Résumé des caractéristiques du médicament - CLARIX TOUX SECHE DEXTROMETHORPHANE MEPYRAMINE

Traitement symptomatique des toux non productives gênantes, en particulier à prédominance nocturne.

Dextrométhorphane : dérivé morphinique antitussif d'action centrale. Aux doses thérapeutiques, il n'entraîne pas de dépression des centres respiratoires ; en revanche, il peut entraîner tolérance, abus et dépendance.

Mépyramine: antihistaminique H1, à structure éthylènediamine, possédant une activité antitussive, qui est modeste par elle-même mais qui potentialise les effets des antitussifs centraux morphiniques ainsi que ceux d'autres bronchodilatateurs comme les amines sympathomimétiques auxquelles ils sont souvent associés.

Le passage de la barrière hémato-encéphalique est à l'origine d'effets sédatifs, de nature histaminergique et adrenolytique, cette dernière propriété pouvant aussi retentir sur un plan hémodynamique (risque d'hypotension orthostatique).

Les antihistaminiques ont en commun la propriété de s'opposer, par antagonisme compétitif plus ou moins réversible, aux effets de l'histamine notamment sur la peau, les bronches, l'intestin et les vaisseaux.

Certains d'entre eux, comme la mépyramine, possèdent également une activité anticholinergique à l'origine d'effets indésirables.

Après administration par voie orale, le dextrométhorphane subit un métabolisme de premier passage hépatique rapide et important. Chez le volontaire sain, la voie métabolique prédominante observée s'exerce par O-déméthylation au niveau du CYD2D6 dont le niveau d'activité est fonction du génotype.

Différents phénotypes d'oxydation ont été observés à l'origine d'une importante variabilité interindividuelle de la pharmacocinétique. Le dextrométhorphane non métabolisé, associé aux trois métabolites morphinanes déméthylés, le dextrorphane (également désigné 3-hydroxy-N-méthylmorphinane), 3-hydroxymorphinane et 3-méthoxymorphinane ont été identifiés sous la forme de produits conjugués dans les urines.

Le dextrorphane, qui exerce également une action antitussive, est le principal métabolite. Certains sujets présentent un métabolisme ralenti conduisant à la présence prolongée de dextrométhorphane inchangé dans le sang et les urines.

Le dextrométhorphane traverse le placenta et passe dans le lait maternel.

La mépyramine est rapidement absorbée et vraisemblablement métabolisée par le foie.

Liés au dextrométhorphane:

Possibilité de constipation, somnolence.

Rarement : états vertigineux, nausées, vomissements, bronchospasme, réactions cutanées allergiques.

Liés à la mépyramine:

Les caractéristiques pharmacologiques de la molécule sont à l'origine d'effets indésirables d'inégale intensité et liés ou non à la dose :

Effets neurovégétatifs :

§ sédation ou somnolence, plus marquée en début de traitement, § effets anticholinergiques à type de sécheresse des muqueuses, constipation, troubles de l'accommodation, mydriase, palpitations cardiaques, risque de rétention urinaire, § hypotension orthostatique, § troubles de l'équilibre, vertiges, baisse de la mémoire ou de la concentration, plus fréquents chez le sujet âgé, § incoordination motrice, tremblements, § confusion mentale, hallucinations.

Réactions de sensibilisation :

§ érythèmes, eczéma, prurit, purpura, urticaire éventuellement géante, § œdème, plus rarement œdème de Quincke, § choc anaphylactique.

Effets hématologiques :

§ leucopénie, neutropénie, § thrombocytopénie, § anémie hémolytique. Des cas d'abus à des fins récréatives et hallucinogènes ont été rapportés, notamment chez des adolescents et des jeunes adultes ainsi que chez les patients présentant des antécédents d'abus de médicaments ou de substances psychoactives

Ce médicament est CONTRE-INDIQUE dans les situations suivantes :

Hypersensibilité à l'un des constituants de ce médicament.

Chez l'enfant de moins de 15 ans.

En raison de la présence de dextrométhorphane :

Insuffisance respiratoire.

Toux de l'asthmatique.

Allaitement .

Association avec l'iproniazide (IMAO non sélectif) et les IMAO sélectifs A .

En raison de la présence de mépyramine :

Risque de glaucome par fermeture de l'angle.

Risque de rétention urinaire liée à des troubles urétro-prostatiques.

En raison de la présence de mépyramine, ce médicament NE DOIT GENERALEMENT PAS ETRE UTILISE au cours du premier trimestre de la grossesse .

Grossesse

Aspect malformatif :

Il n'y a pas de données fiables de tératogenèse chez l'animal pour la mépyramine ou le dextrométhorphane.

En clinique :

§ l'utilisation du dextrométhorphane au cours d'un nombre limité de grossesses n'a apparemment révélé aucun effet malformatif particulier à ce jour. Toutefois, des études complémentaires sont nécessaires pour évaluer les conséquences d'une exposition en cours de grossesse. § il n'existe pas actuellement de données pertinentes ou en nombre suffisant pour évaluer un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique de la mépyramine lorsqu'elle est administrée pendant le premier trimestre de la grossesse.

Aspect fœtotoxique :

En fin de grossesse, des posologies élevées de dextrométhorphane, même en traitement bref, sont susceptibles d'entraîner une dépression respiratoire chez le nouveau-né.

Au cours des trois derniers mois de la grossesse, la prise chronique de dextrométhorphane par la mère, et cela quelle que soit la dose, peut être à l'origine d'un syndrome de sevrage chez le nouveau-né.

Chez les nouveau-nés de mères traitées au long cours par de fortes posologies de médicament anticholinergiques ont été rarement décrits des signes digestifs liés aux propriétés atropiniques des phénothiazines (distension abdominale, iléus méconial, retard à l'émission du méconium, difficulté de la mise en route de l'alimentation, tachycardies, troubles neurologiques...).

Compte-tenu de ces données :

l'utilisation de ce médicament est déconseillée au cours du premier trimestre de la grossesse.

Il ne sera prescrit que si nécessaire par la suite, en se limitant, au 3ème trimestre, à un usage ponctuel.

Si l'administration de ce médicament a eu lieu en fin de grossesse, il semble justifié d'observer une période de surveillance des fonctions respiratoires, neurologiques et digestives du nouveau-né.

Allaitement

Le dextrométhorphane passe dans le lait maternel. Quelques cas d'hypotonie et de pauses respiratoires ont été décrits chez des nourrissons après ingestion par les mères d'autres antitussifs centraux à doses supra-thérapeutiques. Ce risque n'a pas été évalué pour le dextrométhorphane.

Par conséquent, l'administration de cet antitussif pendant l'allaitement est contre-indiquée.

Clinique

Les symptômes observés en cas de surdosage aigu sont principalement liés à l'action sur les récepteurs NMDA ; un syndrome anticholinergique ou opiacé est possible.

Ces symptômes incluent : nausées et vomissements, tachycardie et hypertension artérielle, rétention urinaire, mydriase et troubles de l'accommodation, signes neuropsychiques : vertige, ataxie, hallucinations, nystagmus, somnolence, confusion, agitation, hyperexcitabilité et hypertonie.

Les surdosages sévères peuvent entrainer convulsions, hyperthermie, coma et dépression respiratoire.

Traitement

En cas de surdosage aigu, une surveillance hospitalière immédiate est recommandée avec, si nécessaire, un traitement symptomatique, par exemple :

benzodiazépines en cas de convulsions ;

naloxone en IV en cas de dépression respiratoire.

Le charbon activé peut être administré en l'absence de contre-indication, idéalement dans l'heure suivant l'absorption.

Le lavage gastrique ne doit pas être pratiqué en raison de l'hypoxie possible lors du geste, augmentant le risque de convulsions.

Des cas d'abus à des fins récréatives ont été rapportés en particulier chez les adolescents et les jeunes adultes et les patients ayant des antécédents d'abus de médicaments ou substances psychotropes .

Inhibiteurs du CYP2D6

Le dextrométhorphane est métabolisé par le CYP2D6 et subit un métabolisme de premier passage important. L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants de l'enzyme CYP2D6 peut augmenter les concentrations sanguines de dextrométhorphane plusieurs fois supérieurs à la normale. Il en résulte une augmentation du risque de survenue d'effets indésirables du dextrométhorphane (agitation, confusion, tremblements, insomnie, diarrhée et détresse respiratoire) et d'apparition d'un syndrome sérotoninergique. Les inhibiteurs puissants du CYP2D6 incluent la fluoxétine, la paroxétine, la quinidine et la terbinafine. En cas d'administration concomitante avec de la quinidine, les concentrations plasmatiques de dextrométhorphane ont augmenté jusqu'à 20 fois, entrainant une augmentation de la survenue d'effets indésirables du dextrométhorphane au niveau du système nerveux central. L'amiodarone, le flécaïnide et la propafénone, la sertraline, le bupropion, la méthadone, le cinacalcet, l'halopéridol, la perphénazine et la thioridazine exercent également des effets similaires sur le métabolisme du dextrométhorphane. Si l'administration concomitante d'inhibiteurs du CYP2D6 et du dextrométhorphane ne peut être évitée, le patient doit être surveillé et il peut être nécessaire de diminuer la dose de dextrométhorphane.

Associations contre-indiquées

LIEES AU DEXTROMETHORPHANE

+ IMAO non sélectifs (iproniazide)

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique*.

+ IMAO sélectifs A (moclobémide, toloxatone)

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique*, par extrapolation à partir des IMAO non sélectifs.

*Le syndrome sérotoninergique se manifeste par l'apparition (éventuellement brutale) simultanée ou séquentielle d'un ensemble de symptômes pouvant nécessiter l'hospitalisation, voire entraîner le décès.

Ces symptômes peuvent être d'ordre :

psychiques (agitation, confusion, hypomanie),

moteurs (myoclonies, tremblements, hyperréflexie, rigidité, hyperactivité),

végétatifs (hypo ou hypertension, tachycardie, frissons, hyperthermie, sueurs, éventuellement coma),

digestifs (diarrhée).

Associations déconseillées

LIEE AU DEXTROMETHORPHANE ET A LA MEPYRAMINE :

+ Alcool

Majoration par l'alcool de l'effet sédatif de l'antitussif central et de l'antihistaminique H₁.

L'altération de la vigilance peut rendre dangereuse la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

Eviter la prise de boissons alcoolisées et d'autres médicaments contenant de l'alcool.

Associations à prendre en compte

LIEE AU DEXTROMETHORPHANE ET A LA MEPYRAMINE :

+ Autres dépresseurs du système nerveux central (analgésiques et antitussifs morphiniques, certains antidépresseurs, les antihistaminiques H₁ sédatifs, barbituriques, benzodiazépines, clonidine et apparentés, hypnotiques, neuroleptiques phénotiaziniques, anxiolytiques autres que benzodiazépines)

Majoration de la dépression du système nerveux central. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuse la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

LIEE A LA MEPYRAMINE :

+ Atropine et autres substances atropiniques (antidépresseurs imipraminiques, neuroleptiques phénotiaziniques, la plupart des antihistamiques H₁, antiparkinsoniens anticholinergiques, antispasmodiques atropiniques, disopyramide)

Addition des effets indésirables atropiniques à type de rétention urinaire, constipation, sécheresse de la bouche.

Mises en garde spéciales

Les toux productives, qui sont un élément fondamental de la défense broncho-pulmonaire, sont à respecter.

Il est illogique d'associer un expectorant ou un mucolytique à un antitussif.

Avant de prescrire un traitement antitussif, il convient de rechercher les causes de la toux qui requièrent un traitement spécifique.

Si la toux résiste à un antitussif administré à une posologie usuelle, on ne doit pas procéder à une augmentation des doses, mais à un réexamen de la situation clinique.

Il convient d'être prudent chez le sujet âgé présentant une plus grande sensibilité aux dérivés morphiniques (analgésiques ou antitussifs).

Précautions d'emploi

La mépyramine doit être utilisée avec prudence :

Chez le sujet âgé présentant :

Une plus grande sensibilité à l'hypotension orthostatique, aux vertiges et à la sédation.

Une constipation chronique (risque d'iléus paralytique).

Une éventuelle hypertrophie prostatique.

En cas d'insuffisance hépatique et/ou rénale sévères, en raison du risque d'accumulation.

La prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool pendant le traitement est déconseillée.

Ce médicament contient des agents colorants azoïques, Jaune orangé S (E110) et Rouge cochenille A (E124), et peut provoquer des réactions allergiques.

Ce médicament contient du saccharose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase.

Ce médicament contient 12 g de saccharose par cuillère à soupe, dont il faut tenir compte dans la ration journalière en cas de régime pauvre en sucre ou de diabète.

Le dextrométhorphane peut entraîner des hallucinations à des doses suprathérapeutiques. Des cas d'abus de consommation de dextrométhorphane ont été rapportés. La prudence est particulièrement recommandée chez les adolescents et les jeunes adultes ainsi que chez les patients ayant des antécédents d'abus de médicaments ou de substances psychoactives. La survenue chez ces patients de signes ou symptômes évoquant un usage abusif ou détourné de dextrométhorphane doit faire l'objet d'une surveillance attentive.

Le dextrométhorphane est métabolisé par le cytochrome hépatique P450 2D6. L'activité de cette enzyme est génétiquement déterminée. Environ 10 % de la population générale sont des métaboliseurs lents du CYP2D6. Les métaboliseurs lents et les patients qui utilisent de façon concomitante des inhibiteurs du CYP2D6 peuvent présenter des effets exacerbés et/ou prolongés du dextrométhorphane.