et une surveillance appropriée. Un suivi médical dans un environnement spécialisé est recommandé.