Résumé des caractéristiques du médicament - CLOTTAFACT

Formule de calcul pour la dose initiale : quantité à injecter (g) = (taux à obtenir (g/L) - taux basal (g/L)) ´ 1/ taux de récupération (g/L)/(g/kg)´ poids corporel (kg). Par conséquent, lorsqu'il est inconnu, le taux de récupération individuel à utiliser, devra être adapté en fonction du poids corporel. CLOTTAFACT est une poudre, à reconstituer extemporanément avec de l'eau pour préparations injectables.

Hypo-, dys- ou afibrinogénémie constitutionnelle, chez les adultes, les adolescents et les enfants présentant une hémorragie spontanée ou post-traumatique ou en cas de chirurgie.

En tant que traitement complémentaire dans la prise en charge d'une hémorragie sévère incontrôlée dans le cadre d'une hypofibrinogénémie acquise telle que :

Augmentation de la consommation du fibrinogène associée à un saignement incontrôlé menaçant le pronostic vital dans les complications obstétricales, en situation chirurgicale ou en traumatologie.

Altération de la synthèse hépatique du fibrinogène en cas d'insuffisance hépatique sévère ou secondaire à un traitement par la L-Asparaginase.

Le fibrinogène humain (facteur I de coagulation) injecté se transforme en fibrine sous l'action de la thrombine, et, en présence de facteur XIII (FXIIIa) activé et d'ions calcium, forme un réseau de fibrine tridimensionnel, stable et élastique.

L'administration de fibrinogène humain induit une augmentation du taux plasmatique de fibrinogène et peut momentanément corriger l'altération de la coagulation des patients présentant un déficit en fibrinogène.

Trois études cliniques multicentriques, réalisées en ouvert, non contrôlées (une chez l'adulte, une chez l'adulte, l'adolescent et l'enfant et une chez l'enfant) ont évalué la pharmacologie clinique, la sécurité et l'efficacité de CLOTTAFACT dans le déficit congénital en fibrinogène. De plus, une étude de tolérance post-AMM, non-interventionnelle, a inclus des adultes et patients pédiatriques. La partie « pharmacologie clinique » de chaque étude clinique a inclus un total de 31 patients atteints d'afibrinogénémie recevant une dose unique fixe de 0,06 g/kg de CLOTTAFACT. Une normalisation des tests d'exploration globale de la coagulation (temps de céphaline activé [TCA] et temps de Quick [TQ]) a été obtenue avec un taux de fibrinogène circulant supérieur ou égal à 0,5 g/L. La variation de la fermeté maximale du caillot (MCF) entre avant et 1 heure après injection était de 6,3 mm chez les patients <40 kg de poids corporel et de 10,0 mm pour les patients ³40 kg de poids corporel.

Population adulte

Dans l'ensemble des études dans le déficit congénital en fibrinogène, 19 patients ³18 ans avec un âge médian de 30 ans (extrêmes 19-78 ans) ont été inclus dans des études d'efficacité soit pour un traitement à la demande soit pour chirurgie, et parmi lesquels 18 étaient atteints d'afibrinogénémie et un était atteint de dysfibrinogénémie. CLOTTAFACT a été administré pour :

74 épisodes hémorragiques non chirurgicaux chez 12 patients (dont 6 épisodes majeurs chez 3 patients),

24 interventions chirurgicales chez 8 patients (dont 8 interventions chirurgicales lourdes chez 5 patients).

La plupart (94,9%) des événements (93/98) ont été pris en charge avec une dose unique de CLOTTAFACT (0,050 g/kg pour épisodes hémorragiques et 0,055 g/kg pour interventions chirurgicales).

Population pédiatrique

L'efficacité clinique au cours des études interventionnelles a été analysée chez 20 patients de moins de 18 ans (entre 1 et 17 ans), atteints d'afibrinogénémie, qui ont reçu CLOTTAFACT dans 80 situations soit pour un traitement à la demande ou soit pour chirurgie.

Quatorze patients ont été traités avec CLOTTAFACT pour 55 épisodes de saignement et 15 patients ont été traités pour couvrir 25 chirurgies. La dose médiane par injection était de 0,064 g/kg en cas de saignement (poids moyen de 30 kg de la population traitée) et 0,069 g/kg en chirurgie (poids moyen de 26 kg de la population traitée). La majorité (90,0%) des situations (72/80) était résolue avec une seule dose de CLOTTAFACT.

Dans le plasma, la demi-vie biologique du fibrinogène est de 3 à 4 jours.

Le médicament est administré par voie intraveineuse et est immédiatement disponible dans le plasma à une concentration correspondant à la dose administrée.

Dans une étude de pharmacologie clinique, 14 patients adultes et adolescents atteints d'afibrinogénémie ont été évalués pendant 14 jours. Après la perfusion d'une dose de 0,06 g/kg de CLOTTAFACT, la moyenne géométrique (coefficient de variation géométrique (%)) du taux de récupération in vivo était de 93,6 % (21). La concentration de fibrinogène mesurée en activité était maximale après 1 heure (1,4 g/L) (24), suivie par une lente décroissance exponentielle en une phase atteignant le seuil critique de fibrinogène de 0,5 g/L en environ 3 à 4 jours. Une analyse non-compartimentale a permis de déterminer la moyenne géométrique (coefficient de variation géométrique (%)) de l'aire sous la courbe de 0 à l'infini à 114 g.h/L (23) et celle de la demi-vie à 69,3 heures (22). Le fibrinogène humain est largement retenu dans le compartiment vasculaire: la moyenne géométrique (coefficient de variation géométrique (%)) du volume de distribution apparent était de 50,7 mL/kg (17).

Un modèle de pharmacocinétique de population intégrant des relations allométriques (poids corporel) a été développé à partir des données recueillies chez 31 patients atteints d'afibrinogénémie âgés de 1 à 48 ans: les paramètres dérivés du modèle sont présentés dans le Tableau 2. Les enfants et adolescents <40kg de poids corporel ont présenté une clairance plus élevée, une demi-vie plus courte et une récupération plus faible mesurée 1 heure après injection que les adolescents et les adultes ³40 kg.

Tableau 2 : Résumé des paramètres pharmacocinétiques de CLOTTAFACT (fibrinogène mesuré en activité) dérivés de l'analyse pharmacocinétique de population après injection de 0,06 g/kg, et du taux de récupération à 1 heure par groupe d'âge et poids corporel Moyenne géométrique (CV géométrique (%))

	Patients <40 kg	Patients ³ 40 kg	Enfants £6 ans	Enfants 7 à 12 ans	Adolescents 13 à <18 ans	Adultes ³18 ans
Nombre de patients	12	19	6	8	3	14
AUC0-∞ (g.h/L)	81 (23)	133 (26)	74 (15)	93 (23)	144 (30)	136 (26)
Cl (mL/h/kg)	0,74 (23)	0,45 (25)	0,81 (15)	0,65 (23)	0,43 (27)	0,44 (25)
t1/2 (h)	49,0 (12)	66,7 (19)	46,6 (10)	52,1 (10)	64,2 (10)	69,3 (20)
MRT (h)	70,7 (12)	96,2 (13)	67,3 (10)	75,2 (10)	92,6 (10)	100,0 (20)
Vss (mL/kg)	52,2 (16)	43,2 (17)	54,4 (10)	48,6 (19)	39,5 (19)	43,8 (18)
Concentration de fibrinogène à 1 heure (g/L)	1,15 (20)	1,40 (22)	1,12 (14)	1,21 (24)	1,56 (27)	1,38 (23)
Taux de récupération à 1 heure (g/L per g/g/kg)	19,1 (20)	23,3 (21)	18,7 (14)	20,1 (24)	25,4 (24)	23,1 (22)
AUC0-∞: Aire sous la courbe de 0 à l'infini, Cl: clairance, t1/2: demi-vie d'élimination, MRT: Temps de séjour moyen, Vss: volume de distribution à l'état d'équilibre, CV = coefficient de variation

Chez les patientes présentant un syndrome hémorragique sévère du post-partum immédiat, une administration de 3 g de CLOTTAFACT conduit à une augmentation d'environ 20% des concentrations plasmatiques de fibrinogène, soit un taux de récupération de l'ordre de 14,0 [g/l]/[g/kg].

Tableau résumant les effets indésirables

Ce tableau combine les effets indésirables observés dans les essais cliniques et l'expérience post-commercialisation. Les fréquences présentées dans le tableau ont été fondées sur des analyses regroupées de deux essais cliniques, promus par la firme et contrôlés par un placebo, réalisés en chirurgie aortique avec ou sans autres interventions chirurgicales [BI3023-2002 (n=61) et BI3023_3002 (n=152)], selon la convention suivante : très fréquent (≥1 / 10) ; fréquent (≥1 / 100 à <1/10) ; peu fréquent (≥1 / 1000 à <1/100) ; rare (≥1 / 10.000 à <1 / 1.000) ; très rare (<1 / 10.000). Pour les effets indésirables spontanés post-commercialisation, la fréquence des rapports est classée comme indéterminée.

Compte tenu du fait que ces essais ont été réalisés uniquement sur la population étroite de la chirurgie aortique, les taux d'effets indésirables observés dans ces essais peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique clinique et sont inconnus pour les paramètres cliniques en dehors de l'indication étudiée.

Classe des systèmes d'organe (SOC, MedDRA)	Effets indésirables	Fréquence (en chirurgie aortique avec ou sans d'autres interventions chirurgicales)
Troubles généraux et au site d'administration	Fièvre	Très fréquent
Troubles du système immunitaire	Réaction anaphylactique (incluant le choc anaphylactique)	Peu fréquent
	Réactions allergiques (y compris urticaire généralisée, éruption cutanée, dyspnée, tachycardie, nausées, vomissements, frissons, fièvre, douleurs à la poitrine, toux, diminution de la pression artérielle)	Indéterminée
Troubles vasculaires	Evènements thromboemboliques* (voir la section 4.4)	Fréquent**

* Des cas isolés ont été mortels.

** Basé sur les résultats de deux essais cliniques (chirurgie aortique avec ou sans autres procédures chirurgicales), le taux d'incidence globale des évènements thromboemboliques était plus faible chez les sujets traités par fibrinogène (n=8, 7.4%) par rapport au placebo (n=11, 10.4%).

Grossesse

L'innocuité du fibrinogène humain au cours de la grossesse n'a pas été évaluée par des essais cliniques contrôlés.

Néanmoins, l'expérience clinique dans les traitements des complications obstétricales suggère qu'aucun effet néfaste n'est attendu soit sur l'évolution de la grossesse, soit sur le développement du fœtus ou du nouveau-né.

Allaitement

L'innocuité du fibrinogène humain au cours de l'allaitement n'a pas été évaluée par des essais cliniques contrôlés.

Aucun cas de surdosage accidentel n'a été rapporté à ce jour, cependant un risque de complications thromboemboliques ne peut être exclu en raison des propriétés physiologiques du fibrinogène.

Aucune interaction médicamenteuse avec CLOTTAFACT n'est connue à ce jour. Néanmoins, le mélange préalable avec d'autres produits ou médicaments est formellement déconseillé.

A chaque administration de CLOTTAFACT à un patient, le nom et le numéro de lot du produit doivent être enregistrés afin de maintenir un lien entre le patient et le numéro de lot du médicament.

Thrombo-embolie

Il existe un risque de thrombose, chez les patients traités pour un déficit acquis ou constitutionnel avec du fibrinogène humain particulièrement à forte dose ou à doses répétées. Les patients traités par du fibrinogène humain devront être surveillés étroitement pour détecter les signes ou symptômes de thrombose.

Le bénéfice potentiel du traitement par du fibrinogène humain devra être évalué en fonction du risque thromboembolique dans les situations suivantes : patients avec antécédents de maladie coronarienne ou infarctus du myocarde, avec une maladie hépatique, en péri ou post opératoire, chez les nouveau-nés ou les patients à risque d'événements thromboemboliques ou de coagulopathie intra vasculaire disséminée. Une étroite surveillance devra être observée.

L'hypofibrinogénémie acquise est associée à des concentrations plasmatiques basses de tous les facteurs (pas uniquement le fibrinogène) et inhibiteurs de coagulation. Par conséquent, l'utilisation de produits sanguins contenant des facteurs de coagulation devra être prise en considération. Une surveillance stricte de la coagulation est nécessaire.

Dans le traitement des hémorragies aiguës sévères, la prescription de CLOTTAFACT doit s'effectuer en association avec les mesures de réanimation adaptées à la situation clinique et biologique du patient.

Réactions allergiques ou anaphylactiques

En cas d'allergie ou de réaction de type anaphylactique l'administration devra être interrompue immédiatement. En cas de choc anaphylactique un traitement symptomatique adapté devra être instauré.

Taux de sodium

CLOTTAFACT contient au maximum 69 mg de sodium/flacon. Ceci est à prendre en compte chez les patients suivant un régime hyposodé strict.

Agents transmissibles

Les mesures habituelles de prévention du risque de transmission d'agents infectieux par les médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain comprennent la sélection clinique des donneurs, la recherche des marqueurs spécifiques d'infection sur chaque don et sur les mélanges de plasma ainsi que la mise en œuvre dans le procédé de fabrication d'étapes efficaces pour l'inactivation/élimination virale. Cependant, lorsque des médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain sont administrés, le risque de transmission d'agents infectieux ne peut pas être totalement exclu. Ceci s'applique également aux virus inconnus ou émergents ou autres types d'agents infectieux. Les mesures prises sont considérées comme efficaces vis-à-vis des virus enveloppés tels que le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), le virus de l'hépatite B (VHB) et le virus de l'hépatite C (VHC).

Les mesures prises peuvent être d'efficacité limitée vis-à-vis des virus non-enveloppés tels que le virus de l'hépatite A (VHA) et le parvovirus B19. L'infection par le parvovirus B19 peut être sévère chez le fœtus et chez les personnes atteintes de certains types d'anémies ou d'un déficit immunitaire.

Une vaccination appropriée (hépatites A et B) des patients recevant régulièrement du fibrinogène est recommandée.

Immunogénicité

En cas de traitement substitutif d'autres déficits constitutionnels avec des facteurs de coagulation, l'apparition d'anticorps peut être observée mais aucun cas n'a été rapporté à ce jour avec le fibrinogène.

Population pédiatrique

Les mêmes mises en garde et précautions d'emploi s'appliquent à la population pédiatrique.