Résumé des caractéristiques du médicament - CHLORHYDRATE DE TRAMADOL

Traitement des douleurs modérées à sévères.

Le tramadol est un antalgique d'action centrale, doté de propriétés agonistes des opiacés. Il se compose de deux énantiomères : l'isomère (+) a une action essentiellement opiacée, son activité s'exerçant préférentiellement sur le récepteur µ, l'isomère (-) potentialise l'effet antalgique de l'isomère (+) et inhibe la capture de la noradrénaline et de la sérotonine, modifiant ainsi la transmission des impulsions algiques.

Le tramadol a également une activité antitussive. Aux doses recommandées, les effets du tramadol par voie orale sur les appareils respiratoire et cardiovasculaire semblent cliniquement insignifiants. La puissance du tramadol est estimée de 1/10 à 1/6 de celle de la morphine.

Population pédiatrique

Les effets d'une administration entérale ou parentérale de tramadol ont été étudiés dans des essais cliniques ayant inclus plus de 2000 patients dans la population pédiatrique, du nouveau-né à l'âge de 17 ans. Les indications étudiées au cours de ces essais comprenaient le traitement des douleurs post-chirurgicales (principalement abdominales), des douleurs d'extractions dentaires chirurgicales, ou suite à des fractures, des brûlures ou des traumatismes ainsi que d'autres situations douloureuses pouvant nécessiter un traitement analgésique pendant au moins 7 jours.

A des posologies allant jusqu'à 2 mg/kg en dose unique ou 8 mg/kg par jour en doses multiples (sans dépasser la dose maximale de 400 mg par jour), l'efficacité du tramadol a été jugée supérieure à celle du placebo, et supérieure ou égale à celle du paracétamol, de la nalbuphine, de la péthidine ou de la morphine à faible dose. Ces essais ont confirmé l'efficacité du tramadol. Le profil de tolérance du tramadol était similaire chez les patients adultes et les patients pédiatriques âgés de plus de 1 an .

Absorption

Plus de 90 % du tramadol est absorbé après une administration orale. La biodisponibilité absolue moyenne est d'environ 70 %, indépendamment de la prise de nourriture concomitante. La différence entre le tramadol disponible absorbé et non métabolisé est probablement due au faible effet de premier passage. L'effet de premier passage après administration orale est au maximum de 30 %.

Distribution

A la suite d'une administration par voie orale (100 mg de tramadol) sous forme liquide, les pics de concentrations plasmatiques (Cmax) après 1,2 heure sont de 309 ± 90 ng/mL, et à la suite d'une administration d'une dose similaire sous forme orale solide, les pics des concentrations plasmatiques (Cmax) après 2 heures sont de 280 ± 49 ng/mL

La tramadol a une forte affinité avec les tissus (V_d,ß = 203 ± 40 L). La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 20 %.

Le tramadol traverse la barrière hémato-encéphalique et la barrière placentaire. Une très faible quantité de tramadol et de son métabolite O-déméthylé se retrouve dans le lait maternel (0,1 % à 0,2 % respectivement de la dose maternelle administrée).

L'inhibition de l'un ou des deux types d'isoenzymes CYP3A4 et CYP2D6 impliquée dans la biotransformation du tramadol peut avoir un impact sur la concentration plasmatique en tramadol ou en ses métabolites actifs.

Biotransformation

Chez l'Homme, le tramadol est principalement métabolisé au niveau du foie par une N- et O-déméthylation et une conjugaison des produits de la O-déméthylation avec de l'acide glucuronique. Seul le O-desméthyltramadol est pharmacologiquement actif. Il existe des différences quantitatives interindividuelles considérables entre les autres métabolites. Jusqu'à maintenant, onze métabolites ont été retrouvés dans les urines. Les expérimentations animales ont montré que le O-desméthyltramadol est plus puissant que le tramadol d'un facteur 2-4. Sa demi-vie t_{1/2, ß} (6 volontaires sains) est de 7,9 heures (intervalle de 5,4 à 9,6 heures) et est du même ordre que celle du tramadol.

Élimination

Le tramadol et ses métabolites sont presque totalement excrétés par les reins. L'excrétion urinaire cumulée est de 90 % du total de la dose administrée. La demi-vie d'élimination t_1/2,ß est d'environ 6 heures, indépendamment du mode d'administration. Chez les patients de plus de 75 ans, elle peut être prolongée d'un facteur d'environ 1,4. En cas d'insuffisance des fonctions hépatique et rénale, la demi-vie peut être légèrement prolongée. Chez les patients souffrant d'une cirrhose du foie, des demi-vies d'élimination de 13,3 + 4,9 heures (tramadol) et 18,5 + 9,4 heures (O-desméthyltramadol), et dans des cas extrêmes 22,3 heures et 36 heures respectivement, ont été observés. Chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 5 mL/min) les valeurs étaient de 11 + 3,2 heures et 16,9 + 3 heures, et dans des cas extrêmes 19,5 heures et 43,2 heures respectivement.

Linéarité/non-linéarité

Le tramadol présente un profil pharmacocinétique linéaire à l'intérieur de la marge thérapeutique.

Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique

La relation entre les concentrations sériques et l'effet analgésique est dose-dépendant, mais peut varier considérablement dans des cas isolés. Une concentration sérique de 100-300 ng/mL est généralement efficace.

Les effets indésirables liés au traitement les plus fréquemment rapportés sont les nausées et les vertiges, qui surviennent chez plus de 10 % des patients.

Les effets sont classés comme suit: très fréquent (≥ 1/10): fréquent (entre 1/100 et 1/10); peu fréquent (entre 1/1 000 et 1/100); rare (entre 1/10 000 et 1/1 000); très rare (< 1/10 000) y compris les cas isolés.

Troubles cardiovasculaires

Peu fréquent: effet sur la régulation cardiovasculaire (palpitations, tachycardie, hypotension artérielle orthostatique ou collapsus cardiovasculaire). Ces effets indésirables peuvent survenir en particulier après une administration intraveineuse et chez les patients soumis à un stress physique.

Rare: bradycardie, augmentation de la pression artérielle.

Troubles du système nerveux

Très fréquent: vertiges.

Fréquent: céphalées, somnolence.

Rare: modifications de l'appétit, paresthésie, tremblements, dépression respiratoire, convulsions épileptiformes, contractions musculaires involontaires, anomalies de la coordination, syncope.

Si les doses recommandées sont largement dépassées et si d'autres dépresseurs centraux sont administrés de façon concomitante , une dépression respiratoire peut survenir.

Des convulsions épileptiformes sont survenues principalement après l'administration de doses élevées de tramadol ou après un traitement concomitant avec des médicaments qui peuvent abaisser le seuil convulsivant .

Troubles psychiatriques

Rare: hallucinations, confusion, troubles du sommeil, anxiété et cauchemars. Des réactions psychiques indésirables peuvent survenir après l'administration de CHLORHYDRATE DE TRAMADOL, qui varient individuellement en intensité et en nature (en fonction de la réactivité individuelle et de la durée du traitement). Il s'agit de troubles de l'humeur (habituellement une exaltation, occasionnellement une dysphorie), de modifications de l'activité (habituellement une diminution, occasionnellement un accroissement) et de modifications des capacités cognitives et sensorielles (par exemple, la capacité décisionnelle, des troubles de la perception). Une dépendance peut apparaître.

Troubles visuels

Rare: flou visuel.

Troubles du système respiratoire

Rare: dyspnée.

Une aggravation de l'asthme a été rapportée, bien qu'une relation de causalité n'ait pas été établie.

Troubles gastro-intestinaux

Très fréquent: nausées.

Fréquent: vomissements, constipation, sécheresse de la bouche.

Peu fréquent: haut-le-cœur, irritation gastro-intestinale (sensation de pesanteur gastrique, ballonnement), diarrhée.

Troubles de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent: sueurs.

Peu fréquent: réactions cutanées (par exemple, prurit, éruption cutanée, urticaire).

Troubles musculo-squelettiques

Rare: faiblesse musculaire.

Troubles du système hépatobiliaire

Dans quelques cas, une augmentation des enzymes hépatiques a été rapportée lors de l'utilisation thérapeutique du tramadol.

Troubles du système rénal et urinaire

Rare: troubles mictionnels (difficulté à uriner, dysurie et rétention urinaire).

Troubles genéraux

Fréquent: fatigue.

Rare: réactions allergiques (par exemple, dyspnée, bronchospasme, respiration sifflante, œdème angioneurotique) et anaphylaxie, syndromes de sevrage, analogues à ceux survenant lors d'un sevrage aux opiacés, peuvent survenir tels que agitation, anxiété, nervosité, insomnie, hyperkinésie, tremblements et symptômes gastro-intestinaux.

D'autres symptômes rarement observés lors de l'arrêt du traitement par tramadol sont: crises de panique, anxiété sévère, hallucinations, paresthésies, acouphènes et des symptômes inhabituels.

Ce médicament ne doit pas être administré en cas d'intoxication aiguë par des hypnotiques, des antalgiques d'action centrale, des opiacés, des psychotropes ou l'alcool.

Le tramadol ne doit pas être administré chez les patients traités par les inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) ou dans les 2 semaines suivant leur arrêt.

Ce médicament est contre-indiqué chez les patients dont l'épilepsie n'est pas contrôlée par un traitement.

Le tramadol ne doit pas être utilisé dans le traitement de sevrage des toxicomanes.

Grossesse

Il est préférable de ne pas utiliser CHLORHYDRATE DE TRAMADOL pendant le premier trimestre de la grossesse. A partir du deuxième trimestre, une utilisation prudente est ponctuellement possible.

Chez l'homme, il n'existe pas de données suffisantes pour évaluer l'effet tératogène du tramadol au cours du premier trimestre de la grossesse. Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène, mais une fœtotoxicité due à une toxicité maternelle .

Comme les autres analgésiques opiacés

Durant le premier trimestre, l'utilisation chronique du tramadol peut induire, quelle que soit la dose, un syndrome de sevrage chez le nouveau-né. A la fin de la grossesse, des doses élevées, même pour un traitement de courte durée, peuvent entraîner une dépression respiratoire chez le nouveau-né.

Environ 0,1 % de la dose de tramadol administrée à la mère est excrétée dans le lait. Une administration ponctuelle de tramadol ne nécessite pas en général l'interruption de l'allaitement Si un traitement est nécessaire pendant plusieurs jours, l'allaitement doit être interrompu. En cas d'un traitement au long cours par tramadol, l'allaitement est contre-indiqué .

Comme pour les autres analgésiques opioïdes, les symptômes typiques du surdosage sont: myosis, vomissements, collapsus cardiovasculaires, sédation, coma, convulsions et dépression respiratoire.

Des mesures de soutien devront être prises: le traitement d'un surdosage impose le maintien d'une ventilation et de fonctions cardiovasculaires adéquates. En cas de dépression respiratoire, la naloxone peut être utilisée. Le diazépam peut être utilisé en cas de convulsions.

Le tramadol est peu éliminé par hémodialyse ou par hémofiltration.

En conséquence, l'hémodialyse et l'hémofiltration seules ne sont pas des traitements appropriés de l'intoxication aiguë par le tramadol.

L'évacuation du médicament non absorbé par lavage gastrique est utile, en particulier pour les formes à libération prolongée.

Associations contre-indiquées

+ IMAO non sélectifs

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique: diarrhée, tachycardie, sueurs, tremblements, confusion, voire coma.

+ IMAO sélectifs A

Par extrapolation à partir des IMAO non sélectifs. Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique: diarrhée, tachycardie, sueurs, tremblements, confusion, voire coma.

+ IMAO sélectifs B

Manifestations d'excitation centrale évoquant un syndrome sérotoninergique: diarrhée, tachycardie, sueurs, tremblements, confusion, voire coma.

En cas de traitement récent avec des IMAO, un délai de 2 semaines doit être respecté avant la mise en route d'un traitement par tramadol .

+ Alcool

Majoration par l'alcool de l'effet sédatif des analgésiques morphiniques. L'effet sur la vigilance peut rendre la conduite de véhicules et l'utilisation de machines dangereuses. Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.

+ Carbamazépine et autres inducteurs enzymatiques

Risque de diminution de l'effet antalgique et de sa durée dû à la diminution des concentrations plasmatiques du tramadol.

+ Agonistes-antagonistes opioïdes (buprénorphine, nalbuphine, pentazocine)

Diminution de l'effet antalgique par blocage compétitif des récepteurs, avec risque d'apparition d'un syndrome de sevrage.

Des cas isolés de syndrome sérotoninergique en rapport avec l'association de tramadol à d'autres médicaments sérotoninergiques tels que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (IRS) et les triptans ont été rapportés. Le syndrome sérotoninergique se manifeste entre autres par les signes suivants: confusion, agitation, fièvre, sueurs, ataxie, hyperréflexie, myoclonies et diarrhée. La nécessité d'un traitement médicamenteux dépend de la nature et de la sévérité des symptômes.

+ Autres dérivés morphiniques (comprenant les médicaments antitussifs et les traitements de substitution), benzodiazépines et barbituriques

Risque majoré de dépression respiratoire pouvant être fatal en cas de surdosage.

+ Autres dépresseurs du système nerveux central, tels qu'autres dérivés morphiniques (y compris antitussifs et traitements de substitution), barbituriques, benzodiazépines, autres anxiolytiques, hypnotiques, antidépresseurs sédatifs, antihistaminiques sédatifs, neuroleptiques, antihypertenseurs centraux, thalidomide et baclofène

Majoration de la dépression centrale. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

En fonction des besoins cliniques, une évaluation du taux de prothrombine doit être réalisée périodiquement en cas de co-administration de tramadol avec des dérivés de la warfarine, des allongements de l'INR ayant été rapportés.

+ Autres médicaments inhibiteurs des CYP3A4, tels que le ketoconazole et l'érythromycine

Inhibition du métabolisme du tramadol (N-déméthylathion) et probablement également du métabolisme du métabolite O-déméthylé actif. L'importance clinique d'une telle interaction n'a pas été étudiée.

+ Médicaments diminuant le seuil épileptogène tels que bupropion, antidépresseurs inhibiteurs de la recapture de la sérotonine, antidépresseurs tricycliques et neuroleptiques

Augmentation du risque de convulsions lors de l'utilisation concomitante du tramadol avec ces médicaments.

Dans un nombre limité d'études, l'application pré ou post-opératoire de l'antagoniste antihémétique 5-HT₃, l'ondansétron, a augmenté le besoin en tramadol chez les patients souffrant de douleur post-opératoire.