Résumé des caractéristiques du médicament - COMBODART

L'association dutastéride-tamsulosine est composée de deux médicaments : le dutastéride, un double inhibiteur de la 5 α-réductase (5 ARI) et le chlorhydrate de tamsulosine, un antagoniste des récepteurs adrénergiques α1a et α1d. Les mécanismes d'action de ces médicaments sont complémentaires, améliorent rapidement les symptômes, le débit urinaire et réduisent le risque de rétention urinaire aiguë (RUA) et la nécessité d'une intervention chirurgicale liée à une HBP.

Le dutastéride diminue les taux circulants de dihydrotestostérone (DHT) en inhibant les isoenzymes de type 1 et de type 2 de la 5-alpha-réductase, responsables de la transformation de la testostérone en DHT. La DHT est l'androgène qui est principalement responsable de l'hypertrophie de la prostate et du développement de l'HBP.

La tamsulosine inhibe les récepteurs adrénergiques α1a et α1d au niveau du muscle lisse du stroma prostatique et du col vésical. Environ 75 % des récepteurs α1 dans la prostate sont de sous-type α1a.

Administration concomitante de dutastéride et de tamsulosine

Les affirmations suivantes sont basées sur les informations disponibles relatives au traitement par administration concomitante de dutastéride et de tamsulosine.

Les traitements par le dutastéride 0,5 mg/jour (n = 1623), la tamsulosine 0,4 mg/jour (n = 1611) ou l'administration concomitante de dutastéride 0,5 mg et tamsulosine 0,4 mg (n = 1610) ont été étudiés chez des hommes présentant des symptômes modérés à sévères d'HBP avec un volume prostatique ≥30 ml et un taux d'antigène spécifique de la prostate (PSA) compris entre 1,5 et 10 ng/ml dans le cadre d'une étude multicentrique, internationale, randomisée, en double aveugle, en groupes parallèles, sur 4 ans. Environ 53 % des sujets avaient été précédemment traités par un inhibiteur de la 5-alpha-réductase ou un antagoniste des adrénorécepteurs alpha₁. Le critère principal d'efficacité au cours des 2 premières années de traitement était la modification au niveau du score international des symptômes de la prostate (IPSS), un score basé sur 8 items issu du questionnaire AUA-SI comprenant une question supplémentaire sur la qualité de vie.

Les critères secondaires d'efficacité pendant les deux premières années de traitement comprenaient le débit urinaire maximal (Q_max) et le volume de la prostate. Le score IPSS était significatif à partir du 3^ème mois avec l'association en comparaison au dutastéride seul et à partir du 9^ème mois en comparaison à la tamsulosine. A partir du 6^ème mois, la valeur du Q_max était significative avec l'association en comparaison au dutastéride et à la tamsulosine.

L'association dutastéride-tamsulosine permet une plus grande amélioration des symptômes en comparaison avec un traitement par l'un des composants uniquement. Après 2 ans de traitement, l'administration concomitante a montré une amélioration moyenne ajustée statistiquement significative au niveau des scores des symptômes de - 6,2 unités par rapport à la valeur initiale.

L'amélioration moyenne ajustée du débit urinaire initial était de 2,4ml/sec. avec le traitement par administration concomitante, de 1,9 ml/sec. avec le dutastéride et de 0,9 ml/sec. avec la tamsulosine. L'amélioration moyenne ajustée de l'impact sur la qualité de vie (mesuré par le BPH Impact Index : BII) initiale était de -2,1 unités avec le traitement par administration concomitante, de -1,7 avec le dutastéride et de -1,5 avec la tamsulosine. Après 2 ans de traitement, ces améliorations en termes de débit urinaire et de BII étaient statistiquement significatives pour le traitement par administration concomitante en comparaison des deux monothérapies.

La réduction du volume total de la prostate et du volume de la zone de transition après 2 ans de traitement était statistiquement significative pour le traitement par administration concomitante en comparaison avec le traitement par la tamsulosine en monothérapie.

Le critère principal d'efficacité à 4 ans de traitement était le délai de survenue d'un premier épisode de rétention aiguë d'urine (RAU) ou d'une chirurgie liée à l'HBP. Après 4 ans de traitement, l'association a significativement réduit le risque de RAU ou de chirurgie liée à l'HBP (65,8% de réduction du risque p<0,001 ; IC 95% [54,7% - 74,1%]) par rapport à la tamsulosine en monothérapie. L'incidence de la RAU ou de la chirurgie liée à l'HBP à 4 ans était de 4,2% pour l'association et de 11,9% pour la tamsulosine (p<0,001). L'association a diminué le risque de RAU ou de chirurgie liée à l'HBP de 19,6% (p=0,18 ; IC 95% [-10,9% – 41,7%]), en comparaison au dutastéride en monothérapie. L'incidence de la RAU ou de la chirurgie liée à l'HBP à 4 ans était de 5,2% pour le dutastéride.

Les critères secondaires d'efficacité après 4 ans de traitement comprenaient le délai de progression clinique (critère composite incluant : détérioration de l'IPSS ³ 4 points, survenue de RAU liée à l'HBP, incontinence, infection urinaire, et insuffisance rénale), le changement du score international des symptômes de la prostate (IPSS), le débit urinaire maximum (Q_max) et le volume prostatique.

L'IPSS est un score basé sur 8 items issu du questionnaire AUA-SI comprenant une question supplémentaire sur la qualité de vie. Les résultats du traitement à quatre ans sont présentés ci-dessous :

Paramètres	Moment de l'évaluation	Association	Dutastéride	Tamsulosine
RAU ou chirurgie liée à l'HBP (%)	Incidence à 48 mois	4,2	5,2	11,9a
Progression clinique* (%)	A 48 mois	12,6	17,8b	21,5a
IPSS (unités)	[Niveau de référence] 48 mois (écart par rapport au niveau de référence)	[16,6] -6,3	[16,4] -5,3b	[16,4] -3,8a
Qmax (ml/sec)	[Niveau de référence] 48 mois (écart par rapport au niveau de référence)	[10,9] 2,4	[10,6] 2,0	[10,7] 0,7a
Volume prostatique (ml)	[Niveau de référence] 48 mois (% d'écart par rapport au niveau de référence)	[54,7] -27,3	[54,6] -28,0	[55,8] +4,6a
Volume de la zone transitionnelle prostatique (ml)#	[Niveau de référence] 48 mois (% d'écart par rapport au niveau de référence)	[27,7] -17,9	[30,3] -26,5	[30,5] 18,2a
BPH Index Impact (BII) (unités)	[Niveau de référence] 48 mois (écart par rapport au niveau de référence)	[5,3] -2,2	[5,3] -1,8b	[5,3] -1,2a
IPSS question 8 : qualité de vie dans l'HBP (unités)	[Niveau de référence] 48 mois (écart par rapport au niveau de référence)	[3,6] -1,5	[3,6] -1,3b	[3,6] -1,1a

Les valeurs des niveaux de référence sont des valeurs moyennes et les variations par rapport au niveau de référence sont des variations ajustées à la moyenne.

* La progression clinique a été définie comme un critère composite incluant : la détérioration de l'IPSS ³ 4 points, survenue de RAU liée à l'HBP, incontinence, infection urinaire, et insuffisance rénale.

^# Mesurés sur des sites sélectionnés (13% des patients randomisés)

^a. Significativité de l'association (p<0,001) vs tamsulosine à 48 mois

^b. Significativité de l'association (p<0,001) vs dutastéride à 48 mois

Dutastéride

Le traitement par dutastéride 0,5 mg/jour ou par placebo a été évalué chez 4325 sujets masculins avec des symptômes d'HBP modérés à sévères qui avaient des prostates ≥ 30 ml et un taux sérique de PSA compris entre 1,5 et 10 ng/ml dans 3 principales études multicentriques internationales d'efficacité menées sur 2 ans en double aveugle et contrôlées versus placebo. Les études ont été poursuivies en ouvert jusqu'à 4 ans, tous les patients ont été mis sous dutastéride à la même dose de 0,5 mg. Trente sept % des patients initialement randomisés dans le groupe placebo, et 40% des patients randomisés dans le groupe dutastéride sont restés dans l'étude à 4 ans. La majorité (71%) des 2 340 patients de l'extension en ouvert a poursuivi le traitement pendant les 2 années supplémentaires.

Les paramètres cliniques les plus importants étaient le questionnaire AUA-SI (American Urological Association Symptom Index), le débit urinaire maximum (Q_max) et l'incidence de rétention aiguë d'urine et de chirurgie en rapport avec l'HBP.

L'AUA-SI est un questionnaire de sept items sur les symptômes liés à l'HBP dont le score maximal est de 35.

Au début des études, les patients avaient un score moyen d'environ 17. Après 6 mois, 1 et 2 ans de traitement, le groupe placebo avait une amélioration moyenne respectivement de 2,5, 2,5 et 2,3 points, alors que le groupe AVODART avait une amélioration respectivement de 3,2, 3,8 et 4,5 points. Les différences entre les groupes étaient statistiquement significatives. L'amélioration de l'AUA-SI observée lors du traitement en double aveugle des 2 premières années s'est maintenue pendant l'extension en ouvert des études sur 2 années supplémentaires.

Q_max (débit urinaire maximum)

La valeur de base moyenne du Q_max lors des études était d'environ 10 ml/sec (Q_max normal ≥ 15 ml/sec). Après 1 et 2 ans de traitement, le débit urinaire dans le groupe placebo avait augmenté respectivement de 0,8 ml/sec et 0,9 ml/sec, et respectivement de 1,7 ml/sec et 2,0 ml/sec dans le groupe AVODART.

La différence était statistiquement significative entre les 2 groupes du 1^er au 24^ème mois. L'augmentation du débit urinaire maximum observée lors du traitement en double aveugle des 2 premières années s'est maintenue pendant l'extension en ouvert des études sur 2 années supplémentaires.

Rétention aiguë d'urine et intervention chirurgicale

Après 2 ans de traitement, l'incidence de la rétention aiguë d'urine est de 4,2 % dans le groupe placebo et de 1,8 % dans le groupe AVODART (diminution du risque de 57 %). Cette différence est statistiquement significative et signifie que 42 patients (IC95 % [30 - 73]) doivent être traités pendant 2 ans pour éviter un cas de rétention aiguë d'urine.

L'incidence de la chirurgie liée à l'HBP après 2 ans de traitement est de 4,1 % dans le groupe placebo et de 2,2 % dans le groupe AVODART (diminution du risque de 48 %). Cette différence est statistiquement significative et signifie que 51 patients (IC95 % [33 - 109]) doivent être traités pendant 2 ans pour éviter une intervention chirurgicale.

Distribution des cheveux

L'effet du dutastéride sur la distribution des cheveux n'a pas été formellement étudié pendant le programme d'études de phase III. Cependant, les inhibiteurs de la 5-alpha réductase peuvent réduire la perte des cheveux et peuvent induire la repousse des cheveux chez les sujets avec une alopécie de type masculin (alopécie androgénique masculine).

Fonction thyroïdienne

La fonction thyroïdienne a été évaluée dans une étude sur un an chez le volontaire sain. Les taux de thyroxine libre ont été stables sous traitement par dutastéride, mais les taux de TSH ont légèrement augmenté (de 0,4 MCIU/ml) comparés au placebo à l'issue de l'année de traitement. Cependant, comme les taux de TSH ont été variables, les écarts médians de TSH (1,4 - 1,9 MCIU/ml) sont restés dans les limites de la normale (0,5 - 5/6 MCIU/ml), les taux de thyroxine libre ont été stables dans les limites de la normale et similaires pour le placebo et le dutastéride ; les changements sur la TSH n'ont pas été considérés comme cliniquement significatifs. Dans toutes les études cliniques, il n'a pas été mis en évidence d'altération de la fonction thyroïdienne par le dutastéride.

Néoplasie du sein

Au cours des essais cliniques d'une durée de 2 ans, représentant une exposition de 3374 patient-années, ainsi que dans la phase d'extension de 2 ans en ouvert, il y a eu 2 cas de cancer du sein chez les patients traités par dutastéride et 1 cas chez un patient qui a reçu le placebo. Dans les essais cliniques d'une durée de 4 ans, CombAT et REDUCE, pour lesquels l'exposition totale a été de 17489 patient-années au dutastéride et 5027 patient-années pour l'association dutastéride et tamsulosine, aucun cas de cancer du sein n'a été rapporté quelque soit le groupe de traitement.

Deux études épidémiologiques cas-témoins menées à partir de résultats provenant de bases de données de santé n'ont pas montré d'augmentation du risque de développer un cancer du sein chez l'homme traité par 5 ARI ; l'une était conduite aux Etats-Unis (n = 339 cas de cancer du sein et n = 6 780 contrôles) et l'autre au Royaume-Uni (n = 398 cas de cancer du sein et n = 3 930 contrôles) . Les résultats de la 1^ère étude n'ont pas permis d'identifier une corrélation en faveur entre l'utilisation des 5 ARI et la survenue du cancer du sein chez l'homme (risque relatif de 0,70 ; IC 95 % : 0,34 – 1,45, pour une utilisation ≥ 1 année avant le diagnostic de cancer du sein en comparaison avec une utilisation < 1 année).

Dans la 2^nde étude, l'odds ratio estimé du cancer du sein chez l'homme associé à un traitement par 5 ARI en comparaison à la non utilisation de 5 ARI était de 1,08 ; IC 95 % : 0,62-1,87.

Aucune relation causale entre la survenue du cancer du sein chez l'homme et une utilisation à long terme du dutastéride n'a été établie.

Effets sur la fertilité masculine

Les effets du dutastéride à la posologie de 0,5 mg/jour sur les caractéristiques du sperme ont été évalués chez des volontaires sains âgés de 18 à 52 ans (n = 27 sous dutastéride, n = 23 sous placebo) pendant 52 semaines de traitement et 24 semaines de suivi après l'arrêt du traitement.

A la 52^ème semaine, les pourcentages moyens de réduction par rapport aux valeurs initiales, du nombre total de spermatozoïdes, du volume de l'éjaculat et de la mobilité des spermatozoïdes étaient respectivement de 23 %, 26 % et 18 % dans le groupe dutastéride par rapport au groupe placebo. La concentration et la morphologie des spermatozoïdes étaient inchangées.

Après 24 semaines de suivi, une diminution moyenne du nombre total de spermatozoïdes de 23 %, par rapport aux valeurs initiales, persistait dans le groupe dutastéride.

Alors que les valeurs moyennes de tous les paramètres étudiés du sperme restaient dans les valeurs normales à tout moment et n'atteignaient pas les critères prédéfinis d'un changement cliniquement significatif (30 %) ; 2 sujets sous dutastéride ont présenté à la 52^ème semaine une diminution du nombre de spermatozoïdes supérieure à 90 % par rapport à la valeur initiale, avec une récupération partielle à la 24^ème semaine de suivi.

La possibilité d'une diminution de la fertilité masculine ne peut être exclue.

Evènements indésirables cardiovasculaires

La bioéquivalence entre l'association dutastéride-tamsulosine et l'administration concomitante de façon séparée de capsules de dutastéride et de gélules de tamsulosine a été démontrée.

L'étude de bioéquivalence sur une dose unique a été réalisée après un repas et à jeun. Une réduction de 30 % de la Cmax a été observée pour le composant tamsulosine de l'association dutastéride-tamsulosine après un repas par rapport à jeun. L'alimentation n'a produit aucun effet sur l'Aire Sous la Courbe de la tamsulosine.

Absorption

Dutastéride

Après administration orale d'une dose unique de 0,5 mg de dutastéride, la concentration sérique maximale est atteinte en 1 à 3 heures. La biodisponibilité absolue est de l'ordre de 60%. La biodisponibilité du dutastéride n'est pas affectée par la prise alimentaire.

Tamsulosine

La tamsulosine est absorbée au niveau de l'intestin et est presque complètement biodisponible. Le taux et l'importance de l'absorption de la tamsulosine sont réduits lorsque le médicament est pris dans les 30 minutes suivant un repas. L'uniformité de l'absorption peut être assurée par le patient s'il prend toujours COMBODART après le même repas. La tamsulosine montre une exposition plasmatique proportionnelle à la dose.

Après une dose unique de tamsulosine après un repas, les concentrations plasmatiques de la tamsulosine atteignent un pic environ 6 heures après la prise et, à l'état d'équilibre qui est atteint le 5^ème jour du dosage multiple, la Cmax moyenne chez les patients est supérieure de deux tiers environ à celui atteint après une dose unique. Bien que ces observations aient été effectuées chez des patients âgés, le même résultat est prévisible chez des patients plus jeunes.

Distribution

Dutastéride

Le dutastéride a un important volume de distribution (300 à 500 L), et il est fortement lié aux protéines plasmatiques (>99,5%). Suite à une prise quotidienne, les concentrations sériques de dutastéride atteignent 65% de la concentration à l'état d'équilibre en 1 mois et environ 90% en 3 mois.

Les concentrations sériques à l'état d'équilibre (C_ss), de l'ordre de 40 ng/ml, sont atteintes après 6 mois de traitement à 0,5 mg en une prise par jour. Le passage du dutastéride du sérum vers le sperme est en moyenne de 11,5%.

Tamsulosine

Chez l'homme, la tamsulosine est liée à près de 99 % aux protéines plasmatiques. Le volume de distribution est faible (environ 0,2 l/kg).

Biotransformation

Dutastéride

Le dutastéride est fortement métabolisé in vivo. In vitro, le dutastéride est métabolisé par les cytochromes P450 3A4 et 3A5 en trois métabolites monohydroxylés et un métabolite dihydroxylé.

Suite à l'administration orale de 0,5 mg de dutastéride par jour jusqu'à l'état d'équilibre, 1,0% à 15,4% (moyenne de 5,4%) de la dose administrée est excrété sous forme inchangée dans les fèces. Le reste est excrété dans les fèces sous forme de quatre métabolites majeurs représentant chacun 39%, 21%, 7% et 7% de la dose administrée et six métabolites mineurs (moins de 5 % chacun). Le dutastéride est seulement retrouvé à l'état de traces (moins de 0,1% de la dose administrée) dans les urines humaines.

Tamsulosine

Chez l'homme, il n'y a pas de bioconversion énantiomérique de l'isomère R(-) du chorhydrate de tamsulosine à l'isomère S(+). Le chlorhydrate de tamsulosine est essentiellement métabolisé par le cytochrome P450 dans le foie et moins de 10 % de la dose est excrétée dans les urines sous forme inchangée. Cependant, le profil pharmacocinétique des métabolites chez l'homme n'a pas été établi.

In vitro, les résultats indiquent que le CYP3A4 et le CYP2D6 sont impliqués dans le métabolisme de la tamsulosine ainsi que la faible participation d'autres isoenzymes CYP. L'inhibition des enzymes hépatiques métabolisant les médicaments peut conduire à une imprégnation accrue à la tamsulosine . Les métabolites du chlorhydrate de tamsulosine subissent une conjugaison étendue à un glucuronide ou à un sulfate avant leur excrétion rénale.

Élimination

Dutastéride

L'élimination du dutastéride est dose-dépendante et le processus semble emprunter deux voies parallèles d'élimination, une voie saturable aux concentrations cliniques et une voie non saturable.

A des concentrations sériques basses (moins de 3 ng/ml), le dutastéride est éliminé rapidement par les deux voies parallèles d'élimination, concentration-dépendante et concentration-indépendante. Des doses uniques de 5 mg ou moins ont montré une clairance rapide et une demi-vie d'élimination courte de 3 à 9 jours.

Aux concentrations thérapeutiques suivant une administration répétée de 0,5 mg par jour, la voie d'élimination lente, linéaire est prépondérante et la demi-vie d'élimination est d'environ 3 à 5 semaines.

Tamsulosine

La tamsulosine et ses métabolites sont principalement excrétés dans l'urine avec près de 9 % d'une dose présente sous la forme de substance active inchangée.

Après l'administration orale ou intraveineuse d'une forme à libération immédiate, la demi-vie plasmatique d'élimination de la tamsulosine varie de 5 à 7 heures. Etant donné qu'avec les gélules de tamsulosine à libération prolongée, le taux d'absorption dans l'organisme est contrôlé, la demi-vie d'élimination apparente de la tamsulosine après un repas est environ de 10 heures, et d'environ 13 heures à l'état d'équilibre.

Sujet âgé

Dutastéride

La pharmacocinétique du dutastéride a été évaluée chez 36 sujets sains de sexe masculin âgés de 24 à 87 ans après administration d'une dose unique de 5 mg de dutastéride. Aucune influence significative de l'âge n'a été observée sur l'imprégnation systémique au dutastéride, mais la demi-vie d'élimination était plus courte chez les hommes de moins de 50 ans. La demi-vie d'élimination n'était pas significativement différente entre le groupe 50-69 ans et le groupe de plus de 70 ans.

Tamsulosine

Une comparaison entre études de l'imprégnation totale au chlorhydrate de tamsulosine (Aire Sous la Courbe) et de la demi-vie indique que les paramètres pharmacocinétiques du chlorhydrate de tamsulosine peuvent être légèrement prolongés chez les sujets mâles âgés par rapport aux sujets volontaires mâles jeunes et en bonne santé. La clairance intrinsèque est indépendante de la liaison du chlorhydrate de tamsulosine à l'alpha 1 glycoprotéine acide AAG), mais elle diminue avec l'âge et génère une imprégnation totale supérieure de 40 % (Aire Sous la Courbe) chez les sujets âgés de 55 à 75 ans par rapport aux sujets âgés de 20 à 32 ans.

Insuffisance rénale

Dutastéride

La pharmacocinétique du dutastéride n'a pas été étudiée chez l'insuffisant rénal. Cependant, moins de 0,1% d'une dose de 0,5 mg de dutastéride à l'état d'équilibre est retrouvée dans les urines humaines, donc aucune augmentation cliniquement significative des concentrations plasmatiques de dutastéride n'est attendue chez les patients insuffisants rénaux .

Tamsulosine

La pharmacocinétique du chlorhydrate de tamsulosine a été comparée chez 6 sujets en insuffisance rénale légère à modérée (30 ≤ Cl_cr < 70 ml/mn/1,73m²) ou modérée à sévère (10 ≤ Cl_cr < 30 ml/mn/1,73m²) et 6 sujets normaux (Cl_cr > 90 ml/mn/1,73m²). Alors qu'un changement dans la concentration plasmatique totale du chlorhydrate de tamsulosine a été observé en conséquence de l'altération de la liaison à l'AAG, la concentration non liée (active) de chlorhydrate de tamsulosine, ainsi que la clairance intrinsèque, sont restées relativement constantes. Par conséquent, il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose des gélules de chlorhydrate de tamsulosine chez les patients en insuffisance rénale. Toutefois, les patients atteints d'une maladie rénale en phase terminale (Cl_cr < 10 ml/mn/1,73m²) n'ont pas été inclus dans l'étude.

Insuffisance hépatique

Dutastéride

La pharmacocinétique du dutastéride n'a pas été étudiée chez l'insuffisant hépatique .

Comme le dutastéride est principalement éliminé par métabolisme, une augmentation des concentrations plasmatiques de dutastéride et un allongement de la demi-vie sont attendus chez les insuffisants hépatiques .Tamsulosine

La pharmacocinétique du chlorhydrate de tamsulosine a été comparée chez 8 sujets présentant des troubles hépatiques modérés (classification de Child-Pugh : grades A et B) et 8 sujets sains. Alors qu'un changement dans la concentration plasmatique globale du chlorhydrate de tamsulosine a été observé en conséquence de l'altération de la liaison à l'AAG, la concentration non liée (active) de chlorhydrate de tamsulosine ne change pas de manière significative. Seule une légère modification (32 %) au niveau de la clairance intrinsèque du chlorhydrate de tamsulosine non lié a été observée. Ainsi, il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose de chlorhydrate de tamsulosine chez les patients souffrant d'une affection hépatique modérée. Le chlorhydrate de tamsulosine n'a pas été étudié chez les patients souffrant d'une affection hépatique sévère.

Les données issues de l'analyse à 4 ans de l'étude CombAT (association d'AVODART et de tamsulosine) présentées ici concernent l'administration concomitante de dutastéride et tamsulosine comparant la prise de 0,5 mg de dutastéride et de 0,4 mg de tamsulosine, une fois par jour pendant quatre ans, en administration concomitante ou en monothérapie. La bioéquivalence de COMBODART avec l'administration concomitante de dutastéride et de tamsulosine a été démontrée . Les informations sur le profil des effets indésirables de chacun des composants (dutastéride et tamsulosine) sont également décrites. Il est à noter que tous les effets indésirables rapportés pour chacun des composants individuellement n'ont pas été rapportés avec COMBODART et que ceux-ci sont inclus pour information au prescripteur.

Les données à 4 ans de l'étude CombAT ont montré que d'après l'investigateur l'incidence des effets indésirables liés au médicament au cours des première, deuxième, troisième et quatrième années de traitement était respectivement de 22 %, 6 %, 4 % et 2 % pour l'association dutastéride/tamsulosine, de 15 %, 6 %, 3 % et 2 % pour le dutastéride en monothérapie et de 13 %, 5 %, 2 % et 2 % pour la tamsulosine en monothérapie. L'incidence plus élevée d'effets indésirables au cours de la première année de traitement dans le groupe traité par l'administration concomitante était due à une incidence plus élevée de troubles du système de reproduction, en particulier des troubles de l'éjaculation, observée dans ce groupe.

Selon l'investigateur, les effets indésirables liés au médicament et rapportés avec une incidence égale ou supérieure à 1 % au cours de la première année de traitement dans l'étude CombAT, dans des études cliniques dans l'HBP traitée par monothérapie et dans l'étude REDUCE sont mentionnés dans le tableau ci-dessous.

De plus, les effets indésirables de la tamsulosine listés ci-dessous sont basés sur des informations disponibles dans le domaine public. Les fréquences des évènements indésirables peuvent augmenter lorsque le traitement par l'association est utilisé.

La fréquence des effets indésirables issus des essais cliniques est :

Fréquent : ≥ 1/100 à < 1/10, Peu fréquent : ≥ 1/1 000 à < 1/100, Rare : ≥ 1/10 000 à < 1/1 000, Très rare : < 1/10 000. Pour chaque groupe SCO (Système Classe Organe), les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Système classe organe	Effets indésirables	Dutastéride+ tamsulosinea	Dutastéride	Tamsulosinec
Affections du système nerveux	Syncope	-	-	Rare
	Sensations vertigineuses	Fréquent	-	Fréquent
	Céphalées	-	-	Peu fréquent
Affections cardiaques	Insuffisance cardiaque (Terme composite1)	Peu fréquent	Peu fréquentd	-
	Palpitations	-	-	Peu fréquent
Affections vasculaires	Hypotension orthostatique	-	-	Peu fréquent
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Rhinite	-	-	Peu fréquent
Affections gastro-intestinales	Constipation	-	-	Peu fréquent
	Diarrhée	-	-	Peu fréquent
	Nausée	-	-	Peu fréquent
	Vomissements	-	-	Peu fréquent
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Angiœdème	-	-	Rare
	Syndrome de Stevens-Johnson	-	-	Très rare
	Urticaire	-	-	Peu fréquent
	Rash	-	-	Peu fréquent
	Prurit	-	-	Peu fréquent
Affections des organes de reproduction et du sein	Priapisme	-	-	Très rare
	Impuissance3	Fréquent	Fréquentb	-
	Modification (diminution) de la libido3	Fréquent	Fréquentb	-
	Troubles de l'éjaculation3 ^	Fréquent	Fréquentb	Fréquent
	Affections du sein2	Fréquent	Fréquentb	-
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Asthénie	-	-	Peu fréquent

^a. Dutastéride + tamsulosine : à partir de l'étude CombAT – les fréquences de ces évènements indésirables diminuent dans le temps sous traitement, de la 1^ère à la 4^ème année.

^b. Dutastéride : à partir des études cliniques dans l'HBP traitée par monothérapie.

^c.Tamsulosine : à partir du profil de sécurité européen de la tamsulosine.

^d. Etude REDUCE .

¹. Le terme composite de l'insuffisance cardiaque comprend l'insuffisance cardiaque congestive, l'insuffisance cardiaque, l'insuffisance ventriculaire gauche, l'insuffisance cardiaque aiguë, le choc cardiogénique, l'insuffisance ventriculaire gauche aiguë, l'insuffisance ventriculaire droite, l'insuffisance ventriculaire droite aiguë, l'insuffisance ventriculaire, l'insuffisance cardio-pulmonaire et la cardiomyopathie congestive.

². Incluant tension mammaire et gonflement mammaire.

³. Ces évènements indésirables sexuels sont associés au traitement par le dutastéride (incluant la monothérapie et l'association à la tamsulosine). Ces évènements indésirables peuvent persister après l'arrêt du traitement. Le rôle du dutastéride dans cette persistance est inconnu.

^. Incluant une diminution du volume de sperme.

AUTRES DONNEES

Une incidence plus élevée des cancers de la prostate avec un score de Gleason de 8-10 a été observée dans l'étude REDUCE chez les hommes traités par dutastéride en comparaison à ceux sous placebo . Il n'a pas été établi si l'effet du dutastéride sur la réduction du volume de la prostate ou si des facteurs liés à l'étude, ont eu un impact sur les résultats de cette étude.

L'effet suivant a été rapporté dans les essais cliniques et en post commercialisation : cancer du sein chez l'homme .

Données de pharmacovigilance après mise sur le marché

Les effets indésirables issus de l'expérience post commercialisation internationale sont identifiés à partir de notifications spontanées de pharmacovigilance. Par conséquent, la véritable incidence est indéterminée.

Dutastéride

Affections du système immunitaire

Indéterminée : Réactions allergiques, y compris éruption cutanée, prurit, urticaire, œdème localisé et angiœdème.

Affections psychiatriques

Indéterminée : Dépression.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Peu fréquente : Alopécie (principalement une perte des poils), hypertrichose.

Affections des organes de reproduction et du sein

Indéterminée : Douleur et gonflement testiculaire

Tamsulosine

Au cours de la pharmacovigilance post commercialisation, des cas de syndrome de l'iris flasque per-opératoire (SIFP), une variante du syndrome de la pupille étroite, survenus lors d'interventions chirurgicales de la cataracte, ont été associés aux antagonistes des adrénorécepteurs alpha₁, notamment la tamsulosine .

De plus, fibrillation auriculaire, arythmie, tachycardie, dyspnée, épistaxis, vision floue, déficience visuelle, érythème polymorphe, dermatite exfoliative, trouble ou absence d'éjaculation, éjaculation rétrograde et bouche sèche ont été rapportés en association avec l'utilisation de la tamsulosine. La fréquence des évènements et le rôle de la tamsulosine dans leur causalité ne peuvent pas être déterminés de manière fiable.

COMBODART est contre-indiqué chez :

les femmes, les enfants et les adolescents ,

les patients ayant des antécédents d'hypotension orthostatique,

les patients ayant une insuffisance hépatique sévère.

Il n'existe pas de données disponibles concernant le surdosage en COMBODART. Les données suivantes reflètent les informations disponibles relatives à chacun des composants.

Dutastéride

Lors des études avec le dutastéride effectuées auprès de volontaires sains, des doses quotidiennes uniques de dutastéride allant jusqu'à 40 mg/jour (80 fois la dose thérapeutique) ont été administrées pendant 7 jours sans problème significatif de tolérance. Dans les études cliniques, des doses quotidiennes de 5 mg ont été administrées aux sujets pendant 6 mois sans autres effets indésirables que ceux observés aux doses thérapeutiques de 0,5 mg.

Il n'existe pas d'antidote spécifique du dutastéride, par conséquent, en cas de suspicion de surdosage, un traitement symptomatique et de soutien approprié doit être administré.

Tamsulosine

Un surdosage aigu en chlorhydrate de tamsulosine 5 mg a été rapporté. Une hypotension aiguë (tension artérielle systolique à 70 mm Hg), des vomissements et des diarrhées ont été observés. Ces symptômes ont été traités par des liquides de remplacement et le patient a pu rentrer chez lui le jour même. En cas d'hypotension aiguë survenant après un surdosage, il convient de prendre des mesures adéquates sur le plan cardiovasculaire. La tension artérielle peut être restaurée et la fréquence cardiaque être normalisée en allongeant le patient. Si ceci n'est pas efficace, des produits augmentant la volémie et, si nécessaire, des vasopresseurs pourraient être utilisés. Une surveillance de la fonction rénale doit être mise en place associée à une prise en charge adaptée. Il est peu probable qu'une dialyse soit utile étant donné que la tamsulosine est très fortement liée aux protéines plasmatiques.

Des mesures, telles que des vomissements provoqués, peuvent être prises afin d'empêcher l'absorption. Lorsqu'il s'agit de grandes quantités, on peut procéder à un lavage d'estomac et administrer du charbon activé ainsi qu'un laxatif osmotique, tel que le sulfate de sodium.

Compte tenu du risque potentiellement augmenté d'effets indésirables (incluant l'insuffisance cardiaque), l'association fixe doit être prescrite après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque, et ceci après avoir envisagé les autres alternatives thérapeutiques, y compris les monothérapies.

Cancer de la prostate et tumeurs de haut grade

L'étude REDUCE, essai sur 4 ans, multicentrique, randomisé, en double aveugle et contrôlé versus placebo visait à étudier l'effet du dutastéride à un dosage de 0,5 mg par jour chez des patients ayant un risque élevé de cancer de la prostate (incluant des hommes de 50 à 75 ans avec un taux de PSA compris entre 2,5 et 10 ng/ml et une biopsie de la prostate négative 6 mois avant l'inclusion dans l'étude). Les résultats de l'étude ont montré une incidence plus élevée de cancer de la prostate avec un score de Gleason de 8-10 chez les hommes traités par dutastéride (n = 29, 0,9 %) en comparaison à ceux prenant un placebo (n = 19, 0,6 %). La relation entre le dutastéride et les cancers de la prostate avec un score de Gleason de 8-10 n'est pas clairement établie. En conséquence, les hommes traités par COMBODART doivent faire l'objet d'une évaluation régulière concernant le cancer de la prostate .

Antigène spécifique de la prostate (PSA)

Le taux sérique de PSA est un examen important dans le dépistage du cancer de la prostate. Après 6 mois de traitement, COMBODART entraîne une diminution des taux sériques moyens de PSA d'environ 50 %.

Un nouveau dosage de référence du PSA doit être effectué après 6 mois de traitement chez les patients recevant COMBODART. Il est recommandé par la suite de surveiller régulièrement les valeurs de PSA. Au cours d'un traitement par COMBODART, toute augmentation confirmée du taux de PSA par rapport à sa valeur la plus basse peut signaler la présence d'un cancer de la prostate ou être du à une non observance du traitement avec COMBODART. Cette augmentation doit être interprétée avec attention, même si ces valeurs restent dans la normale pour des hommes ne prenant pas un inhibiteur de la 5-alpha réductase . Pour interpréter une valeur de PSA chez un patient recevant du COMBODART, il faut rechercher les valeurs antérieures de PSA afin d'effectuer une comparaison.

Le traitement par COMBODART n'interfère pas avec l'utilisation du PSA comme outil d'aide au diagnostic du cancer de la prostate une fois qu'une nouvelle valeur de base a été établie.

Le taux sérique de PSA total revient à son niveau de base dans les 6 mois après l'arrêt du traitement. Le rapport PSA libre sur PSA total reste constant même pendant le traitement par COMBODART. Si le clinicien choisit d'utiliser le pourcentage de PSA libre comme outil de dépistage du cancer de la prostate chez les hommes traités par COMBODART, aucun ajustement de cette valeur n'apparaît nécessaire.

Un toucher rectal ainsi que d'autres examens pour le dépistage du cancer de la prostate ou d'autres maladies qui peuvent entraîner les mêmes symptômes que l'HBP, doivent être effectués, chez les patients avant de commencer tout traitement par COMBODART et périodiquement par la suite

Evènements indésirables cardiovasculaires

Dans deux études cliniques d'une durée de 4 ans, l'incidence de l'insuffisance cardiaque (un terme composite d'événements rapportés, essentiellement insuffisance cardiaque et insuffisance cardiaque congestive) était légèrement plus élevée chez les sujets prenant l'association dutastéride et un antagoniste des adrénorécepteurs alpha₁, principalement la tamsulosine, que chez les sujets ne prenant pas l'association.

Cancer du sein

Des cas de cancer du sein ont été rarement rapportés chez des hommes prenant du dutastéride dans des essais cliniques et après sa commercialisation. Cependant des études épidémiologiques n'ont pas montré d'augmentation du risque de survenue du cancer du sein chez l'homme traité par des inhibiteurs de la 5-alpha réductase . Les médecins doivent demander à leurs patients de rapporter rapidement tout changement au niveau de leur tissu mammaire comme par exemple l'apparition d'une grosseur ou la survenue d'un écoulement au niveau du mamelon.

Insuffisance rénale

Le traitement des patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 10 ml/mn) doit être abordé avec précaution, dans la mesure où ces patients n'ont pas été étudiés.

Hypotension

Orthostatique :

Comme avec d'autres antagonistes des adrénorécepteurs alpha₁ , le traitement par tamsulosine peut entraîner une baisse de la tension artérielle et provoquer, dans de rares cas, une syncope. Il est conseillé aux patients qui débutent un traitement par COMBODART de s'asseoir ou de s'allonger dès les premiers signes d'hypotension orthostatique (sensation vertigineuse, faiblesse) jusqu'à la disparition des symptômes.

Afin de minimiser le risque d'hypotension orthostatique, le patient doit être hémodynamiquement stable sous antagoniste des adrénorécepteurs alpha₁ avant d'instaurer un traitement par des inhibiteurs de la PDE5.

Symptomatique :

Il est conseillé d'être prudent lors de la co-administration d'agents alpha-bloquants, y compris la tamsulosine, avec des inhibiteurs de la PDE5 (ex : sildénafil, tadalafil, vardénafil). Les antagonistes des adrénorécepteurs alpha₁ comme les inhibiteurs de la PDE5 sont des vasodilatateurs pouvant diminuer la tension artérielle. L'utilisation concomitante de ces deux classes de médicaments peut potentiellement provoquer une hypotension symptomatique .

Syndrome de l'iris flasque per-opératoire

Le syndrome de l'iris flasque per-opératoire (SIFP, une variante du syndrome de la pupille étroite) a été observé au cours d'interventions chirurgicales de la cataracte chez certains patients traités ou précédemment traités par la tamsulosine. Le SIFP peut augmenter le risque de complications oculaires pendant et après l'intervention. Il est déconseillé de débuter un traitement par COMBODART chez les patients pour lesquels une opération de la cataracte est programmée.

Au cours de la consultation préopératoire, les chirurgiens spécialistes de la cataracte et leurs équipes ophtalmologiques doivent vérifier si les patients qui vont être opérés de la cataracte sont traités ou ont été traités par COMBODART afin de s'assurer que les mesures appropriées seront mises en place pour prendre en charge la survenue d'un SIFP au cours de l'intervention chirurgicale.

Une interruption du traitement par la tamsulosine 1 à 2 semaines avant l'intervention chirurgicale de la cataracte peut être considérée comme utile mais les avantages et la durée nécessaire de l'interruption du traitement avant l'intervention n'ont pas encore été établis.

Gélules endommagées

Comme le dutastéride est absorbé au niveau cutané, les femmes, les enfants et les adolescents doivent éviter tout contact avec des gélules endommagées . En cas de contact avec des gélules endommagées, la zone de contact doit être immédiatement lavée à l'eau et au savon.

Inhibiteurs du CYP3A4 et CYP2D6

L'administration concomitante du chlorhydrate de tamsulosine avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (ex : kétoconazole), ou à un niveau moindre, avec des inhibiteurs puissants du CYP2D6 (ex : paroxétine) peut augmenter l'exposition à la tamsulosine . Par conséquent, le chlorhydrate de tamsulosine n'est pas recommandé chez les patients prenant un inhibiteur puissant du CYP3A4 et doit être utilisé avec précaution chez les patients prenant un inhibiteur modéré du CYP3A4, un inhibiteur modéré ou puissant du CYP2D6, une association d'inhibiteurs du CYP3A4 et du CYP2D6, ou chez les patients connus pour être des métaboliseurs lents du CYP2D6.

Insuffisance hépatique

COMBODART n'a pas été étudié chez les patients souffrant de troubles hépatiques. Il est nécessaire d'être prudent lors de l'administration de COMBODART chez un patient présentant une insuffisance hépatique légère à modérée .

Excipients

Ce médicament contient un colorant, le Jaune orangé (E110), qui peut provoquer des réactions allergiques.