Résumé des caractéristiques du médicament - CEFEPIME

Adultes et adolescents

Traitement des infections dues aux germes sensibles au céfépime :

pneumonie sévère

infections urinaires compliquées

infections intra-abdominales, incluant la péritonite; une association avec d'autres antibiotiques peut être recommandée si nécessaire, en tenant compte du profil de risque individuel du patient et des agents pathogènes attendus ou avérés

infections des voies biliaires (vésicule biliaire et voies biliaires)

épisode fébrile dont l'origine bactérienne est suspectée chez les patients atteints de neutropénie modérée (granulocytes neutrophiles ≤1000/mm³) ou sévère (granulocytes neutrophiles ≤ 500/mm³). Chez les patients à risque élevé d'infection sévère (par exemple, chez les patients ayant des antécédents récents de greffe de moelle osseuse, présentant une hypotension, une hémopathie maligne sous-jacente, ou une neutropénie sévère ou prolongée), une monothérapie peut être inappropriée.Chez ces patients, les données sont insuffisantes pour sous-tendre l'efficacité de céfépime en monothérapie. Un traitement associant le céfépime avec un antibiotique du groupe des aminosides ou des glycopeptides est recommandé, en tenant compte du profil de risque individuel du patient

le traitement des patients présentant une bactériémie associée ou suspectée être associée à l'une des infections énumérées ci-dessus.

Enfants

Traitement des infections dues auxgermessensibles au céfépime :

pneumonie sévère

infections urinaires compliquées

méningite bactérienne

épisode fébrile dont l'origine bactérienne est suspectée chez les patients atteints de neutropénie modérée (granulocytes neutrophiles ≤1000/mm³) ou sévère (granulocytes neutrophiles ≤ 500/mm³). Chez les patients à risque élevé d'infection sévère (par exemple, chez les patients ayant des antécédents récents de greffe de moelle osseuse, présentant une hypotension, une hémopathie maligne sous-jacente, ou une neutropénie sévère ou prolongée), une monothérapie peut être inappropriée. Chez ces patients, les données sont insuffisantes pour sous-tendre l'efficacité de céfépime en monothérapie. Si nécessaire, un traitement associant le céfépime avec un antibiotique du groupe des aminosides ou des glycopeptides est recommandé, en tenant compte du profil de risque individuel du patient.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

Le mécanisme d'action du céfépime repose sur le blocage de la synthèse de la paroi cellulaire des bactéries (durant la phase de croissance) par l'inhibition des protéines de liaison à la pénicilline (PLP), par exemple des transpeptidases. Il s'agit d'une action bactéricide.

Relation PK/PD

Le temps au-dessus de la CMI (fT > CMI) constitue la mesure pharmacocinétique-pharmacodynamique (PK/PD) qui correspond le mieux à l'activité in vivo du céfépime. La cible doit être sélectionnée de sorte qu'elle soit associée à une inactivation d'au moins 1 log. Une cible PK/PD de fT > CMI d'au moins 60-70 % (stase bactérienne) semble être requise pour la probabilité d'atteindre la cible PK/PD fixée (PTA) dans la plupart des analyses. En cas d'infections très sévères (chez des hôtes immunodéprimés), une cible PK/PD plus élevée, même de 100 %, pourrait être nécessaire.

Mécanisme de résistance :

Le céfépime possède une faible affinité pour les bêta-lactamases codées par les chromosomes et résiste fortement à l'hydrolysation par la plupart des bêta-lactamases.

La résistance des bactéries au céfépime est due à l'un ou plusieurs des mécanismes suivants :

affinité réduite des protéines de liaison à la pénicilline,

production de bêta-lactamases capables d'hydrolyser efficacement le céfépime (par ex., plusieurs bêta-lactamases à large spectre et bêta-lactamases chromosomiques),

imperméabilité de la membrane extérieure, ce qui restreint l'accès du céfépime aux protéines de liaison à la pénicilline des organismes à Gram négatif,

pompes d'efflux agissant sur les substances actives.

Il existe une résistance croisée partielle ou totale entre le céfépime et d'autres céphalosporines et pénicillines.

La sensibilité au céfépime est mesurée par une série de tests de dilution standardisée. Les concentrations minimales inhibitrices des germes sensibles et résistants suivants ont été déterminées :

Seuils de rupture de l'EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing — Comité européen des antibiogrammes) (2018-01-01)

1 Les seuils de rupture correspondent à un traitement avec des doses élevées, voir tableau des doses).

2 La sensibilité des staphylocoques aux céphalosporines est déduite de la sensibilité à la céfoxitine, sauf pour la céfixime, la céftazidime, la céftazidime-avibactam, le ceftibutène et le ceftolozane-tazobactam, qui n'ont pas de seuil de rupture et ne devraient pas être utilisés dans le traitement des infections à staphylocoques.

Certains S. aureus résistant à la méthicilline sont sensibles à la ceftaroline et au ceftobiprole.

Les isolats sensibles à la méthicilline peuvent être déclarés sensibles à la ceftaroline sans qu'aucun autre test ne soit effectué.

Les isolats sensibles à la méthicilline peuvent être déclarés sensibles au ceftobiprole sans qu'aucun autre test ne soit effectué.

3 La sensibilité des streptocoques des groupes A, B, C et G aux céphalosporines est déduite de leur sensibilité à la benzylpénicilline.

Sensibilité

La prévalence de la résistance acquise de certaines espèces peut varier géographiquement et dans le temps, et il est souhaitable d'obtenir de l'information locale sur la résistance, surtout lors du traitement d'infections graves. Il convient de demander au besoin l'avis d'un expert lorsque la prévalence locale de la résistance est telle que l'utilité de l'agent peut être, du moins dans certaines infections, mise en doute.

Le céfépime agit généralement contre les micro-organismes in vitro suivants (mise à jour : décembre 2012).

° Aucune donnée récente n'était disponible au moment de la publication de ce tableau. Dans la littérature spécialisée, les travaux standards et les recommandations thérapeutiques, on part du principe qu'il existe une sensibilité.

⁺ Le taux de résistance est de plus de 50 % dans au moins une région.

^% Les souches de bêta-lactamases à spectre étendu (BLSE) sont toujours résistantes.

³ En consultation externe, le taux de résistance est < 10 %.

Les concentrations plasmatiques moyennes de céfépime observées chez l'adulte de sexe masculin après perfusion en intraveineuse (IV) unique de 30 minutes d'une dose de 500 mg, 1 g et 2 g ou après injection intramusculaire (IM) unique de 30 minutes d'une dose de 500 mg, 1 g et 2 g sont résumées dans le tableau suivant :

Absorption

Après administration par voie intramusculaire (IM), l'absorption de céfépime est rapide et complète.

Distribution

Les concentrations de céfépime dans les tissus et les liquides biologiques chez l'adulte de sexe masculin sont décrites dans le tableau suivant.

Urines prélevées dans l'intervalle 0 - 4 h après administration.

La fixation aux protéines plasmatiques est de 16,4% et est indépendante de la concentration sérique en céfépime.

Biotransformation

Le céfépime est métabolisé en N-méthylpyrrolidine, qui est rapidement transformée en N-méthyl-pyrrolidin-N-oxyde. Quatre vingt cinq pourcent de la dose administrée est retrouvée sous forme inchangée dans les urines. De fortes concentrations de céfépime sous forme inchangée sont retrouvées dans les urines. Moins de 1% de la dose administrée est retrouvée dans les urines sous forme de N-méthylpyrrolidine, 6,8% sous forme de N-oxyde et 2,5% sous forme d'un épimère de céfépime.

Élimination

La demi-vie moyenne d'élimination de céfépime est de 2 heures et ne varie pas dans un intervalle de doses comprises entre 250 mg et 2 g. Il n'a pas été observé de phénomène d'accumulation chez les sujets ayant reçu une dose de 2 g par voie intraveineuse toutes les 8 heures sur une période de 9 jours. La clairance totale moyenne est de 120 ml/mn. La clairance rénale moyenne du céfépime est de 110 ml/mn, son élimination s'effectue pratiquement exclusivement par voie rénale, essentiellement par filtration glomérulaire.

Insuffisance rénale:

La demi-vie d'élimination est prolongée de façon significative chez les patients présentant des degrés variés d'insuffisance rénale, avec une corrélation linéaire entre la clairance individuelle et la clairance de la créatinine . La demi-vie moyenne d'élimination chez les patients dialysés atteints d'insuffisance rénale sévère est de 13 heures avec l'hémodialyse et de 19 heures avec la dialyse péritonéale ambulatoire continue.

Insuffisance hépatique:

La cinétique du céfépime n'est pas modifiée chez le sujet insuffisant hépatique recevant une dose unique de 1 g. Par conséquent, une adaptation de posologie n'est pas nécessaire.

Sujet âgé:

Les volontaires âgés d'au moins 65 ans ayant reçu une dose unique de 1 g par voie intraveineuse avaient une valeur d'aire sous la courbe plus élevée et des niveaux de clairance rénale plus bas que ceux des sujets plus jeunes. L'ajustement posologique est recommandé chez les personnes âgées atteintes d'insuffisance rénale .

Enfants:

La pharmacocinétique de doses uniques et de doses multiples de céfépime a été évaluée chez les patients âgés de 2.1 mois à 11,2 ans et ayant reçu 50 mg/kg de poids corporel par voie intraveineuse ou intramusculaire. Pour le traitement à doses multiples, cette dose a été administrée toutes les 8 ou 12 heures pendant au moins 48 heures.

Après une dose unique par voie intraveineuse, la clairance totale était de 3,3 ml/min/kg et le volume de distribution moyen était de 0,3 l/kg. Le temps de demi-vie moyen d'élimination était de 1,7h. La quantité moyenne de céfépime non métabolisée retrouvée dans les urines était de 60,4% de la dose administrée, et la clairance rénale était la principale voie d'élimination, soit en moyenne 2,0 ml/min/kg.

Les concentrations plasmatiques moyennes de céfépime à l'état d'équilibre étaient similaires à celles rapportées après la première dose, avec seulement une légère accumulation observée lors d'administrations répétées. D'autres paramètres pharmacocinétiques chez le nourrisson et l'enfant restaient inchangés entre la première dose et l'état d'équilibre, indépendamment de l'intervalle de dosage (toutes les 12 h ou 8 h). Il n'y avait également aucune différence dans les paramètres pharmacocinétiques entre les patients d'âges différents ou entre les patients masculins et féminins.

Les concentrations de céfépime dans le liquide céphalo-rachidien par rapport à celles présentes dans plasma sont présentées dans le tableau ci-dessous.

Concentrations moyennes (SD) dans le plasma (PL) et dans le liquide céphalorachidien (LCR) et ratios LCR/PL de céfépime chez les nourrissons et les enfants :

Les patients étaient âgés de 3,1 mois à 12,0 ans, avec une moyenne d'âge de 2,6 (3,0) ans.

Les patients présentant une infection présumée du système nerveux central ont été traités avec une dose de céfépime de 50 mg/kg de poids corporel administrée en perfusion intraveineuse de 5 à 20 minutes toutes les 8 heures.

Des échantillons de plasma et de liquide céphalorachidien ont été prélevés chez des patients sélectionnés sur les périodes d'échantillonnage indiquées par rapport à la fin de la perfusion et s'étalant sur 2 ou 3 jours de traitement à base de céfépime.

Le tableau ci-après présente tous les effets indésirables collectés à partir des études cliniques et des signalements d'effets indésirables après commercialisation. Les évènements indésirables sont listés par classe de système d'organes et selon la terminologie MedDRA (terme préférentiel) ainsi que par ordre de fréquence décroissante en utilisant la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 à ≤ 1/100), rare (≥ 1/10000 à ≤ 1/1000), très rare (≤ 1/10000), et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de sévérité décroissante.

^a Effets indésirables généralement jugés imputables à d'autres substances de la même classe.

Population pédiatrique

Le profil de sécurité du céfépime est le même chez les nouveau-nés et les enfants que chez les adultes. L'effet indésirable du céfépime le plus fréquemment rapporté lors des essais cliniques a été l'éruption cutanée.

CEFEPIME MYLAN est contre-indiqué chez les patients qui ont déjà présenté :

des réactions d'hypersensibilité aux autres antibiotiques du groupe des céphalosporines ou aux bêtalactamines (pénicillines, monobactames et carbapénèmes).

Grossesse

Les données cliniques concernant l'utilisation de céfépime chez la femme enceinte sont insuffisantes. Les données animales n'ont mis en évidence aucun effet nocif direct ou indirect de céfépime sur la reproduction .

Céfépime traverse la barrière placentaire. En raison de l'absence de données cliniques, Céfépime Dotopharma ne doit être utilisé qu'après une évaluation bénéfice-risque, en particulier dans les 3 premiers mois de grossesse.

En raison du passage de céfépime dans le lait maternel, Céfépime Dotopharma ne doit être utilisé pendant l'allaitement qu'après une évaluation rigoureuse du rapport bénéfice-risque, durant laquelle les effets potentiellement négatifs sur le nourrisson doivent être considérés. Toutefois, interrompre l'allaitement en cas de survenue de diarrhée, de candidose ou d'éruptions cutanées chez le nourrisson.

La possibilité de sensibilisation doit être prise en compte.

Il n'existe aucune donnée clinique sur les effets de céfépime sur la fertilité chez l'Homme. Les études de reproduction chez l'animal n'ont montré aucun effet de céfépime sur la fertilité.

Les bêtalactamines exposent au risque d'encéphalopathie (confusion, troubles de la conscience, épilepsie, ou mouvements anormaux) et, particulièrement, en cas de surdosage et/ou d'insuffisance rénale.

En cas de surdosage sévère, particulièrement chez des patients ayant une fonction rénale altérée, les taux sériques du céfépime peuvent être réduits par l'hémodialyse. La dialyse péritonéale n'est d'aucune efficacité.

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée. Un traitement concomitant avec des antibiotiques bactériostatiques peut interférer avec l'action des antibiotiques bêta-lactamines.

Problèmes particuliers du déséquilibre de l'INR :

De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classes d'antibiotiques sont davantage impliquées : il s'agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.

Encéphalopathie

Les bêtalactamines exposent au risque d'encéphalopathie (confusion, troubles de la conscience, épilepsie, ou mouvements anormaux) et, particulièrement, en cas de surdosage et/ou d'insuffisance rénale, notamment chez le sujet âgé.

Réactions d'hypersensibilité

La survenue de toute manifestation allergique impose l'arrêt du traitement.

Comme avec les autres bêtalactamines, des cas de réactions sévères d'hypersensibilité, occasionnellement fatals, ont été reportés.

La prescription des céphalosporines nécessite un interrogatoire préalable. L'allergie aux pénicillines étant croisée avec celle aux céphalosporines dans 5 à 10 % des cas :

L'utilisation des céphalosporines doit être extrêmement prudente chez les patients pénicillino-sensibles; une surveillance médicale stricte est nécessaire dès la première administration;

L'emploi des céphalosporines est à proscrire formellement chez les sujets ayant des antécédents d'allergie de type immédiat aux céphalosporines. En cas de doute, la présence du médecin auprès du patient est indispensable à la première administration, afin de traiter une éventuelle réaction anaphylactique.

CEFEPIME GERDA doit être administré avec précaution chez les patients ayant des antécédents d'asthme ou un terrain allergique.

Ces réactions peuvent nécessiter l'administration d'épinéphrine ou d'autre traitement de soutien.

Diarrhées à Clostridium difficile

Des cas de diarrhée associée à Clostridium difficile sont rapportés avec l'utilisation de nombreux antibiotiques, dont CEFEPIME GERDA. La sévérité de ces diarrhées peut aller jusqu'à une colite pseudomembraneuse mettant en jeu le pronostic vital. Il est important que ce diagnostic soit évoqué chez des patients qui présentent une diarrhée pendant ou après la prise d'un antibiotique, puisque des cas ont été observés jusqu'à 2 mois après l'arrêt du traitement.

Cet accident, rare avec les céphalosporines, impose l'arrêt immédiat du traitement et la mise en route d'une antibiothérapie spécifique appropriée. Dans ce cas, l'administration de produits favorisant la stase fécale doit absolument être évitée.

Insuffisance rénale

En cas d'insuffisance rénale, pour des clairances de créatinine inférieures ou égales à 50 ml/min, ou dans toute situation pouvant altérer la fonction rénale la posologie sera adaptée la posologie pour compenser la diminution du taux d'élimination du céfépime et pour éviter les répercussions cliniques dues à une élévation de la concentration plasmatique en antibiotique.

La posologie sera adaptée au stade d'insuffisance rénale, à la sévérité de l'infection et à la sensibilité du germe en cause .

Surinfection

Comme pour les autres antibiotiques, l'emploi de céfépime peut entraîner une croissance excessive des micro-organismes non sensibles. Il faudra prendre les mesures qui s'imposent en cas de surinfection au cours du traitement.

Sujets âgés

Sur les 6400 adultes inclus dans les essais cliniques, 35 % avaient plus de 65 ans et 16 % plus de 75 ans. La distribution du céfépime chez les personnes âgées (> 65 ans) a été étudiée. Chez les sujets aux fonctions rénales normales, aucune adaptation posologique n'est à envisager. Mais, la fonction rénale se dégradant avec l'âge, la posologie doit être adaptée à l'état de la fonction rénale du patient .

Il est prudent de surveiller la fonction rénale en cas d'association de céfépime avec des antibiotiques potentiellement néphrotoxiques (aminosides en particulier) ou avec des diurétiques puissants.

Interférences avec les examens biologiques

Une positivation du test de Coombs, sans mise en évidence d'hémolyse, a été décrite chez 18.7% des patients traités par céfépime deux fois par jour.

Une réaction faussement positive pouvant se produire lors de la recherche d'une glycosurie, les méthodes de dosage utilisant la glucose-oxydase doivent être de préférence utilisées.

Activité antibactérienne

Au regard du spectre limité d'activité antibactérienne, CEFEPIME GERDA n'est pas indiqué dans le traitement de certains types d'infection, à moins que le germe soit déjà identifié et connu pour être sensible au céfépime ou qu'il y ait une forte présomption pour que le germe probable soit sensible .