Résumé des caractéristiques du médicament - BROMAZEPAM

Traitement symptomatique des manifestations anxieuses sévères et/ou invalidantes.

Prévention et traitement du delirium tremens et des autres manifestations du sevrage alcoolique.

Le bromazépam appartient à la classe des 1-4 benzodiazépines et a une activité pharmacodynamique qualitativement semblable à celle des autres composés de cette classe :

myorelaxante,

anxiolytique ;

sédative ;

hypnotique ;

anticonvulsivante ;

amnésiante.

Ces effets sont liés à une action agoniste spécifique sur un récepteur central faisant partie du complexe "récepteurs macromoléculaires GABA-OMEGA", également appelés BZ1 et BZ2 et modulant l'ouverture du canal chlore.

Absorption

La résorption du bromazépam est comprise entre 0,5 et 4 heures. La biodisponibilité est de l'ordre de 65 %.

Distribution

Le volume de distribution varie de 0,5 à 2 l/kg.

La liaison aux protéines est d'environ 75 %.

L'état d'équilibre des concentrations plasmatiques est atteint en 4 jours.

Une relation concentration-effet n'a pu être établie pour cette classe de produits, en raison de l'intensité de leur métabolisme et du développement d'une tolérance.

Les benzodiazépines passent la barrière hémato-encéphalique ainsi que dans le placenta et le lait maternel.

Biotransformation et élimination

Le foie joue un rôle majeur dans le processus de métabolisation des benzodiazépines, ce qui explique le pourcentage négligeable (1 à 3 %) de bromazépam inchangé retrouvé au niveau urinaire.

Le bromazépam est métabolisé quantitativement en deux métabolites principaux : le 3-hydroxy-bromazépam (qui est également actif ; sa participation à l'effet pharmacologique est faible) et le 2-(2-amino-5-bromo-3-hydroxybenzoyl) pyridine. Ces métabolites sont ensuite glucuroconjugués, aboutissant à des substances hydrosolubles éliminées dans les urines. Dans les urines, la fraction de bromazépam inchangé est négligeable (2 %) par rapport aux dérivés glucuroconjugués du 3-hydroxy-bromazépam et du 2-(2-amino-5-bromo-3-hydroxybenzoyl) pyridine qui représentent respectivement 27 % et 40 % de la dose administrée.

La demi-vie d'élimination plasmatique du bromazépam est de 20 heures.

La clairance totale plasmatique du bromazépam, calculée après administration intraveineuse, est de 45 ml/min en moyenne.

Populations à risque

Sujet âgé : le métabolisme hépatique diminue et donc la clairance totale avec augmentation des concentrations à l'équilibre, de la fraction libre et des demi-vies. Il importe alors de diminuer les doses, au moins dans un premier temps.

Insuffisant hépatique : on note une augmentation de la demi-vie, avec baisse de la clairance plasmatique totale.

Ils sont en rapport avec la dose ingérée et la sensibilité individuelle du patient.

Effets indésirables neuro-psychiatriques

amnésie antérograde, qui peut survenir aux doses thérapeutiques, le risque augmentant proportionnellement à la dose,

troubles du comportement, modifications de la conscience, irritabilité, agressivité, agitation,

dépendance physique et psychique, même à doses thérapeutiques avec syndrome de sevrage ou de rebond à l'arrêt du traitement,

sensations ébrieuses, céphalées, ataxie,

confusion, baisse de vigilance voire somnolence (particulièrement chez le sujet agé), insomnie, cauchemars, tension,

modifications de la libido.

Effets indésirables cutanés

éruptions cutanées, prurigineuses ou non.

Effets indésirables généraux

hypotonie musculaire, asthénie.

Effets indésirables oculaires

diplopie.

Ce médicament ne doit jamais être utilisé dans les situations suivantes:

insuffisance respiratoire sévère,

syndrome d'apnée du sommeil,

insuffisance hépatique sévère, aiguë ou chronique (risque de survenue d'une encéphalopathie),

myasthénie.

Grossesse

De nombreuses données issues d'étude de cohorte n'ont pas mis en évidence la survenue d'effets malformatifs lors d'une exposition aux benzodiazépines au cours du 1° trimestre de la grossesse. Cependant, dans certaines études épidémiologiques cas–témoins, une augmentation de la survenue de fentes labio-palatines a été observée avec les benzodiazépines. Selon les données, l'incidence des fentes labio-palatines chez les nouveau-nés, serait inférieure à 2/1000 après exposition aux benzodiazépines au cours de la grossesse alors que le taux attendu dans la population générale est de 1/1000.

En cas de prise de benzodiazépines à fortes doses aux 2^ème et/ou 3^éme trimestre de grossesse une diminution des mouvements actifs fœtaux et de la variabilité du rythme cardiaque fœtal ont été décrits. Un traitement en fin de grossesse par benzodiazépines même à faibles doses, peut-être responsable chez le nouveau-né de signes d'imprégnation tels qu'hypotonie axiale, troubles de la succion entrainant une faible prise de poids. Ces signes sont réversibles, mais peuvent durer 1 à 3 semaines en fonction de la demi-vie de la benzodiazépine prescrite. A doses élevées, une dépression respiratoire ou des apnées, et une hypothermie réversibles peuvent apparaître chez le nouveau-né. Par ailleurs, un syndrome de sevrage néo-natal est possible, même en l'absence de signes d'imprégnation. Il est caractérisé notamment par une hyperexcitabilité, une agitation et des trémulations du nouveau-né survenant à distance de l'accouchement. Le délai de survenue dépend de la demi-vie d'élimination du médicament et peut-être important quand celle-ci est longue.

Compte tenu de ces données, par mesure de prudence, l'utilisation de bromazépam est déconseillée au cours de la grossesse quel qu'en soit le terme.

En cas de prescription de bromazépam à une femme en âge de procréer, celle-ci devrait être avertie de la nécessité de contacter son médecin si une grossesse est envisagée ou débutée afin qu'il réévalue l'intérêt du traitement.

En fin de grossesse, s'il s'avère réellement nécessaire d'instaurer un traitement par bromazépam, éviter de prescrire des doses élevées et tenir compte, pour la surveillance du nouveau-né, des effets précédemment décrits.

Allaitement

Le bromazépam passe dans le lait maternel ; en conséquence l'utilisation de ce médicament pendant l'allaitement est déconseillée.

Symptômes

Les benzodiazépines entraînent souvent une somnolence, une ataxie, une dysarthrie, un nystagmus. Un surdosage par bromazépam menace rarement le pronostic vital si le médicament est pris seul, mais il peut provoquer des signes de confusion mentale, une léthargie, des troubles de l'élocution, une absence de réflexe, une apnée, une hypotension, une hypotonie, une dépression cardio-respiratoire, un coma, et exceptionnellement un décès. Le coma ne dure généralement que quelques heures mais il peut être plus prolongé et cyclique, notamment chez les patients âgés. Les effets dépresseurs respiratoires des benzodiazépines sont plus graves chez les patients atteints de maladie respiratoire.

Les benzodiazépines augmentent les effets des autres dépresseurs du système nerveux central, y compris l'alcool. Le pronostic vital peut être menacé, notamment dans les cas de polyintoxications impliquant d'autres dépresseurs du système nerveux central (y compris l'alcool).

Traitement

Surveiller les signes vitaux du patient et instaurer des mesures de soutien en fonction de l'état clinique du patient. Les patients peuvent notamment avoir besoin d'un traitement symptomatique des effets cardio-respiratoires et neurologiques centraux.

La poursuite de l'absorption du médicament doit être évitée au moyen d'une méthode appropriée, par exemple en administrant du charbon activé dans un délai de 1 à 2 heures. L'administration de charbon activé doit impérativement s'accompagner d'une protection des voies aériennes chez les patients somnolents. En cas d'ingestion mixte, un lavage gastrique peut être envisagé, mais pas de manière systématique. Une surveillance particulière des fonctions cardio-respiratoires en milieu spécialisé est recommandée.

En cas de dépression sévère du SNC, envisager l'utilisation de flumazénil, antagoniste des benzodiazépines. Celui-ci ne doit être administré que sous étroite surveillance. Le flumazénil ayant une demi-vie courte (environ une heure), les patients devront être surveillés après la disparition de ses effets. Le flumazénil doit être utilisé avec une extrême prudence en présence de médicaments qui diminuent le seuil épileptogène (les antidépresseurs tricycliques par exemple). Consulter l'information de prescription du flumazénil pour plus d'informations.

Associations déconseillées

+ Alcool (boisson ou excipient)

Majoration par l'alcool de l'effet sédatif des benzodiazépines et apparentés. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines. Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.

+ Opioïdes :

L'utilisation concomitante de sédatifs tels que les benzodiazépines ou les médicaments apparentés comme BROMAZEPAM TEVA avec des opioïdes augmente le risque de sédation, dépression respiratoire, coma et décès en raison de l'effet cumulatif de dépression du SNC. La posologie et la durée de l'utilisation concomitante doivent être limitées .

+ Buprénorphine

Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale.

Evaluer attentivement le rapport bénéfice/risque de cette association. Informer le patient de la nécessité de respecter les doses prescrites.

Associations à prendre en compte

+ Autres médicaments sédatifs :

Majoration de l'effet dépresseur central avec les dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitements de substitution autres que buprénorphine); antipsychotiques (neuroleptiques); barbituriques; benzodiazépines, anxiolytiques autres que les benzodiazépines (par exemple le méprobamte) ; hypnotiques; antidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxépine, miansérine, mirtazapine, trimipramine); antihistaminiques H1 sédatifs; antihypertenseurs centraux; anticonvulsivants; baclofène; thalidomide.

L'altération de la vigilance peut rendre dangereuse la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

De plus, pour les dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitements de substitution), barbituriques: risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas de surdosage, notamment chez les personnes âgées.

+ Clozapine

Risque accru de collapsus avec arrêt respiratoire et/ou cardiaque.

Interaction pharmacocinétique

Des interactions pharmacocinétiques peuvent se produire en cas d'administration du bromazépam avec des médicaments qui inhibent l'enzyme hépatique CYP3A4, par l'augmentation des taux plasmatiques de bromazépam.

La prudence est de rigueur en cas d'administration concomitante de bromazépam et de puissants inhibiteurs du CYP3A4 (par exemple, antifongiques azolés, inhibiteurs de protéase ou certains macrolides) et il convient d'envisager une réduction importante de la posologie. Dans le cas des analgésiques narcotiques, une potentialisation de l'euphorie peut également se produire, pouvant donner lieu à une dépendance psychique accrue.

Tolérance pharmacologique

L'effet anxiolytique des benzodiazépines et apparentés peut diminuer progressivement malgré l'utilisation de la même dose en cas d'administration durant plusieurs semaines.

Dépendance

Tout traitement par les benzodiazépines et apparentés, et plus particulièrement en cas d'utilisation prolongée, peut entraîner un état de phamacodépendance physique et psychique.

Divers facteurs semblent favoriser la survenue de la dépendance :

durée du traitement,

dose,

antécédents d'autres dépendances médicamenteuses ou non, y compris alcoolique.

Une pharmacodépendance peut survenir à doses thérapeutiques et/ou chez des patients sans facteur de risque individualisé.

Cet état peut entraîner à l'arrêt du traitement un phénomène de sevrage.

Certains symptômes sont fréquents et d'apparence banale : insomnie, céphalées, diarrhée, anxiété extrême, myalgies, tension, irritabilité, nervosité, confusion.

Dans les cas sévères, les symptômes suivants peuvent se produire : hyperacousie, agitation voire épisode confusionnel, paresthésies des extrémités, hypersensibilité à la lumière, au bruit, et au contact physique, dépersonnalisation, déréalisation, phénomènes hallucinatoires, convulsions.

Les symptômes du sevrage peuvent se manifester dans les jours qui suivent l'arrêt du traitement. Pour les benzodiazépines à durée d'action brève, et surtout si elles sont données à doses élevées, les symptômes peuvent même se manifester dans l'intervalle qui sépare deux prises.

Lors de l'utilisation de benzodiazépines à longue durée d'action, il est important d'informer le patient que le passage à une benzodiazépine de courte durée d'action peut entraîner l'apparition de symptômes de sevrage.

L'association de plusieurs benzodiazépines risque, quelle qu'en soit l'indication anxiolytique ou hypnotique, d'accroître le risque de pharmacodépendance.

Des cas d'abus ont également été rapportés.

Phénomène de rebond/sevrage

Ce syndrome transitoire peut se manifester à l'arrêt du traitement par la réapparition, sous une forme accentuée, des symptômes d'anxiété et d'insomnie qui avaient motivés le traitement par les benzodiazépines et apparentés. Il peut s'accompagner d'autres réactions, dont des modifications de l'humeur, une anxiété ou des troubles du sommeil et une nervosité. Comme le risque de phénomènes de rebond/sevrage est plus élevé après l'arrêt brutal du traitement, il est recommandé de diminuer progressivement la posologie

Amnésie et altérations des fonctions psychomotrices

Réactions psychiatriques et paradoxales

Chez certains sujets, les benzodiazépines et produits apparentés peuvent entraîner un syndrome associant à des degrés divers une altération de l'état de conscience et des troubles du comportement et de la mémoire.

Peuvent être observés :

aggravation de l'insomnie, cauchemars, agitation, nervosité,

idées délirantes, hallucinations, état confuso-onirique, symptômes de type psychotique,

désinhibition avec impulsivité,

euphorie, irritabilité,

amnésie antérograde,

suggestibilité.

Ce syndrome peut s'accompagner de troubles potentiellement dangereux pour le patient ou pour autrui, à type de :

comportement inapproprié pour le patient,

comportement auto- ou hétéro-agressif, notamment si l'entourage tente d'entraver l'activité du patient,

accès de colères ;

conduites automatiques avec amnésie post-événementielle.

Ces manifestations imposent l'arrêt du traitement. Ces réactions sont plus susceptibles de survenir chez les enfants et les sujets âgés.

Risque d'accumulation

Les benzodiazépines et apparentés (comme tous les médicaments) persistent dans l'organisme pour une période de l'ordre de 5 demi-vies .

Chez des personnes âgées ou souffrant d'insuffisance rénale ou hépatique, la demi-vie peut s'allonger considérablement. Lors de prises répétées, le médicament ou ses métabolites atteignent le plateau d'équilibre beaucoup plus tard et à un niveau beaucoup plus élevé. Ce n'est qu'après l'obtention d'un plateau d'équilibre qu'il est possible d'évaluer à la fois l'efficacité et la sécurité du médicament.

Une adaptation posologique peut être nécessaire . Le patient doit être surveillé régulièrement en début de traitement afin de diminuer la posologie et/ou la fréquence d'administration et de prévenir la survenue d'un surdosage lié à l'accumulation.

Sujet âgé

Les benzodiazépines et produits apparentés doivent être utilisés avec prudence chez le sujet âgé, en raison du risque de sédation et/ou d'effet myorelaxant qui peuvent favoriser les chutes, avec des conséquences souvent graves dans cette population.

Risque lié à l'utilisation concomitante d'opioïdes

L'utilisation concomitante de BROMAZEPAM ARROW 6 mg, comprimé quadrisécable et d'opioïdes peut entrainer une sédation, une dépression respiratoire, un coma et un décès. En raison de ces risques, la prescription concomitante d'opioïdes et de médicaments sédatifs, tels que les benzodiazépines ou d'autres médicaments apparentés, comme BROMAZEPAM ARROW 6 mg, comprimé quadrisécable, doit être réservée aux patients pour lesquels aucune alternative thérapeutique n'est envisageable.

S'il est décidé de prescrire BROMAZEPAM ARROW 6 mg, comprimé quadrisécable, concomitamment avec des opioïdes, la dose efficace la plus faible doit être prescrite et la durée de traitement doit être aussi courte que possible .

Les signes et symptômes de dépression respiratoire et de sédation doivent être étroitement surveillés chez ces patients.

À cet égard, il est fortement recommandé d'informer les patients et leurs soignants afin qu'ils soient avertis de ces symptômes .

Utilisation concomitante d'alcool / de dépresseurs du SNC

L'utilisation concomitante de bromazépam et d'alcool et/ou de dépresseurs du SNC doit être évitée. Cette utilisation concomitante peut majorer les effets cliniques du bromazépam, y compris une sédation sévère et une dépression respiratoire et/ou cardiovasculaire cliniquement pertinente .

Précautions d'emploi

La plus grande prudence est recommandée en cas d'antécédents d'alcoolisme ou d'autres dépendances, médicamenteuses ou non .

Chez le sujet présentant un épisode dépressif majeur

Les benzodiazépines et apparentés ne doivent pas être utilisés seuls pour traiter la dépression ou l'anxiété associée à la dépression. Cette dernière peut évoluer pour son propre compte avec persistance ou majoration du risque suicidaire. Le bromazépam doit donc être utilisé avec prudence et la durée de traitement doit être limitée chez les patients ayant des signes et symptômes d'un trouble dépressif ou des tendances suicidaires.

Les benzodiazépines ne sont pas recommandées pour le traitement de première intention des maladies psychotiques.

Durée du traitement

La durée du traitement doit être aussi courte que possible et ne devrait pas excéder 8 à 12 semaines, y compris la phase de réduction de posologie. En cas de nécessité de prolonger le traitement au-delà de cette durée, l'état du patient doit être réévalué. Il est utile d'informer le patient lors de l'initiation du traitement que celui-ci sera d'une durée limitée.

Modalités d'arrêt progressif du traitement

Elles doivent être énoncées au patient de façon précise.

Outre la nécessité de décroissance progressive des doses, les patients devront être avertis de la possibilité d'un phénomène de rebond, afin de minimiser l'anxiété qui pourrait découler des symptômes liés à cette interruption, même progressive.

Le patient doit être prévenu du caractère éventuellement inconfortable de cette phase.

Population pédiatrique

Plus encore que chez l'adulte, le rapport bénéfice/risque sera scrupuleusement évalué et la durée du traitement aussi brève que possible. Aucune étude clinique n'a été conduite chez l'enfant avec le bromazépam.

Sujet âgé, insuffisant rénal, insuffisant hépatique

Le risque d'accumulation conduit à réduire la posologie, de moitié par exemple . Les benzodiazépines sont contre-indiquées chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (risque de survenue d'encéphalopathie).

Insuffisant respiratoire

Chez l'insuffisant respiratoire, il convient de prendre en compte l'effet dépresseur des benzodiazépines et apparentés (d'autant que l'anxiété et l'agitation peuvent constituer des signes d'appel d'une décompensation de la fonction respiratoire qui justifie le passage en unité de soins intensifs). Il est recommandé de réduire la dose.

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.