Résumé des caractéristiques du médicament - CITALOPRAM

CITALOPRAM MYLAN 20 mg, comprimé pelliculé sécable est indiqué chez les adultes dans :

les épisodes dépressifs majeurs (c'est-à-dire caractérisés) ;

la prévention des attaques de panique avec ou sans agoraphobie.

Le citalopram est un inhibiteur puissant de la recapture de la sérotonine (5-HT).

Le citalopram est l'inhibiteur le plus sélectif de la recapture de la sérotonine connu à ce jour.

Le citalopram est pratiquement dépourvu d'effet sur la recapture de la noradrénaline (NA), de la dopamine (DA) et de l'acide gamma aminobutyrique (GABA).

Le citalopram n'a pratiquement pas d'affinité pour les récepteurs 5 HT₂, α₁-adrénergiques, histaminergiques H₁, cholinergiques (muscariniques). Par ailleurs, le citalopram n'a également pratiquement pas d'affinité pour les récepteurs 5 HT_1A, dopaminergiques D₁ et D₂, α₂- et ß-adrénergiques, benzodiazépiniques et opioïdes.

Cette sélectivité du citalopram pourrait expliquer la faible incidence de certains effets indésirables du citalopram.

Il n'y a pas de phénomène de tolérance induit par les traitements à long terme avec le citalopram.

Tout comme les antidépresseurs tricycliques, les antidépresseurs sérotoninergiques et les IMAO, le citalopram diminue la quantité de sommeil paradoxal et augmente le pourcentage des phases de sommeil profond.

Bien que le citalopram n'ait pas d'affinité pour les récepteurs morphiniques, il potentialise l'effet anti-nociceptif des analgésiques centraux communément utilisés.

Chez l'homme, le citalopram ne diminue pas les fonctions cognitives (fonctions intellectuelles) ni les performances psychomotrices. Il a très peu ou pas d'effet sédatif, même en association avec l'alcool.

Le citalopram n'a pas réduit le flux salivaire lors d'une étude après administration unique à des volontaires sains. Par ailleurs, dans toutes les études menées chez des volontaires sains, les paramètres cardio-vasculaires n'ont pas été significativement modifiés.

Caractéristiques générales du principe actif

Absorption

L'absorption est rapide après administration orale : la concentration plasmatique maximale est atteinte en moyenne après environ 4 (1-7) heures. L'absorption est indépendante de la prise alimentaire. La biodisponibilité est de I'ordre de 80 %.

Distribution

Le volume apparent de distribution est de 12-17 I/kg. La liaison aux protéines plasmatiques du citalopram et de ses principaux métabolites est inférieure à 80 %.

Biotransformation

Le citalopram est métabolisé en diméthyl-citalopram, didéméthyl-citalopram, N-oxy-citalopram et en un dérivé de I'acide désamine-propionique. Le dérivé de I'acide propionique est pharmacologiquement inactif. Le diméthyl-citalopram, le didéméthylcitalopram et le N-oxyde citalopram sont des inhibiteurs sélectifs de la capture de la sérotonine, mais moins puissants que la molécule-mère. L'enzyme principal de métabolisation est le CYP2C19. II est possible que le CYP3A4 et le CYP2D6 agissent également.

Elimination

La demi-vie d'élimination plasmatique est d'environ un jour et demi. La clairance plasmatique après administration systémique est approximativement de 0,3-0,4 l/min et la clairance plasmatique à la suite d'une administration orale est approximativement de 0,4 l/min.

Le citalopram est principalement éliminé par voie hépatique (85 %), 15 % étant éliminé par voie rénale. Douze à 23% de la quantité de citalopram administrée est excrétée sous forme inchangée dans les urines. La clairance hépatique est approximativement de 0,3 l/min et la clairance rénale est de 0,05-0,08 l/min.

Les concentrations à I' état d'équilibre sont obtenues après une ou deux semaines. Une relation linéaire a été démontrée entre la concentration plasmatique à I' équilibre et la dose administrée. Une posologie de 40 mg/jour permet d'atteindre une concentration plasmatique moyenne d'environ 300 nmol/l. Aucune relation claire n'a pu être établie entre, d'une part la concentration plasmatique de citalopram, et d'autre part I'effet thérapeutique ou les effets indésirables potentiels.

Populations spécifiques

Sujets âgés de plus de 65 ans

Le temps de demi-vie est allonge et les valeurs des clairances sont diminuées, ceci étant dû à un métabolisme ralenti.

Insuffisants hépatiques

Le citalopram est éliminé plus lentement chez les patients présentant une insuffisance hépatique. La demi-vie du citalopram est environ deux fois plus longue, et les concentrations plasmatiques du citalopram deux fois plus élevées à I' état d'équilibre, pour une dose donnée, par rapport aux concentrations atteintes chez des patients ayant une fonction hépatique normale.

Insuffisants rénaux

Chez les patients ayant une insuffisance rénale légère ou modérée, on observe une demi-vie plus longue et une exposition au citalopram légèrement augmentée.

Le citalopram est éliminé plus lentement, sans entrainer de modification importante des paramètres pharmacocinétiques du citalopram.

Aucune information n'est disponible sur les paramètres pharmacocinétiques chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.

Les effets indésirables observés durant le traitement par citalopram sont surtout notés durant la première voire Les effets indésirables observés durant le traitement par citalopram sont surtout notés durant la première voire les deux premières semaines du traitement et s'estompent par la suite, parallèlement à l'amélioration de l'épisode dépressif.

Ont été retrouvés, en monothérapie ou lors d'associations avec d'autres psychotropes, des troubles:

neuro-psychiques: nervosité, somnolence, asthénie, céphalées, vertiges, troubles du sommeil, pertes de mémoire, rarement tremblements, mouvements anormaux à type de dyskinésies buccofaciales, et syndromes extra-pyramidaux;

gastro-intestinaux: nausées, vomissements, diarrhée, constipation, sécheresse buccale;

cutanés: rash, prurit;

visuels: troubles de l'accommodation;

métaboliques: perte ou prise de poids;

cardio-vasculaires: tachycardie, hypotension orthostatique, bradycardie chez les patients ayant une fréquence cardiaque basse;

de la libido;

de la miction;

hypersudation;

rares cas d'ecchymoses, d'hémorragies gynécologiques, de saignements gastro-intestinaux ou autres saignements cutanéo-muqueux;

très rarement: syndrome sérotoninergique en association ;

de très rares cas d'élévation des enzymes hépatiques et d'exceptionnelles hépatites cytolytiques, cholestatiques ou mixtes ont été rapportées lors d'un traitement par le citalopram.

Des cas d'idées et de comportements suicidaires ont été rapportés durant le traitement par CITALOPRAM EG ou peu après son arrêt .

Des cas d'hyponatrémie réversibles à l'arrêt du traitement et pouvant se révéler par une confusion voire une crise convulsive ont été observés notamment chez le sujet âgé.

Un syndrome de sevrage comportant tout ou partie des symptômes tels que sensations vertigineuses, paresthésies, tremblements, anxiété, nausées, palpitations, peut survenir. Une telle éventualité nécessite une diminution progressive de la posologie .

Par ailleurs, certains effets indésirables sont liés à la nature même de la maladie dépressive:

levée de l'inhibition psychomotrice, avec risque suicidaire;

inversion de l'humeur avec apparition d'épisodes maniaques;

réactivation d'un délire chez les sujets psychotiques;

manifestations paroxystiques d'angoisse.

Effets indésirables observés dans les essais cliniques dans l'épisode dépressif majeur chez l'enfant et l'adolescent:

Des effets indésirables psychiatriques ont été rapportés dans les essais cliniques menés avec le citalopram dans l'épisode dépressif majeur de l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans. Ces effets indésirables, notamment comportement de type suicidaire (incluant tentative de suicide et idées suicidaires) et agitation, rappellent ceux observés avec les autres ISRS et pourraient traduire un effet stimulant du citalopram.

Hypersensibilité au citalopram ou à un des excipients .

Le citalopram ne doit pas être administré aux patients recevant des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) (y compris la sélégiline à une dose journalière supérieure à 10 mg/jour. Le citalopram ne doit pas être administré pendant 14 jours après l'arrêt d'un IMAO irréversible ou pendant le temps spécifié dans les mentions légales d'un IMAO réversible après l'arrêt de celui-ci. Les IMAO ne doivent pas être administrés pendant sept jours après l'arrêt du citalopram.

Association avec le linézolide, sauf si une surveillance étroite et un contrôle de la pression artérielle sont possibles .

Chez les patients présentant un allongement acquis ou congénital de l'intervalle QT.

Association avec un autre médicament qui pourrait entraîner un allongement du QT .

Association avec le pimozide .

Fertilité

Des données chez l'animal ont montré que le citalopram pourrait affecter la qualité du sperme .

Des cas rapportés chez l'homme traité par ISRS ont montré que l'effet sur la qualité du sperme était réversible.

L'impact sur la fécondité humaine n'a pas été observé à ce jour.

Grossesse

Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. Des données publiées chez la femme enceinte (plus de 2500 naissances exposées pendant la grossesse) ne montrent pas de toxicité malformative fœtale. Cependant, le citalopram ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf s'il est clairement nécessaire et après avoir évalué le rapport bénéfice/risque.

Les nouveau-nés doivent être surveillés en conséquence si le traitement a été poursuivi jusqu'à un stade tardif de la grossesse.

Les symptômes suivants ont été rapportés chez le nouveau-né après utilisation de IRS/INRS en fin de grossesse : détresse respiratoire, cyanose, apnée, convulsions, température instable, difficultés d'alimentation, vomissements, hypoglycémie, hypertonie, hypotonie, hyperréflexie, tremblement, trémulation, irritabilité, léthargie, pleurs constants, somnolence, troubles du sommeil. Ces symptômes peuvent traduire soit la survenue d'une imprégnation sérotoninergique soit la survenue d'un sevrage. Dans la majorité des cas, les complications débutent immédiatement ou rapidement (< 24 heures) après l'accouchement.

Des données épidémiologiques suggèrent que l'utilisation d'ISRS pendant la grossesse, en particulier en fin de grossesse, pourrait augmenter le risque d'hypertension artérielle pulmonaire persistante (HTAP) du nouveau-né. Le risque observé a été environ de 5 cas pour 1000 grossesses. Dans la population générale, le risque d'HTAP est de 1 à 2 cas pour 1000 grossesses.

Allaitement

Le citalopram est excrété dans le lait maternel. Il est évalué que l'enfant allaité recevra environ 5 % de la dose quotidienne maternelle (en mg/kg). Aucun évènement ou des événements mineurs ont été observés chez les enfants allaités. Cependant, les informations existantes sont insuffisantes pour l'évaluation du risque chez l'enfant allaité. On recommande la prudence dans l'utilisation de ce médicament. Bien que le passage du citalopram dans le lait maternel soit très faible, en l'absence de données suffisantes, la prudence est recommandée en cas d'allaitement au cours d'un traitement par le citalopram.

Toxicité

Les données cliniques sur le surdosage en citalopram sont limitées et comprennent souvent un surdosage concomitant en plusieurs médicaments et/ou alcool. Des cas mortels de surdosage en citalopram ont été rapportés avec le citalopram seul. Cependant, la majorité des cas comprenait un surdosage concomitant en plusieurs médicaments.

Symptômes

Les symptômes suivants ont été rapportés en cas de surdosage avec le citalopram: convulsion, tachycardie, somnolence, allongement de l'espace QT, coma, vomissements, tremblements, hypotension, arrêt cardiaque, nausées, syndrome sérotoninergique, agitation, bradycardie, sensations vertigineuses, bloc de branche, allongement du complexe QRS, hypertension et mydriase, torsades de pointe, stupeur, sueurs, cyanose, hyperventilation, et arythmie auriculaire et ventriculaire.

Traitement

On ne connaît pas d'antidote spécifique du citalopram. Le traitement doit être symptomatique. L'administration de charbon activé, de laxatifs osmotiques (tels que le sulfate de sodium) et le lavage gastrique doivent être envisagés. Si la conscience est altérée le patient devra être intubé. La surveillance médicale portera sur les constantes vitales et sur la fonction cardiaque.

Un contrôle de l'électrocardiogramme est recommandé en cas de surdosage chez des patients souffrant d'insuffisance cardiaque congestive/bradyarythmie, chez des patients utilisant des traitements allongeant l'intervalle QT ou chez des patients présentant une insuffisance métabolique (par exemple une insuffisance hépatique).

INTERACTIONS PHARMACODYNAMIQUES

D'un point de vue pharmacodynamique, des cas de syndromes sérotoninergiques avec le citalopram et lemoclobémide ou la buspirone ont été rapportés.

Certains surdosages ou certains médicaments (lithium) peuvent donner lieu à un syndrome sérotoninergiquejustifiant l'arrêt immédiat du traitement.

Le syndrome sérotoninergique se manifeste par l'apparition (éventuellement brutale) simultanée ouséquentielle, d'un ensemble de symptômes pouvant nécessiter l'hospitalisation voire entraîner le décès.

Ces symptômes peuvent être d'ordre:

psychique (agitation, confusion, hypomanie),

moteur (myoclonies, tremblements, hyperréflexie, rigidité, hyperactivité),

végétatif (hypo- ou hypertension, tachycardie, frissons, hyperthermie, sueurs, éventuellement coma),

digestif (diarrhée).

Le strict respect des doses préconisées constitue un facteur essentiel dans la prévention de l'apparition de ce syndrome.

Associations contre indiquées

+ IMAO non sélectifs (iproniazide, nialamide)

L'administration concomitante de citalopram et d'inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) peut entraîner des effets indésirables sévères, y compris un syndrome sérotoninergique .

Des cas de réactions sévères et parfois fatales ont été rapportés chez des patients traités par des ISRS en association avec un IMAO y compris les IMAOs réversibles linézolide et moclobémide et chez les patients ayant récemment interrompu un traitement par ISRS et ayant débuté un traitement par un tel IMAO. Quelques cas présentaient les caractéristiques d'un syndrome sérotoninergique.

Les symptômes d'une interaction avec un IMAO comprennent: l'hyperthermie, la rigidité, les myoclonies, l'instabilité du système végétatif avec une rapide modification des signes vitaux, une modification de l'état mental qui comprend: confusion, irritabilité et agitation extrême pouvant aller jusqu'au délire et au coma .

Respecter un délai de deux semaines entre l'arrêt de l'IMAO et le début du traitement par le citalopram, et d'au moins une semaine entre l'arrêt du citalopram et le début du traitement par l'IMAO.

+ Allongement de l'intervalle QT

Aucune étude pharmacocinétique et pharmacodynamique entre le citalopram et des traitements allongeant l'intervalle QT n'a été réalisée. Un effet cumulatif du citalopram et de ces traitements ne peut pas être exclu. Une administration concomitante de citalopram et de traitements allongeant l'intervalle QT, comme des antiarythmiques des groupes lA et III, des antipsychotiques (par exemple les phénothiazines, le pimozide, l'halopéridol), les antidépresseurs tricycliques, certains agents anti-microbiens (par exemple sparfloxacine, moxifloxacine, érythromycine IV, pentamidine, traitements antipaludiques en particulier l'halofantrine), certains antihistaminiques (astemizole, mizolastine), etc est donc contre-indiquée.

+Pimozide

L'administration concomitante d'une dose unique de pimozide 2 mg chez des sujets traités avec du citalopram racémique 40 mg/jour pendant 11 jours a entraîné une augmentation de l'AUC (aire sous la courbe) et de la Cmax de pimozide, bien que cela n'ait pas été systématiquement noté dans les études. L'administration concomitante de pimozide et de citalopram entraîne un allongement moyen de l'intervalle QTc d'approximativement 10 msec. Du fait de cette interaction observée avec de faibles doses de pimozide, l'administration concomitante de citalopram et de pimozide est contre-indiquée.

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Associations déconseillées

+ IMAO sélectifs A (moclobémide, toloxatone)

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique* (voir « supra »).

Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique très étroite. Débuter l'association aux posologies minimales recommandées.

+ Linézolide

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique* (voir « supra »).

Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique très étroite. Débuter l'association aux posologies minimales recommandées.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

+ Sélégiline (inhibiteur sélectif de la MAO B)

Une étude portant sur les interactions pharmacocinétiques / pharmacodynamiques avec administration concomitante de citalopram (20 mg par jour) et de sélégiline (10 mg par jour) (inhibiteur sélectif de la MAO B) n'a démontré aucune interaction cliniquement pertinente. L'utilisation concomitante de citalopram et de sélégiline (à des doses supérieures à 10 mg par jour) n'est pas recommandée.

+ Médicaments sérotoninergiques

Lithium et tryptophane

Aucune interaction pharmacodynamique n'a été observée dans les études cliniques où le citalopram a été administré de façon concomitante à du lithium. Cependant, une potentialisation des effets a été rapportée lors de l'administration concomitante d'ISRS et de lithium ou de tryptophane, justifiant des précautions d'emploi lors de telles associations. Une surveillance clinique régulière du taux de lithium doit être réalisée.

L'administration concomitante à des médicaments sérotoninergiques (ex. tramadol, sumatriptan) peut entraîner l'augmentation des effets 5-HT associés. En attendant la disponibilité de données complémentaires, l'utilisation concomitante de citalopram et d'agonistes du 5-HT, tels que le sumatriptan et les autres triptans, n'est pas recommandée .

+ Millepertuis (voie orale) (inducteur enzymatique)

Des interactions pharmacodynamiques entre les ISRS et les préparations à base de plante contentant du millepertuis (Hypericum perforatum) peuvent se produire, entraînant une augmentation des effets indésirables . Les interactions pharmacocinétiques n'ont pas été étudiées.

+ Hémorragie

La prudence est recommandée chez les patients traités simultanément avec des anticoagulants, des médicaments qui modifient la fonction plaquettaire, tels que les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), l'acide acétylsalicylique, le dipyridamol, et la ticlopidine ou les autres traitements (ex. antipsychotiques atypiques) pouvant augmenter le risque hémorragique .

+ E.C.T. (électroconvulsivothérapie)

Il n'existe pas d'études cliniques permettant d'établir les risques et les bénéfices de l'utilisation combinée de l'électroconvulsivothérapie et du citalopram .

+ Alcool

Aucune interaction pharmacodynamique ou pharmacocinétique n'est attendue entre le citalopram et l'alcool. Néanmoins, l'association citalopram et alcool est déconseillée.

+ Médicaments entraînant une hypokaliémie/hypomagnésémie

La prudence est recommandée lors de l'utilisation concomitante de traitements qui induisent une hypokaliémie/hypomagnésémie.

+ Médicaments qui abaissent le seuil épileptogène

Les ISRS peuvent abaisser le seuil épileptogène. La prudence est recommandée lors de l'adminsitration d'un traitement qui abaisse le seuil épileptogène (ex. les antidépresseurs [, ISRS], les neuroleptiques [, thioxanthènes, et butyrophénones], la méfloquine, le bupropion et le tramadol).

+ Desipramine, imipramine

Au cours d'une étude pharmacocinétique, aucun effet n'a été observé à n'importe quelle concentration de citalopram ou d'imipramine, bien que la concentration de desipramine, le métabolite primaire de l'imipramine ait été augmentée. Lorsque la desipramine est associée au citalopram, une augmentation de la concentration plasmatique a été observée. Une réduction des doses de desipramine peut être nécessaire.

+ Anticoagulants oraux

Augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risque hémorragique.

Contrôle plus fréquent du taux de prothrombine et surveillance de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par le citalopram et à son arrêt.

+ Antidépresseurs imipraminiques

Augmentation des concentrations plasmatiques de l'antidépresseur imipraminique avec risque de convulsions et fréquence accrue des effets indésirables.

En cas d'association, surveillance clinique accrue et, si nécessaire, adaptation posologique.

Associations à prendre en compte

+ Cyproheptadine

Risque de diminution de l'efficacité de l'antidépresseur.

+ Tramadol

Risque d'apparition de convulsions et/ou d'un syndrome sérotoninergique* (cf. supra).

+ Triptans (almotriptan, élétriptan, frovatriptan, naratriptan, rizatriptan, sumatriptan, zolmitriptan)

Risque potentiel d'hypertension artérielle, de vasoconstriction artérielle coronaire ou de syndrome sérotoninergique* (cf. supra).

INTERACTIONS PHARMACOCINETIQUES

La biotransformation du citalopram en déméthylcitalopram est réalisée par le biais du CYP2C19 (environ 38 %), le CYP3A4 (environ 31 %) et le CYP2D6 (environ 31 %), isozymes du système de cytochromes P450. Le citalopram étant métabolisé par plusieurs CYP signifie que l'inhibition de sa biotransformation est moins probable car l'inhibition d'une enzyme peut être compensée par une autre. Par conséquent, la co-adminsitration de citalopram avec d'autres médicaments a un faible risque d'entraîner une interaction médicamenteuse pharmacocinétique.

+ Alimentation

L'absorption et les autres propriétés pharmacocinétiques du citalopram ne sont pas modifiées par la prise d'aliments.

Effets des autres médicaments sur la pharmacocinétique du citalopram

L'administration avec le kétoconazole (puissant inhibiteur du CYP3A4) ne modifie pas la pharmacocinétique du citalopram.

Une étude d'interaction pharmacocinétique entre le lithium et le citalopram n'a pas montré d'interaction pharmacocinétique (voir aussi plus haut).

+ Cimétidine

La cimétidine (puissant inhibiteur des CYP2D6, 3A4 et 1A2) entraîne une augmentation modérée du taux moyen à l'équilibre de citalopram. La prudence est recommandée lors de l'administration de citalopram en association avec la cimétidine. La co-administration de l'escitalopram (l'énantiomère actif du citalopram) avec 30 mg d'oméprazole en une prise quotidienne (un inhibiteur du CYP2C19) a entraîné une augmentation modérée (environ 50%) des concentrations plasmatiques d'escitalopram. La prudence est donc recommandée lorsque le citalopram est utilisé de façon concomitante avec des inhibiteurs du CYP2C19 (par exemple, oméprazole, ésoméprazole, fluvoxamine, lansoprazole, ticlopidine) ou la cimétidine. Une adaptation posologique pourrait être justifiée.

Effets du citalopram sur la pharmacocinétigue des autres médicaments

+ Métoprolol

La prudence est recommandée lors de la co-administration du citalopram avec des médicaments principalement métabolisés par cette isoenzyme et dont la marge thérapeutique est étroite comme le flécaïnide, la propafénone et le métoprolol (quand il est utilisé dans l'insuffisance cardiaque), ou certains médicaments du SNC principalement métabolisés par le CYP2D6 comme les antidépresseurs tels que la désipramine, la clomipramine et la nortriptyline ou les antipsychotiques comme la rispéridone, la thioridazine et l'halopéridol.

Au cours d'une étude d'interaction pharmacocinétique / pharmacodynamique chez des volontaires sains, l'administration concomitante de citalopram et de métoprolol (un substrat du CYP2D6) a montré un doublement des concentrations de métoprolol, mais sans augmentation statistiquement significative des effets du métoprolol sur la pression artérielle et le rythme cardiaque chez le volontaire sain. La prudence est toutefois recommandée lors de l'administration concomitante de métoprolol et citalopram. Un ajustement de posologie peut être nécessaire.

Le citalopram et le déméthylcitalopram sont des inhibiteurs négligeables des CYP2C9, CYP2E1 et CYP3A4, et sont seulement faibles inhibiteurs des CYP1A2, CYP2C19 et CYP2D6 en comparaison aux autres ISRS, connus comme inhibiteurs significatifs.

+ Lévomépromazine, digoxine, carbamazépine

Aucune modification ou seulement des modifications mineures sans importance clinique ont été observées lors de l'administration de citalopram avec des substrats du CYP1A2 (clozapine et théophylline), du CYP2C9 (warfarine), du CYP2C19 (imipramine et méphénytoïne), du CYP2D6 (spartéine, imipramine, amitriptyline, rispéridone) et du CYP3A4 (warfarine, carbamazépine (et son métabolite l'époxyde de carabamazépine) et le triazolam).

Aucune interaction pharmacocinétique n'a été observée entre le citalopram et la lévomépromazine ou la digoxine (à noter que le citalopram n'induit pas et n'inhibe pas la glycoprotéine P).

+ Desipramine, imipramine

Au cours d'une étude pharmacocinétique, aucun effet n'a été observé à n'importe quelle concentration de citalopram ou d'imipramine, bien que la concentration de dsipramine, le métabolite primaire de l'imipramine ait été augmentée. Lorsque la desipramine est associée au citalopram, une augmentation de la concentration plasmatique a été observée. Une réduction des doses de desipramine peut être nécessaire.

Traitement des personnes âgées et des patients présentant une insuffisance rénale et une insuffisance hépatique, .

Utilisation chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans

L'utilisation de CITALOPRAM ZENTIVA 20 mg, comprimé pelliculé est déconseillée chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans. Des comportements de type suicidaire (tentatives de suicide et idées suicidaires) et de type hostile (principalement agressivité, comportement d'opposition et colère) ont été plus fréquemment observés au cours des études cliniques chez les enfants et adolescents traités par antidépresseurs par rapport à ceux traités par placebo. Si, en cas de nécessité clinique, la décision de traiter est néanmoins prise, le patient devra faire l'objet d'une surveillance attentive pour détecter l'apparition de symptômes suicidaires. De plus, on ne dispose d'aucune donnée de tolérance à long terme chez l'enfant et l'adolescent concernant la croissance, la maturation et le développement cognitif et comportemental.

Anxiété paradoxale

Certains patients souffrant de trouble panique peuvent présenter une exacerbation des symptômes anxieux en début de traitement par antidépresseur. Cette réaction paradoxale s'estompe généralement au cours des 2 premières semaines de traitement. Il est donc conseillé de débuter le traitement à faible dose afin de réduire le risque de survenue de cet effet anxiogène .

Hyponatrémie

De rares cas d'hyponatrémie, probablement dus à une sécrétion inappropriée de l'hormone antidiurétique (SIADH) ont été décrits avec les ISRS. Cette hyponatrémie disparaît généralement à l'arrêt du traitement. Les femmes âgées semblent être plus à risque.

Suicides/idées suicidaires ou aggravation clinique

La dépression est associée à un risque accru d'idées suicidaires, d'auto-agression et de suicide (comportement de type suicidaire). Ce risque persiste jusqu'à l'obtention d'une rémission significative. L'amélioration clinique pouvant ne pas survenir avant plusieurs semaines de traitement, les patients devront être surveillés étroitement jusqu'à l'obtention de cette amélioration. L'expérience clinique montre que le risque suicidaire peut augmenter en tout début de rétablissement.

Les autres troubles psychiatriques dans lesquels CITALOPRAM ZENTIVA 20 mg, comprimé pelliculé sécable est prescrit peuvent également être associés à un risque accru de comportement suicidaire. De plus, ces troubles peuvent être associés à un épisode dépressif majeur. Les mêmes précautions d'emploi que celles mentionnées pour les patients souffrant d'épisodes dépressifs majeurs devront donc être appliquées aux patients présentant d'autres troubles psychiatriques.

Les patients ayant des antécédents de comportement de type suicidaire ou ceux exprimant des idées suicidaires significatives avant de débuter le traitement présentent un risque plus élevé de survenue d'idées suicidaires ou de comportements de type suicidaire, et doivent faire l'objet d'une surveillance étroite pendant le traitement. Une méta-analyse d'essais cliniques contrôlés versus placebo sur l'utilisation d'antidépresseurs chez l'adulte présentant des troubles psychiatriques a montré une augmentation du risque de comportement de type suicidaire chez les patients de moins de 25 ans traités par antidépresseurs par rapport à ceux recevant un placebo. Une surveillance étroite des patients, et en particulier de ceux à haut risque, devra accompagner le traitement médicamenteux, particulièrement au début du traitement et lors des changements de dose. Les patients (et leur entourage) devront être avertis de la nécessité de surveiller la survenue d'une aggravation clinique, l'apparition d'idées/comportements suicidaires et tout changement anormal du comportement et de prendre immédiatement un avis médical si ces symptômes survenaient.

Akathisie/agitation psychomotrice

L'utilisation des ISRS/IRSNa a été associée au développement d'une akathisie, caractérisée par une agitation ressentie comme désagréable ou pénible et un besoin de bouger souvent, ainsi que par une impossibilité à rester assis ou debout tranquillement. Ces troubles surviennent le plus souvent au cours des toutes premières semaines de traitement. Une augmentation de posologie peut être préjudiciable aux patients ayant développé ces symptômes.

Episodes maniaques

Une phase maniaque peut survenir chez les patients atteints de troubles bipolaires. Le citalopram doit être interrompu en cas d'accès maniaque.

Convulsions

Les convulsions sont un risque potentiel avec les traitements antidépresseurs. Le citalopram devra être interrompu chez tout patient présentant des convulsions. Le citalopram devra être évité chez les patients présentant une épilepsie instable. En cas d'épilepsie contrôlée, une surveillance particulière des patients est recommandée. Le citalopram doit être interrompu en cas d'augmentation de la fréquence des convulsions.

Diabète

Un traitement par ISRS chez les patients diabétiques peut perturber l'équilibre glycémique. Un ajustement posologique de l'insuline ou des antidiabétiques oraux peut s'avérer nécessaire.

Syndrome sérotoninergique

Des rares cas de syndromes sérotoninergiques ont été décrits chez les patients traités par ISRS. Des symptômes tels qu'une agitation, des tremblements, des myoclonies et une hyperthermie peuvent indiquer la survenue d'un tel syndrome. Le traitement par citalopram devra être interrompu immédiatement et un traitement symptomatique instauré.

Traitements sérotoninergiques

L'association du citalopram à des traitements sérotoninergiques tels que le sumatriptan ou autres triptans, le tramadol, l'oxytriptan et le tryptophane doit être évitée.

Hémorragie

Des cas de saignements cutanés, tels que des ecchymoses, des anomalies du temps de saignement, des hémorragies gynécologiques, des saignements gastro-intestinaux, et d'autres saignements cutanés ou muqueux ont été décrits avec les ISRS . La prudence est recommandée, en particulier chez les patients traités par des traitements connus pour altérer la fonction plaquettaire ou tout autre médicament connu pour augmenter le risque hémorragique, ou chez les patients avec des antécédents de troubles hémorragiques.

E.C.T. (électroconvulsivothérapie)

En raison du peu de données cliniques disponibles sur l'administration d'un ISRS simultanément à une électroconvulsivothérapie, la prudence est recommandée.

Millepertuis

La prise concomitante de préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) peut entraîner une augmentation de la fréquence des effets indésirables. Par conséquent, le citalopram et les préparations à base de plante contenant du millepertuis ne doivent pas être administrés de façon concomitante.

Symptômes observés lors de l'arrêt du traitement

L'apparition de symptômes de sevrage lors de l'arrêt du traitement est fréquente, particulièrement si l'arrêt est brutal . Dans une étude clinique de prévention des récidives, les effets indésirables rencontrés lors de l'arrêt du traitement surviennent chez environ 40 % des patients versus 20 % des patients qui continuent le traitement par citalopram.

Le risque de survenue de symptômes liés à l'arrêt du traitement peut dépendre de plusieurs facteurs, dont la durée du traitement, la posologie et l'importance relative de la diminution de dose. Les réactions les plus souvent rapportées sont les suivantes: sensations vertigineuses, perturbations sensorielles (incluant paresthésies et sensations de choc électrique), troubles du sommeil (incluant insomnie et rêves intenses), agitation ou anxiété, nausées et/ou vomissements, tremblements, confusion, hypersudation, céphalées, diarrhée, palpitations, instabilité émotionnelle, irritabilité et troubles visuels.

Généralement, ces symptômes sont d'intensité légère à modérée, cependant, ils peuvent être d'intensité sévère chez certains patients. Ils surviennent généralement durant les tous premiers jours d'arrêt de traitement, mais de très rares cas ont été rapportés chez des patients qui avaient par inadvertance oublié une prise.

Généralement, ces symptômes sont spontanément résolutifs et s'estompent habituellement en moins de 2 semaines, bien qu'ils puissent se prolonger dans certains cas (2 ou 3 mois, voire plus). Il est par conséquent recommandé de diminuer progressivement les doses de citalopram sur une période de plusieurs semaines ou mois, selon les impératifs du patient .

Psychoses

Le traitement des patients psychotiques souffrant d'épisodes dépressifs peut entraîner une exacerbation des symptômes psychotiques.

Allongement de l'intervalle QT

Il a été démontré que le citalopram entraîne un allongement dose-dépendant de l'intervalle QT. Des cas d'allongement de l'intervalle QT et d'arythmie ventriculaire, incluant des torsades de pointes, ont été rapportés depuis sa commercialisation, en particulier chez les femmes et les patients présentant une hypokaliémie, un allongement de l'intervalle QT pré‑existant ou d'autres pathologies cardiaques .

La prudence est recommandée chez les patients souffrant de bradycardie ou ayant eu un infarctus du myocarde récent ou souffrant d'une insuffisance cardiaque non compensée.

Des anomalies électrolytiques comme une hypokaliémie ou une hypomagnésémie augmentent le risque d'arythmie et doivent être corrigées avant de débuter un traitement par le citalopram.

Si un patient présentant une pathologie cardiaque stabilisée est traité par le citalopram, un contrôle de l'électrocardiogramme (ECG) doit être envisagé avant de débuter le traitement.

Si des signes d'arythmie cardiaque apparaissent pendant le traitement par le citalopram, le traitement doit être arrêté et un ECG doit être effectué.

Glaucome à angle fermé

Les ISRS dont le citalopram peuvent avoir un effet sur la taille de la pupille à l'origine d'une mydriase. Cet effet mydriatique peut entrainer un rétrécissement de l'angle de l'œil résultant en une pression intra-oculaire élevée et un glaucome à angle fermé, principalement chez les patients prédisposés. CITALOPRAM ZENTIVA 20 mg devra par conséquent être utilisé avec précaution chez les patients présentant un glaucome à angle fermé ou ayant des antécédents de glaucome.