Résumé des caractéristiques du médicament - CASPOFUNGINE

Traitement de la candidose invasive chez les patients adultes ou pédiatriques.

Traitement de l'aspergillose invasive chez les patients adultes ou pédiatriques réfractaires ou intolérants à l'amphotéricine B, à des formulations lipidiques d'amphotéricine B et/ou à l'itraconazole.

L'état réfractaire est défini par la progression de l'infection ou par l'absence d'amélioration après un minimum de 7 jours d'un traitement antifongique efficace aux doses thérapeutiques.

Traitement empirique des infections fongiques présumées (notamment à Candida ou Aspergillus) chez les patients adultes ou pédiatriques neutropéniques fébriles.

L'acétate de caspofungine est un lipopeptide semi-synthétique (échinocandine) synthétisé à parti d'un produit de fermentation de Glarea lozoyensis. L'acétate de caspofungine inhibe la synthèse du bêta (1,3)-D-glucane, un constituant essentiel de la paroi cellulaire de nombreux champignons filamenteux et levures. Le bêta (1,3)-D-glucane n'est pas présent dans les cellules de mammifères.

L'activité fongicide de la caspofungine a été démontrée sur les levures Candida. Des études in vitro et in vivo démontrent que l'exposition d'Aspergillus à la caspofungine entraîne une lyse et la mort des extrémités des filaments mycéliens et des sites où se produisent la croissance et la division des cellules.

Effets pharmacodynamiques

La caspofungine a une activité in vitro sur les espèces d'Aspergillus (Aspergillus fumigatus [N = 75], Aspergillus flavus [N = 111], Aspergillus niger [N = 31], Aspergillus nidulans [N = 8], Aspergillus terreus [N = 52], et Aspergillus candidus [N = 3]). La caspofungine possède également une activité in vitro sur les espèces de Candida (Candida albicans [N = 1 032], Candida dubliniensis [N = 100], Candida glabrata [N = 151], Candida guilliermondii [N = 67], Candida kefyr [N = 62], Candida krusei [N = 147], Candida lipolytica [N = 20], Candida lusitaniae [N = 80], Candida parapsilosis [N = 215], Candida rugosa [N = 1] et Candida tropicalis [N = 258]), y compris sur les isolats ayant acquis des mutations de transport de résistance multiples et ceux ayant une résistance acquise ou intrinsèque au fluconazole, à l'amphotéricine B et au 5-flucytosine. Un test de sensibilité a été réalisé selon une modification de la méthode M38-A2 (pour Aspergillus spp) et de la méthode M27-A3 (pour Candida spp) mises au point par le « Clinical and Laboratory Standards Institute » (CLSI, connu précédemment sous le nom de « National Committee for Clinical Laboratory Standards » [NCCLS]).

Les techniques standardisées pour le test de sensibilité ont été établies par l'EUCAST pour des levures. Les valeurs critiques de sensibilité de l'EUCAST n'ont pas encore été établies pour la caspofungine en raison de la variation significative entre laboratoires des intervalles de CMI pour la caspofungine. En guise de valeurs critiques de sensibilité, des isolats de Candida sensibles à l'anidulafungine ainsi qu'à la micafungine devraient être considérés comme sensibles à la caspofungine. De même, des isolats intermédiaires de C. parapsilosis pour l'anidulafungine et la micafungine peuvent être considérés comme intermédiaires pour la caspofungine.

Mécanismes de résistance

Des isolats de Candida avec une sensibilité réduite à la caspofungine ont été identifiés chez un petit nombre de patients au cours du traitement [des CMI pour la caspofungine > 2 mg/l (augmentations des CMI de 4 à 30 fois) ont été rapportées en utilisant les techniques standardisées de détermination des CMI approuvées par le CLSI]. Le mécanisme de résistance identifié correspond à des mutations des gènes FKS1/FKS2 (pour C. glabrata). Ces cas ont été associés à des résultats cliniques médiocres.

Le développement de résistance in vitro à la caspofungine par les espèces d'Aspergillus a été identifié. Au cours de l'expérience clinique limitée, une résistance à la caspofungine chez des patients avec une aspergillose invasive a été observée. Le mécanisme de résistance n'a pas encore été établi. L'incidence de la résistance à la caspofungine par divers isolats cliniques de Candida et d'Aspergillus est rare. La résistance à la caspofungine de Candida a été observée mais l'incidence peut varier selon l'espèce ou la région.

Distribution

La caspofungine est fortement liée à l'albumine. La fraction non liée de Caspofungine dans le plasma varie de 3,5 % chez les volontaires sains à 7,6 % chez les patients atteints de candidose invasive. La distribution joue un rôle prédominant dans la pharmacocinétique plasmatique de la Caspofungine et est l'étape contrôlant à la fois les phases alpha et bêta de distribution. La distribution dans les tissus atteint un pic 1,5 à 2 jours après administration lorsque 92 % de la dose a été distribuée dans les tissus. Il est probable que seule une petite fraction de la Caspofungine fixée dans les tissus retourne ultérieurement dans le plasma sous forme de composant apparenté. Par conséquent, l'élimination se produit en l'absence d'équilibre de distribution, et une estimation correcte du volume de distribution de la caspofungine est actuellement impossible à obtenir.

Biotransformation

La Caspofungine subit une dégradation spontanée en un composé cyclique ouvert. Elle est métabolisée ensuite par hydrolyse peptidique et N-acétylation. Deux produits intermédiaires, formés pendant la dégradation de la Caspofungine en ce composé cyclique ouvert, forment des liaisons covalentes qui se fixent faiblement de façon irréversible aux protéines plasmatiques.

Les études in vitro montrent que la Caspofungine n'est pas un inhibiteur des enzymes 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 ou 3A4 du cytochrome P450. Dans les études cliniques, la Caspofungine n'a pas induit ou inhibé le métabolisme du CYP3A4 vis-à-vis d'autres médicaments. La Caspofungine n'est pas un substrat pour la glycoprotéine P et ne représente qu'un substrat médiocre pour les enzymes du cytochrome P450.

Elimination

L'élimination de la Caspofungine du plasma est lente, sa clairance est de 10 à 12 mL/min. Après perfusion intraveineuse unique d'une durée d'une heure, la concentration plasmatique de Caspofungine diminue en plusieurs phases. Une brève phase alpha intervient immédiatement après la perfusion, suivie d'une phase bêta dont la demi-vie varie de 9 à 11 heures. Une phase gamma supplémentaire survient également et sa demi-vie est de 45 heures. C'est le phénomène de distribution, plus que les phénomènes d'excrétion ou de biotransformation, qui est le mécanisme essentiel influençant la clairance plasmatique.

Approximativement 75 % d'une dose marquée par un isotope radioactif était retrouvée dans les 27 jours après administration : 41 % dans les urines et 34 % dans les fèces. L'excrétion et la biotransformation de la caspofungine sont faibles durant les 30 premières heures qui suivent l'administration. L'excrétion est lente et la demi-vie terminale de la radioactivité a été de 12 à 15 jours. Une faible quantité de caspofungine est excrétée sous forme inchangée dans les urines (environ 1,4 % de la dose).

La caspofungine présente une pharmacocinétique modérément non linéaire avec une accumulation accrue lorsque la dose augmente et une dose-dépendance temporelle pour atteindre un état d'équilibre lors de l'administration de doses multiples.

Populations particulières

Une augmentation de l'exposition à la caspofungine a été observée chez les patients adultes atteints d'insuffisance rénale et d'insuffisance hépatique légère, chez les sujets de sexe féminin et chez les sujets âgés. Généralement, l'augmentation a été modeste et insuffisante pour nécessiter un ajustement de la posologie. Chez les patients adultes souffrant d'insuffisance hépatique modérée ou ayant un poids plus important, un ajustement de la posologie peut être nécessaire (voir ci-dessous).

Poids : Chez des patients adultes atteints de candidose, on a observé que le poids a une influence sur les données pharmacocinétiques de la caspofungine. Les concentrations plasmatiques diminuent lorsque le poids augmente. On estime que l'exposition moyenne chez un patient adulte pesant 80 kg soit environ 23 % inférieure à celle d'un patient adulte pesant 60 kg .

Insuffisance hépatique: Chez des patients adultes ayant une insuffisance hépatique légère et modérée, les ASC ont été augmentées d'environ 20 % et 75 %, respectivement. On ne dispose d'aucune expérience clinique chez les patients adultes présentant une insuffisance hépatique grave ni chez les patients pédiatriques quel que soit le degré d'insuffisance hépatique. Dans une étude à doses multiples, une réduction de la dose quotidienne à 35 mg chez les patients adultes souffrant d'insuffisance hépatique modérée a permis d'obtenir une ASC similaire à celle observée chez des sujets adultes dont la fonction hépatique est normale et qui reçoivent le traitement standard .

Insuffisance rénale: Dans une étude clinique menée chez des volontaires adultes atteints d'insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine 50 à 80 mL/min), la pharmacocinétique de la caspofungine à dose unique de 70 mg a été similaire à celle des sujets témoins. Lors d'insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine 31 à 49 mL/min), avancée (clairance de la créatinine 5 à 30 mL/min), ou terminale (clairance de la créatinine < 10 mL/min et sous dialyse), les concentrations plasmatiques de caspofungine après une dose unique étaient modérément augmentées (fourchette : 30 à 49 % pour l'ASC). Cependant, chez les patients adultes atteints de candidose invasive, de candidose œsophagienne ou d'aspergillose invasive recevant des doses quotidiennes multiples de 50 mg de caspofungine, une insuffisance rénale légère à avancée n'a pas entraîné d'effet significatif sur les concentrations de caspofungine. Aucun ajustement posologique n'est donc nécessaire chez les patients souffrant d'insuffisance rénale. La caspofungine n'est pas dialysable, aussi une dose supplémentaire n'est pas nécessaire à la suite d'une hémodialyse.

Sexe : Les concentrations plasmatiques de caspofungine étaient en moyenne 17 à 38 % plus élevées chez la femme que chez l'homme.

Personnes âgées : Une augmentation modeste de l'ASC (28 %) et de la C_24h (32 %) a été observée chez les sujets masculins âgés comparés à des sujets masculins jeunes. Chez les patients traités de manière empirique ou qui présentaient une candidose invasive, un même effet modeste de l'âge a été constaté chez les patients plus âgés par rapport aux plus jeunes.

Origine ethnique : Les données pharmacocinétiques des patients indiquent que l'on n'a observé aucune différence cliniquement significative sur la pharmacocinétique de la caspofungine chez les patients d'origine caucasienne ou noire ou chez les sujets hispaniques et métis.

Population pédiatrique

Chez les adolescents (âgés de 12 à 17 ans) ayant reçu 50 mg/m² par jour de caspofungine (avec un maximum de 70 mg par jour), l'ASC_{0-24 h} des concentrations plasmatiques de caspofungine a été généralement comparable à celle des adultes traités par 50 mg par jour de caspofungine. Tous les adolescents ont reçu des doses supérieures à 50 mg par jour et 6 des 8 adolescents ont reçu, en fait, la dose maximale de 70 mg/jour. Les concentrations plasmatiques de caspofungine chez ces adolescents étaient plus faibles que celles des adultes traités par 70 mg par jour, dose la plus souvent administrée aux adolescents.

Chez les enfants (âgés de 2 à 11 ans) ayant reçu 50 mg/m² par jour de caspofungine (avec un maximum de 70 mg par jour), l'ASC_{0-24 h} des concentrations plasmatiques de caspofungine après des doses multiples a été comparable à celle des adultes traités par 50 mg par jour de caspofungine.

Chez les jeunes enfants (âgés de 12 à 23 mois) ayant reçu 50 mg/m² par jour de caspofungine (avec un maximum de 70 mg par jour), l'ASC_{0-24 h} des concentrations plasmatiques de la caspofungine après des doses multiples a été comparable à celle des adultes traités par 50 mg par jour de caspofungine et à celle des enfants plus âgés (de 2 à 11 ans) ayant reçu la dose de 50 mg/m² par jour.

Les données pharmacocinétiques, d'efficacité et de sécurité disponibles sont globalement limitées chez les patients de 3 à 10 mois. Les données pharmacocinétiques chez un enfant de 10 mois ayant reçu la dose de 50 mg/m² par jour indiquaient une l'ASC_{0-24 h} se situant dans le même intervalle que chez les enfants plus âgés et les adultes ayant reçu respectivement la dose de 50 mg/m² et la dose de 50 mg, tandis que chez un enfant de 6 mois ayant reçu la dose de 50 mg/m², l'ASC_{0-24 h} était légèrement plus élevée.

Chez les nouveau-nés et les nourrissons (âgés de moins de 3 mois) ayant reçu 25 mg/m² par jour de caspofungine (correspondant à une dose quotidienne moyenne de 2,1 mg/kg), les concentrations plasmatiques de caspofungine au pic (C_1h) et au creux (C_{24 h}), après des doses multiples, ont été comparables à celles des adultes traités par 50 mg par jour de caspofungine. Chez le nouveau-né et le nourrisson, à J1, la C_1h a été comparable et la C_{24 h} a été légèrement supérieure (36%) à celles des adultes. Cependant, une variabilité a été observée à la fois pour la C_1h (moyenne géométrique à J4 : 11,73 μg/mL, intervalle : 2,63 à 22,05 μg/mL) et la C_{24 h} (moyenne géométrique à J4 : 3,55 μg/mL, intervalle : 0,13 à 7,17 μg/mL). Les mesures de l'ASC_{0-24 h} n'ont pas été effectuées dans cette étude en raison du faible échantillonnage plasmatique. Il est à noter que l'efficacité et la sécurité de la Caspofungine n'ont pas été étudiées de manière suffisante dans les essais cliniques prospectifs réalisés chez les nouveau-nés et les nourrissons de moins de 3 mois.

Des réactions d'hypersensibilité (anaphylaxie et effets indésirables potentiellement induits par l'histamine) ont été rapportés .

Des cas d'œdème pulmonaire, de syndrome de détresse respiratoire de l'adulte (SDRA) et des images radiographiques d'infiltrats ont été également signalés chez des patients atteints d'aspergillose invasive.

Adultes

Dans les études cliniques, 1 865 sujets adultes ont reçu des doses uniques ou multiples de caspofungine : 564 patients neutropéniques fébriles (étude sur le traitement empirique), 382 patients atteints de candidose invasive, 228 patients atteints d'aspergillose invasive, 297 patients présentant des infections à Candida localisées et 394 sujets inclus dans des études de phase I. Dans l'étude sur le traitement empirique, les patients avaient reçu une chimiothérapie pour une pathologie maligne ou avaient subi une transplantation de cellules souches hématopoïétiques (dont 39 transplantations allogéniques). Dans les études incluant des patients ayant des infections documentées à Candida, la majorité des patients ayant des infections à Candida invasives présentait des pathologies sous-jacentes graves (par exemple : hémopathie ou autre pathologie maligne, intervention chirurgicale lourde récente, infection par le VIH) nécessitant de nombreux traitements concomitants. Les patients inclus dans l'étude non comparative Aspergillus présentaient souvent des pathologies prédisposantes graves (par exemple : greffes de moelle osseuse ou de cellules souches périphériques, hémopathie maligne, tumeurs solides ou transplantations d'organe) nécessitant de nombreux médicaments concomitants.

La phlébite au site d'injection a été un effet indésirable local fréquemment signalé dans toutes les populations de patients.

Les autres réactions locales ont été notamment érythème, douleur/sensibilité, démangeaisons, suppuration et sensation de brûlure.

Chez l'ensemble des adultes traités par la caspofungine (1 780 au total), les anomalies cliniques et biologiques signalées étaient habituellement légères et ont rarement conduit à l'arrêt du traitement.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés lors des études cliniques et/ou dans le cadre de la pharmacovigilance :

Liste des effets indésirables présentée sous forme de tableau

La caspofungine a également été évaluée à la dose de 150 mg par jour (pendant une période allant jusqu'à 51 jours) chez 100 patients adultes . L'étude a comparé la caspofungine à la dose de 50 mg par jour (après une dose de charge de 70 mg au jour 1) versus 150 mg par jour dans le traitement de la candidose invasive.

Dans ce groupe de patients, la sécurité de la caspofungine à cette dose plus élevée a été généralement similaire à celle des patients recevant la caspofungine à la dose de 50 mg par jour. La proportion de patients ayant présenté un effet indésirable grave ou un effet indésirable entraînant l'arrêt de la caspofungine a été comparable dans les 2 groupes de traitement.

Population pédiatrique

Les données provenant de 5 études cliniques portant sur 171 patients pédiatriques suggèrent que l'incidence globale d'effets indésirables (26,3 % ; IC 95 % : -19,9 ; 33,6) n'est pas plus mauvaise que celle des adultes traités par la caspofungine (43,1 % ; IC 95 % : -40,0 ; 46,2). Cependant, les patients pédiatriques ont probablement un profil d'effets indésirables différent de celui des patients adultes. Les effets indésirables cliniques liés au médicament les plus fréquemment rapportés chez les patients pédiatriques traités par la caspofungine ont été : de la fièvre (11,7 %), des éruptions cutanées (4,7 %) et des céphalées (2,9 %).

Les effets indésirables suivants ont été rapportés.

Liste des effets indésirables présentée sous forme de tableau

Grossesse

Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation de la caspofungine chez la femme enceinte. La caspofungine ne doit donc pas être utilisée pendant la grossesse sauf en cas de nécessité manifeste. Les études chez l'animal ont montré une toxicité du développement . Dans les études chez l'animal, il a été montré que la caspofungine franchit la barrière placentaire.

Allaitement

On ne sait pas si la caspofungine est excrétée dans le lait maternel. Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l'animal ont montré l'excrétion de la caspofungine dans le lait. En conséquence, les femmes traitées par la caspofungine ne doivent pas allaiter.

Fertilité

Aucun effet de la caspofungine sur la fertilité n'a été mis en évidence au cours des études menées chez les rats mâles et femelles . Il n'existe pas de donnée clinique évaluant son impact sur la fertilité.

Il a été rapporté que des doses allant jusqu'à 400 mg de caspofungine en un jour ont été administrées accidentellement. Ces situations n'ont pas entraîné d'effets indésirables importants cliniquement. La caspofungine n'est pas éliminée par dialyse.

Des études in vitro ont montré que la caspofungine n'inhibe aucune enzyme du système du cytochrome P450 (CYP). Dans les études cliniques, la caspofungine n'a pas induit le métabolisme d'autres substances via le CYP3A4. La caspofungine n'est pas un substrat de la glycoprotéine P et ne constitue qu'un substrat médiocre des enzymes du cytochrome P450. Cependant, dans les études pharmacologiques et cliniques (voir ci-dessous), il a pu être démontré que la caspofungine interfère avec d'autres médicaments.

Dans deux études cliniques réalisées chez des sujets adultes sains, la ciclosporine A (à la dose unique de 4 mg/kg ou administrée en deux doses de 3 mg/kg séparées par un intervalle de 12 heures) a entraîné une augmentation de l'ASC de la caspofungine d'environ 35 %. Ces augmentations de l'ASC sont probablement dues à une réduction de l'absorption hépatique de la caspofungine. La caspofungine n'a pas augmenté les concentrations plasmatiques de ciclosporine. Des élévations transitoires des transaminases (ALAT et ASAT) restant inférieures ou égales à 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ont été observées lors de l'administration concomitante de caspofungine et de ciclosporine. Ces élévations se sont normalisées à l'arrêt des médicaments. Dans une étude rétrospective évaluant 40 patients traités par la caspofungine (après sa commercialisation) et par la ciclosporine de 1 à 290 jours (médiane 17,5 jours), aucun effet indésirable hépatique grave n'a été constaté . Une surveillance étroite des enzymes hépatiques doit être envisagée en cas de co-administration des deux médicaments.

La caspofungine a réduit la concentration minimale du tacrolimus de 26 % chez l'adulte volontaire sain. Pour les patients recevant les deux traitements, une surveillance standard des concentrations sanguines du tacrolimus et des ajustements posologiques adaptés du tacrolimus sont requis.

Des essais cliniques réalisés chez l'adulte volontaire sain montrent que l'itraconazole, l'amphotéricine B, le mycophénolate, le nelfinavir ou le tacrolimus ne modifient pas de façon cliniquement significative la pharmacocinétique de la caspofungine. La caspofungine n'a pas eu d'effet sur la pharmacocinétique de l'amphotéricine B, de l'itraconazole, de la rifampicine ou du mycophénolate de mofétil. Bien que les données de sécurité soient limitées, il semble qu'aucune précaution particulière ne soit nécessaire en cas de co-administration de l'amphotéricine B, de l'itraconazole, du nelfinavir ou du mycophénolate de mofétil avec la caspofungine.

La rifampicine a provoqué une augmentation de 60 % de l'ASC de la caspofungine ainsi qu'une augmentation de 170 % de la concentration minimale de la caspofungine lors du premier jour d'une co-administration simultanée des deux médicaments chez des adultes volontaires sains. Les concentrations minimales de caspofungine ont diminué graduellement lors de l'administration répétée. Après deux semaines d'administration, la rifampicine a eu un effet limité sur l'ASC de la caspofungine, mais les concentrations minimales étaient de 30 % inférieures à celles des patients adultes ayant reçu la caspofungine seule. Le mécanisme probable de l'interaction pourrait être imputé à une inhibition initiale suivie d'une induction ultérieure du transport de protéines. Il faut s'attendre à des effets similaires avec d'autres médicaments inducteurs des enzymes métaboliques. Des données limitées provenant d'études de pharmacocinétique de population indiquent que l'utilisation concomitante de la caspofungine avec les substances inductrices telles qu'éfavirenz, névirapine, rifampicine, dexaméthasone, phénytoïne, ou carbamazépine, peut entraîner une diminution de l'ASC de la caspofungine. En cas de co-administration avec des inducteurs d'enzymes métaboliques chez l'adulte, une augmentation de la dose quotidienne à 70 mg de caspofungine doit être envisagée, après la dose de charge de 70 mg .

Toutes les études d'interactions médicamenteuses chez l'adulte décrites ci-dessus ont été réalisées avec une posologie quotidienne de 50 ou 70 mg de caspofungine. L'interaction de la caspofungine à des doses plus élevées avec d'autres médicaments n'a pas été formellement étudiée.

Chez les patients pédiatriques, les résultats des analyses de régression des données pharmacocinétiques suggèrent que la co-administration de dexaméthasone et de caspofungine peut réduire de façon cliniquement significative les concentrations minimales de caspofungine. Cette constatation peut laisser penser qu'avec les inducteurs des enzymes métaboliques, des réductions similaires à celles observées chez l'adulte seront obtenues chez les patients pédiatriques. Chez des patients pédiatriques (de 12 mois à 17 ans), lorsque la caspofungine est co-administrée avec des inducteurs du métabolisme, tels que la rifampicine, l'éfavirenz, la névirapine, la phénytoïne, la dexaméthasone ou la carbamazépine, une dose quotidienne de 70 mg/m² de caspofungine (sans dépasser 70 mg par jour) doit être envisagée.

Des réactions anaphylactiques ont été rapportées lors de l'administration de la caspofungine. Dans ce cas, la caspofungine doit être interrompue et un traitement approprié administré. Des effets indésirables potentiellement induits par l'histamine, incluant rash, œdème du visage, angio-œdème, prurit, sensation de chaleur, ou bronchospasme ont été signalés et peuvent nécessiter l'interruption du traitement et/ou l'administration d'un traitement approprié.

Des données limitées suggèrent que les levures non-Candida et les champignons non-Aspergillus rares ne sont pas sensibles à la caspofungine. L'efficacité de la caspofungine sur ces microorganismes fongiques n'a pas été établie.

L'utilisation concomitante de la caspofungine et de ciclosporine a été évaluée chez des sujets adultes volontaires sains et chez des patients adultes. Certains volontaires sains adultes ayant reçu deux doses de 3 mg/kg de ciclosporine avec la caspofungine ont présenté des élévations transitoires de l'alanine amino-transférase (ALAT) et de l'aspartate amino-transférase (ASAT) inférieures ou égales à 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN). Ces anomalies se sont normalisées à l'arrêt du traitement. Dans une étude rétrospective évaluant 40 patients traités par la caspofungine (après sa commercialisation) et par la ciclosporine de 1 à 290 jours (médiane 17,5 jours), aucun effet indésirable hépatique grave n'a été constaté. Ces données suggèrent que la caspofungine peut être utilisée chez des patients recevant de la ciclosporine lorsque le bénéfice attendu est supérieur au risque potentiel. Une surveillance étroite des enzymes hépatiques doit être envisagée en cas de co-administration de caspofungine et de ciclosporine.

Chez les patients adultes ayant une insuffisance hépatique légère et modérée, l'ASC est augmentée d'environ 20 % et 75 %, respectivement. Une réduction de la dose quotidienne à 35 mg est recommandée chez l'adulte présentant une insuffisance hépatique modérée. On ne dispose d'aucune expérience clinique chez l'adulte présentant une insuffisance hépatique grave ou chez l'enfant quel que soit le degré d'insuffisance hépatique. Dans ce cas une exposition plus élevée qu'en cas d'insuffisance hépatique modérée est attendue : la caspofungine doit être utilisée avec prudence chez ces patients .

Des anomalies des tests de la fonction hépatique ont été observées chez des volontaires sains ainsi que chez des patients adultes et pédiatriques traités par la caspofungine. Des cas de dysfonctionnement hépatique, d'hépatite et d'insuffisance hépatique, cliniquement significatifs, ont été rapportés chez des patients adultes et pédiatriques ayant des affections graves sous-jacentes et ayant reçu plusieurs médicaments de façon concomitante avec la caspofungine ; il n'a pas été établi de relation de causalité avec la caspofungine. Les patients présentant des tests de la fonction hépatique anormaux au cours du traitement par la caspofungine doivent être surveillés pour détecter tout signe d'aggravation de la fonction hépatique et le rapport bénéfice/risque de la poursuite du traitement par la caspofungine doit être réévalué.