Résumé des caractéristiques du médicament - CAYSTON

Cayston est indiqué dans le traitement des infections pulmonaires chroniques dues à Pseudomonas aeruginosa chez les patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 ans et plus.Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

L'aztréonam montre une activité in vitro contre des agents pathogènes aérobies à Gram négatifs, incluant Pseudomonas aeruginosa. L'aztréonam se lie avec les protéines de liaison de la pénicilline des bactéries sensibles, ce qui entraîne une inhibition de la synthèse des parois cellulaires bactériennes, suivie d'une filamentation et d'une lyse cellulaire.

Mécanismes de résistance :La perte de sensibilité à l'aztréonam chez les patients atteints de mucoviscidose due à Pseudomonas aeruginosa survient soit par sélection de souches avec des mutations chromosomiques, soit, dans de rares cas, par acquisition de gènes portés par des plasmides/intégrines.Les mécanismes de résistance connus à l'aztréonam faisant intervenir la mutation des gènes chromosomiques sont les suivants : hyperexpression des bêtalactamases de classe C AmpC et régulation par augmentation de l'activité de la pompe à efflux MexAB-OprM. Le mécanisme de résistance connu à l'aztréonam faisant intervenir l'acquisition de gènes implique l'acquisition d'enzymes bêtalactamases à large spectre (ESBL) qui hydrolysent l'anneau à quatre éléments de l'aztréonam contenant l'azote.Les ESBL bêtalactamases des classes A, B et D peuvent avoir une activité contre l'aztréonam. Les bêtalactamases de classe A pour lesquelles une hydrolyse de l'aztréonam a été signalée sont notamment celles du type VEB (principalement en Asie du Sud-Est), du type PER (Turquie) et des types GES et IBC (France, Grèce et Afrique du Sud). De rares cas d'organismes avec métallobêtalactamases (MBL), de classe B, résistants à l'aztréonam, VIM-5 (Klebsiella pneumoniae et Pseudomonas aeruginosa - Turquie), VIM-6 (Pseudomonas putida - Singapour) et VIM-7 (Pseudomonas aeruginosa - États-Unis), ont été signalés ; il est toutefois possible que ces organismes aient exprimé des mécanismes de résistance multiples et qu'une MBL n'ait donc pas été responsable de la résistance observée à l'aztréonam. Dans de rares cas, des bêtalactamases de classe D ont été signalées dans des isolats cliniques de Pseudomonas aeruginosa, OXA-11 (Turquie) et OXA-45 (États-Unis), celles-ci hydrolysant l'aztréonam.

Microbiologie :Chaque expectoration de patient atteint de mucoviscidose peut contenir différents isolats de Pseudomonas aeruginosa et chaque isolat peut présenter un niveau différent de sensibilité in vitro à l'aztréonam. Les méthodes de test de sensibilité antimicrobienne in vitro utilisées dans les traitements par l'aztréonam par voie parentérale peuvent être utilisées pour contrôler la sensibilité de Pseudomonas aeruginosa isolé des patients atteints de mucoviscidose.Lors des études contrôlées de phase 3 versus placebo ayant évalué Cayston, les concentrations locales d'aztréonam étaient généralement supérieures aux valeurs de la CMI de l'aztréonam pour Pseudomonas aeruginosa quel que soit son niveau de sensibilité.Le traitement par 75 mg de Cayston trois fois par jour sur une période allant jusqu'à neuf cycles de 28 jours a conduit à des améliorations cliniques importantes des symptômes respiratoires, de la fonction pulmonaire et de la densité en UFC de Pseudomonas aeruginosa dans les expectorations ; aucune augmentation de la CMI50 de Pseudomonas aeruginosa (± 2 changements de dilution) n'a été observée, alors que la CMI90 a été, par intermittence, multipliée par 4 par rapport à la CMI initiale. Dans une étude de 24 semaines contrôlée évaluant Cayston versus un comparateur actif, aucune augmentation de la CMI50 de Pseudomonas aeruginosa (± 2 changements de dilution) n'a été observée, tandis que la CMI90 a été multipliée par 4 par rapport à la CMI initiale. À la fin de l'étude, il est observé une augmentation du pourcentage de patients chez lesquels la CMI de l'aztréonam vis-à-vis de Pseudomonas aeruginosa était supérieure à la concentration critique par voie parentérale (> 8 µg/ml) de 34 % au début de l'étude à 49 %, du pourcentage de patients chez lesquels Pseudomonas aeruginosa était résistant à au moins une bêtalactamine de 56 % au début de l'étude à 67 %, et du pourcentage de patients chez lesquels Pseudomonas aeruginosa était résistant à l'ensemble des six bêtalactamines testées de 13 % au début de l'étude à 18 %. Il existe un risque que les isolats de Pseudomonas aeruginosa développent une résistance à l'aztréonam ou à d'autres bêtalactamines chez les patients traités par Cayston. L'émergence d'une résistance de Pseudomonas aeruginosa à l'aztréonam administré par voie parentérale et à d'autres bêtalactamines peut avoir des conséquences sur le traitement des exacerbations pulmonaires aiguës par des antibiotiques systémiques. Cependant, des améliorations similaires de la fonction pulmonaire ont été observées après traitement par Cayston chez des patients avec des isolats de Pseudomonas aeruginosa sensibles ou résistants à l'aztréonam.Dans des études ayant évalué Cayston sur une période allant jusqu'à neuf cycles de 28 jours, il n'a été observé aucune augmentation cliniquement significative de l'isolement d'autres bactéries pathogènes respiratoires à Gram négatif apparues sous traitement (genre Burkholderia, Stenotrophomonas maltophilia et genre Alcaligenes). Au cours de la phase randomisée de 6 mois de l'étude GS-US-205-0110, l'isolement de SASM et de SARM apparus sous traitement a été plus fréquemment observé chez les patients traités par aztréonam que chez les patients traités par une solution de tobramycine pour nébulisation. La majorité des isolements apparus sous traitement étaient intermittents. L'isolement persistant de SASM apparu sous traitement (défini comme une absence à l'inclusion/au début de l'étude puis une présence au moins lors de trois visites consécutives ultérieures) est survenu chez 6 % des patients traités par aztréonam comparé à 3 % des patients traités par une solution de tobramycine pour nébulisation. L'isolement intermittent de SARM apparu sous traitement est survenu chez 7 % des patients traités par aztréonam comparé à 1 % des patients traités par une solution de tobramycine pour nébulisation et l'isolement persistant de SARM apparu sous traitement est survenu chez 3 % des patients traités par aztréonam comparé à aucun patient traité par une solution de tobramycine pour nébulisation. Dans la littérature, il est fait état d'une association entre l'isolement persistant de SARM et une pathologie plus sévère et une mortalité accrue. Au cours des études cliniques avec Cayston, l'isolement de SARM n'a pas entraîné d'aggravation de la fonction pulmonaire.

Absorption :Concentrations dans les expectorations :Il a été observé une variabilité considérable des concentrations d'aztréonam dans les expectorations de chaque patient. A partir des données cumulées des études de phase 3 contrôlées versus placebo, les concentrations moyennes dans les expectorations de 195 patients atteints de mucoviscidose 10 minutes après l'administration d'une dose unique de 75 mg d'aztréonam par inhalation à J0, J14 et J28, ont été respectivement de 726 µg/g, 711 µg/g et 715 µg/g, ce qui montre l'absence d'accumulation de l'aztréonam après des administrations répétées.Concentrations plasmatiques :Il a été observé une variabilité considérable des concentrations d'aztréonam dans le plasma de chaque patient.Une heure après l'administration d'une dose unique de 75 mg d'aztréonam par inhalation (soit à peu près au pic de concentration plasmatique), la concentration plasmatique moyenne chez les patients atteints de mucoviscidose était de 0,59 µg/ml. Les concentrations plasmatiques moyennes au pic à J0, J14 et J28 au cours d'un cycle de traitement par 75 mg d'aztréonam par inhalation 3 fois par jour ont été respectivement de 0,55 µg/ml, 0,67 µg/ml et 0,65 µg/ml, ce qui montre l'absence d'accumulation systémique de l'aztréonam après une administration 3 fois par jour. A titre de comparaison, la concentration sérique de l'aztréonam après administration d'aztréonam injectable (500 mg) est d'environ 54 µg/ml.Les concentrations plasmatiques d'aztréonam des patients pédiatriques âgés de 3 mois à < 6 ans sont comparables à celles observées chez les enfants âgés de > 6 ans, les adolescents et les adultes.

Distribution : Le taux d'aztréonam lié aux protéines plasmatiques est d'environ 77 % aux concentrations plasmatiques cliniquement pertinentes.

Métabolisme :L'aztréonam est faiblement métabolisé. Le principal métabolite (SQ26,992) est inactif et formé par l'ouverture du cycle bêtalactame due à l'hydrolyse. Des données d'élimination d'étude indiquent qu'environ 10 % de la dose est excrétée sous la forme de ce métabolite.

Élimination :La demi-vie d'élimination sérique de l'aztréonam est d'environ 2,1 heures pour l'administration par inhalation, ce qui est similaire aux valeurs rapportées pour l'aztréonam injectable. Environ 10 % de la dose totale d'aztréonam inhalée est excrétée dans les urines sous forme inchangée, contre 60 à 65 % suite à l'administration intraveineuse d'aztréonam injectable. L'aztréonam absorbé par voie systémique est éliminé à peu près pour moitié par sécrétion tubulaire active et pour moitié par filtration glomérulaire.

Propriétés pharmacocinétiques chez les populations particulières :Âge et sexe :Il n'a été relevé aucun effet cliniquement significatif de l'âge ou du sexe sur les propriétés pharmacocinétiques de l'aztréonam.Insuffisance rénale et hépatique : Aucune étude pharmacocinétique n'a été menée chez les insuffisants rénaux ou hépatiques.Propriétés pharmacocinétiques de l'aztréonam injectable :Les pics de concentration de l'aztréonam sont atteints 1 heure environ après l'administration IM. Après administration de doses uniques identiques par IM ou IV, les concentrations sériques à 1 heure (1,5 heure après le début de la perfusion IV) ont été comparables et les pentes d'élimination sont similaires. La demi-vie sérique de l'aztréonam a été de 1,7 heure en moyenne chez les sujets présentant une fonction rénale normale, quelles que soient la dose et la voie d'administration. Chez les sujets sains, 60-70 % d'une dose unique IM ou IV ont été retrouvés dans les urines dans un délai de 8 heures, l'excrétion urinaire étant pratiquement achevée au bout de 12 heures.Population pédiatrique :Les études contrôlées versus placebo de phase 2 et de phase 3 soumises dans le cadre de l'enregistrement ont permis de comparer les concentrations plasmatiques 1 heure après l'administration de Cayston, par âge (6 à 12 ans, 13 à 17 ans, et ≥ 18 ans). Les données de ces études ont révélé des différences minimes dans les concentrations plasmatiques moyennes d'aztréonam entre les groupes d'âge, chez les patients recevant Cayston 3 fois par jour.Les données groupées de concentration dans les expectorations provenant des études soumises dans le cadre de l'enregistrement de phase 2 et de phase 3 ont mis en évidence des données en faveur de concentrations moyennes inférieures dans les expectorations des patients âgés de 13 à 17 ans après administration d'une dose de Cayston 3 fois par jour. Cependant, toutes les valeurs de concentration moyenne dans les expectorations étaient associées à des écarts-types relativement importants.

Grossesse :Il n'existe pas de données sur l'utilisation d'aztréonam chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction .

La concentration systémique de l'aztréonam après administration inhalée de Cayston est faible par rapport à une dose standard d'aztréonam injectable (environ 1 % de la concentration atteinte avec une dose de 500 mg d'aztréonam injectable).

Cayston ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que l'état clinique de la femme ne justifie le traitement avec l'aztréonam.

Allaitement :L'aztréonam est excrété en très faible concentration dans le lait maternel après administration par voie injectable. La concentration systémique de l'aztréonam après administration inhalée de Cayston représente environ 1 % de la concentration atteinte avec une dose standard d'aztréonam injectable. Par conséquent et en raison de sa faible absorption orale, il est attendu que l'exposition à l'aztréonam du nourrisson allaité dont la mère est traitée par Cayston soit probablement extrêmement faible.

Cayston peut être utilisé pendant l'allaitement.

Fertilité :Les données non cliniques sur l'aztréonam injectable relatives à la fertilité ne montrent aucun effet indésirable.

Aucun effet indésirable spécifiquement associé au surdosage de Cayston n'a été identifié. La concentration plasmatique de l'aztréonam après administration de Cayston (75 mg) étant d'environ 0,6 µg/ml, tandis que la concentration sérique atteint 54 µg/ml après administration d'aztréonam injectable (500 mg), aucun problème de sécurité lié au surdosage de l'aztréonam n'est attendu.

L'administration concomitante de probénécide ou de furosémide et d'aztréonam entraîne des augmentations faibles des taux sériques d'aztréonam.

Les études pharmacocinétiques concernant les doses uniques n'ont pas indiqué d'interactions cinétiques importantes entre l'aztréonam et la gentamicine, la nafcilline sodique, la céfradine, la clindamycine ou le métronidazole.

Aucun effet antabuse n'a été noté lors d'ingestion d'alcool. Cependant, éviter la prise de boissons alcoolisées.

Associations nécessitant des précautions d'emploi

Acide valproïque, valpromide : risque de survenue de crises convulsives, par diminution des concentrations plasmatiques de l'acide valproïque ou du valpromide. Surveillance clinique, dosages plasmatiques et adaptation éventuelles de la posologie de l'acide valproïque ou du valpromide.

INTERACTIONS AVEC LES EXAMENS PARACLINIQUES

Eosinophilies transitoires.

Elévation des transaminases (SGOT - SGPT) et des Phosphatases Alcalines.

Problèmes particuliers du déséquilibre de l'INR

De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classes d'antibiotiques sont davantage impliquées : il s'agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.